李志超，王傳合，孫志軍

中國醫(yī)科大學(xué)附屬盛京醫(yī)院，沈陽110004

近年來，心力衰竭(心衰)的治療已有很大進展，大部分心衰患者住院期間病情可得到控制，但出院后短期內(nèi)仍有癥狀復(fù)發(fā)再次住院或因病情加重死亡風(fēng)險[1]。目前認為出院后60～90 d為心衰易損期[2]，由于該階段心力衰竭患者的心臟充血狀態(tài)尚未完全糾正，血流動力學(xué)不穩(wěn)定，心室充盈壓升高[3]，從而增加了患者再住院率及死亡率。既往大型注冊研究OPTIMIZE-HF對住院心力衰竭患者出院后3個月的隨訪發(fā)現(xiàn)，出院后3個月病死率為15%，再住院率約為30%[4]。射血分數(shù)保留型心衰(HFpEF)患者病理生理機制尚不清楚，且對指南推薦的心衰治療方案反應(yīng)不佳[5]，易損期預(yù)后相對更差。因此，對心衰尤其是HFpEF進行危險分層，予以及時干預(yù)，可減少易損期不良心血管事件的發(fā)生，并改善患者生活質(zhì)量。

對心衰患者易損期預(yù)后的相關(guān)研究發(fā)現(xiàn)，大多心衰體征及生物學(xué)指標異常(如收縮壓升高、心動過速，腦鈉肽升高等)都對該期預(yù)后有評價作用[6]。Hb降低作為心衰常見并發(fā)癥[7]，已有研究[8～10]發(fā)現(xiàn)它對心衰患者長期預(yù)后有影響。既往的臨床研究大多針對貧血是否對患者的預(yù)后產(chǎn)生影響，而非Hb濃度。目前尚缺乏關(guān)于Hb濃度與HFpEF患者易損期預(yù)后關(guān)系的研究。本研究中我們確立了Hb濃度對HFpEF患者易損期預(yù)后的最佳預(yù)測值，并根據(jù)其濃度高低進行分組，比較不同Hb濃度組基線臨床資料，對其與HFpEF患者易損期預(yù)后的關(guān)系進行COX比例回歸分析，并對不同Hb濃度組進行了生存分析。

1 資料與方法

1.1 臨床資料 2017年5月～2018年5月中國醫(yī)科大學(xué)附屬盛京醫(yī)院收治HFpEF患者98例,男47例(48%)，女51例(52%)，年齡(70.6±11.9)歲。納入標準：年齡≥18歲；入院診斷滿足2016年ESC急性及慢性心衰診斷及治療指南[5]中HFpEF的診斷標準；心衰病因診斷明確。排除標準：肥厚性心肌病、限制性心肌病及擴張型心肌病、先天性心臟病、心肌炎；有明確的血液系統(tǒng)疾病(如白血病、再生障礙性貧血、多發(fā)性骨髓瘤等)；患有風(fēng)濕免疫疾病(如系統(tǒng)性紅斑狼瘡、結(jié)締組織病)；需行透析治療患者；明確有實質(zhì)器官惡性腫瘤病變(如肺癌、肝癌)；重癥感染及嚴重肝功能不全。

1.2 血清Hb濃度及其他臨床資料的收集 入院24 h內(nèi)行Hb濃度監(jiān)測，采血部位為肘靜脈或大隱靜脈，全血采集管為紫色EDTA鹽抗凝管，采集量為3 mL左右，采集后血液標本于室溫6 h內(nèi)送至本院檢驗科，采用BECKMAN COULTET LH750全自動血細胞分析儀檢測抗凝靜脈血。收集相關(guān)臨床基礎(chǔ)資料，包括病史、癥狀體征、危險因素、體格檢查、實驗室指標、心臟超聲檢查、用藥情況等。

1.3 隨訪方法 患者出院2周后進行門診隨訪，后分別于1個月及3個月，由心內(nèi)科醫(yī)生對出院患者進行電話隨訪。本研究主要終點事件為聯(lián)合終點，即全因死亡或因心衰再住院。次要終點事件為3個月內(nèi)的全因死亡及因心衰再住院。隨訪周期內(nèi)，一旦患者及家屬訴有相關(guān)終點事件發(fā)生，隨訪醫(yī)生會對其住院記錄或死亡記錄進行查詢，以明確其住院及死亡原因。因心衰再住院標準為患者出現(xiàn)心衰癥狀，復(fù)查心衰指標升高，心臟超聲評價心功能降低。

2 結(jié)果

以Hb濃度對心衰易損期聯(lián)合終點事件預(yù)測進行ROC曲線分析，得出曲線下面積為0.718(95%CI：0.593～0.844，P=0.002)，以Youden指數(shù)選取基線Hb濃度最佳切點值Hb=13.1 g/dL，其敏感度為53.3%，特異度為82.6%。以此最佳切點將HFpEF患者分為低Hb組50例(Hb<13.1 g/dL)，高Hb組48例(Hb≥13.1 g/dL)。

2.1 高、低Hb組基線資料比較 高、低Hb組男性分別為34、13例，女性分別為14、37例；年齡分別為(69.2±12.08)、(72.1±11.66)歲；NYHA心功能級別Ⅲ～Ⅳ分別占60.4%、82.0%；冠心病、高血壓、糖尿病分別占46.2%、54.2%、31.3%，53.8%、54.0%、30.0%；吸煙、飲酒史分別占37.5%、14.6%，20.0%、14.0%；收縮壓分別為(138.7±19.29)、(139.4±20.58)mmHg，心率分別為(82.3±25.46)、(84.3±28.0)r/min；血清腦鈉肽分別為187.4(123.1～510.8)、406(144.7～910.4)pg/mL，D-二聚體分別為214.0(108.0～412.0)、280.0(176.0～467.5)μg/L，紅細胞壓積分別為42.2%±6.94%、35.4%±9.64%，白蛋白分別為(39.4±7.14)、(35.3±4.26)g/L，eGFR分別為(68.9±30.31)、(59.8±38.11)mL/(min·1.73 m2)，血鈉分別為(139.7±2.63)、(141.1±4.22)mmol/L，低密度脂蛋白分別為(2.5±0.99)、(2.4±1.11)mmol/L。與高Hb組相比，低Hb組女性比例(P<0.01)、NYHA心功能分級(P=0.018)、腦鈉肽(P=0.028)、D-二聚體濃度(P=0.014)高，而紅細胞壓積(P<0.001)及白蛋白(P=0.001)低。其余指標無統(tǒng)計學(xué)意義。

高Hb組ACEI、ARB、β受體阻滯劑、阿司匹林、地高辛、呋塞米、螺內(nèi)酯、硝酸酯、他汀使用比例分別為37.7%、22.6%、56.6%、58.5%、7.5%、43.4%、25.0%、20.8%、73.6%，低Hb組分別為42.2%、15.9%、65.9%、66.7%、11.1%、71.1%、31.1%、33.3%、84.4%，兩組呋塞米使用比例比較，P=0.016。兩組其余用藥比例比較，P均>0.05。

2.2 Hb濃度與HFpEF患者易損期聯(lián)合終點事件發(fā)生的關(guān)系 COX單因素分析中，NYHA心功能分級(HR10.081,95%CI1.355～75.027,P=0.024)、Hb濃度(HR0.963,95%CI0.939～0.987,P=0.003)對HFpEF患者易損期聯(lián)合終點事件有預(yù)測價值。校正年齡、性別、NYHA心功能分級、腦鈉肽、紅細胞壓積、白蛋白后，Hb濃度多因素Cox風(fēng)險比例分析，基線Hb濃度是易損期聯(lián)合終點事件(HR0.963;95%CI0.939～0.987;P=0.003)及因心衰再住院風(fēng)險的獨立預(yù)測因子(HR0.945;95%CI0.971～0.973;P<0.01)。Hb每增加1 g/dL可減少3.7%的易損期聯(lián)合終點事件發(fā)生風(fēng)險。

2.3 兩組聯(lián)合終點事件比較 隨訪3個月內(nèi)，聯(lián)合終點事件共發(fā)生23例，全因死亡7例、心衰再住院17例，其中1例患者出院后發(fā)生1次心衰再住院，后因心衰死亡。低Hb組中聯(lián)合終點事件發(fā)生率(33.3%比15.1%，P=0.034)及心衰再住院率(26.7%比9.4%，P=0.025)均高于高Hb組，兩組全因死亡率比較，P>0.05。Log-Rank檢驗結(jié)果顯示，兩組聯(lián)合終點事件(P=0.012)及因心衰再住院風(fēng)險(P=0.004)差異有統(tǒng)計學(xué)意義。生存曲線見圖1、圖2。

圖1 低Hb組與高Hb組心衰易損期內(nèi)聯(lián)合終點事件累積比例

圖2 低Hb組與高Hb組心衰易損期因心衰再住院的累積比例

3 討論

既往多項研究[11]發(fā)現(xiàn),貧血為心力衰竭的常見并發(fā)癥，Shannon等[12]的一項回顧聯(lián)合前瞻隊列研究發(fā)現(xiàn)，與射血分數(shù)降低性心衰相比，HFpEF貧血患病率更高。心衰與貧血發(fā)展相互影響。心衰患者常伴有腎功能不全，從而導(dǎo)致體內(nèi)鐵調(diào)節(jié)蛋白含量增加，而該蛋白會影響鐵轉(zhuǎn)運蛋白的轉(zhuǎn)運功能，阻止腸道及細胞對鐵的吸收，使Hb的合成原料減少[13]。同時，EPO的合成分泌障礙影響骨髓的造血功能，最終導(dǎo)致紅細胞及Hb降低[14,15]，本研究發(fā)現(xiàn),低Hb組患者血肌酐及尿素氮高于高Hb組。心衰發(fā)生發(fā)展伴隨炎癥細胞因子(如TNF-α、IL-1)增加，也會影響到Hb的合成[16,17]。除此之外，心衰導(dǎo)致體循環(huán)淤血，循環(huán)容量負荷增加，最后使Hb稀釋性減少[18]。另一方面，Hb水平降低會影響神經(jīng)體液調(diào)節(jié)，導(dǎo)致鈉水潴留，容量負荷增加[19]，本研究中低Hb組患者的呋塞米使用率(71.1%)更高，支持文獻報道。

前瞻性研究HF-ACTION[7]對1 763例EF<35%的心衰患者隨訪30個月發(fā)現(xiàn)，心衰合并貧血患者(78%)的主要心血管事件發(fā)生率高于非貧血組(64%)。本研究中，Hb較低組(33.3%)的聯(lián)合終點事件發(fā)生率高于Hb較高組(15.1%)。SENIORS研究[8]探討了Hb濃度對LVEF>35%的心衰伴貧血患者長期預(yù)后的影響，該研究發(fā)現(xiàn)Hb濃度是主要終點事件(全因死亡或心源性再住院)的獨立預(yù)測因子，本研究發(fā)現(xiàn)低Hb組的聯(lián)合終點事件發(fā)生率較高Hb組高，提示Hb濃度影響HFpEF易損期短預(yù)后。McCullough 等[9]發(fā)現(xiàn)，經(jīng)多因素校正后，Hb濃度每增加1 g/dL，心衰患者死亡或住院風(fēng)險降低6.2%，而對于LVEF>35%的患者，其1年內(nèi)主要心血管風(fēng)險降低8.2%。Anand等[20]發(fā)現(xiàn)，Hb濃度每升高1 g/dL，心衰患者死亡風(fēng)險降低15.8%,總事件發(fā)生風(fēng)險降低14.2%。Anand 等[21]發(fā)現(xiàn)，急性失代償性心衰患者住院期間Hb濃度是長期死亡率與住院時間延長的預(yù)測因子，此外，出院時Hb濃度較高患者的病死率降低(校正后HR=0.79，P=0.003)。本研究發(fā)現(xiàn)，對于心衰易損期EF≥50%的患者，Hb每增加1 g/dL，易損期聯(lián)合終點風(fēng)險減少3.7%。

總之，入院Hb濃度可以獨立預(yù)測HFpEF患者易損期內(nèi)聯(lián)合終點事件發(fā)生風(fēng)險，Hb<13.1 g/dL 時HFpEF患者易損期內(nèi)聯(lián)合終點事件發(fā)生風(fēng)險大。但本研究存在許多局限，如樣本量較少，且納入患者均為發(fā)生心衰失代償入院患者，代償性心衰患者未納入本研究，存在選擇偏移；部分患者未能連續(xù)監(jiān)測易損期內(nèi)Hb濃度，不能確定Hb濃度變化對其預(yù)后的影響；缺少對易損期患者生活質(zhì)量及運動耐量的隨訪。