楊勇， 阮敏儀， 蘇錦珍， 謝伊玲， 李敏許

東莞市婦幼保健院新生兒科(廣東東莞 523000)

新生兒持續(xù)性肺動脈高壓(persistent pulmonary hypertension of newborn，PPHN)是指出生后肺血管阻力持續(xù)性增高，肺動脈壓超過體循環(huán)壓，使由胎兒型循環(huán)過渡至正?！俺扇恕毙脱h(huán)發(fā)生障礙，而引起卵圓孔和(或)動脈導(dǎo)管水平血液的右向左分流或雙向分流，臨床可出現(xiàn)嚴(yán)重低氧血癥、呼吸急促等癥狀[1]。據(jù)資料顯示，PPHN的發(fā)生率約1.9‰(0.4‰～6.8‰)，病死率波動于4%～33%[2]。新生兒呼吸衰竭中伴有不同程度的肺動脈高壓者占10%[3]，即便現(xiàn)代醫(yī)學(xué)技術(shù)的進(jìn)步，中度至重度肺動脈高壓的病死率高達(dá)8%～10%，且對神經(jīng)系統(tǒng)發(fā)育影響較大[4-5]。PPHN的治療目前主要是保證最佳的肺容量、心臟支持、肺血管擴張及體外膜肺氧合(ECMO)治療[6]，但尚無絕對有效的治療方法。因而PPHN的防治尤為重要。PPHN常見病因包括宮內(nèi)慢性缺氧或圍生期窒息、胎糞吸入綜合征(meconium aspiration syndrome,MAS)、肺實質(zhì)病變、肺發(fā)育異常(如先天性膈疝)、嚴(yán)重感染、先天性心臟病、母孕期使用非甾體類抗感染藥物、孕晚期產(chǎn)婦使用抗抑郁藥，低體溫、低血糖等因素[7-8]。國內(nèi)外學(xué)者對此的研究結(jié)果不盡相同，故本研究旨在探討PPHN的危險因素，為臨床防治PPHN提供參考及提供臨床流行病學(xué)的依據(jù)。

1 資料與方法

1.1 一般資料 2013年1月至2019年6月東莞市婦幼保健院診斷為PPHN的新生兒117例作為肺動脈高壓組(PPHN組)，根據(jù)1∶1配對原則篩選同期住院期間胎齡無顯著差異、無PPHN的117例新生兒作為對照組，回顧性分析、比較兩組新生兒的性別、胎齡、出生體重、產(chǎn)前情況(胎膜早破、絨毛膜羊膜炎、前置胎盤、胎盤早剝、子癇、妊娠期糖尿病等)、羊水污染、阿氏評分、相關(guān)合并癥[MAS、呼吸性酸中毒、新生兒呼吸窘迫綜合征(respiratory distress syndrome，RDS)、宮內(nèi)感染、動脈導(dǎo)管未閉(patent ductus arteriosus, PDA)新生兒窒息等]。

1.2 PPHN診斷標(biāo)準(zhǔn) (1)動脈氧分壓<50 mmHg(1 mmHg=0.133 kPa)，持續(xù)低氧血癥，頭罩吸氧或持續(xù)呼吸道正壓吸入1 000 mL/L氧氣5～10 min發(fā)紺無改善；(2)在適當(dāng)通氣下，新生兒早期出現(xiàn)嚴(yán)重發(fā)紺、低氧血癥，胸片病變與低氧血癥及癥狀和體征不平行，并排除發(fā)紺型先天性心臟病者；(3)超聲心動圖通過測量三尖瓣返流壓差，估測肺動脈收縮壓>30 mmHg；(4)超聲心動圖顯示經(jīng)動脈導(dǎo)管和(或)卵圓孔存在右向左分流[1]。

2 結(jié)果

2.1 兩組基本情況及產(chǎn)前情況單因素分析 PPHN組與對照組胎齡、出生體重、性別差異均無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)。PPHN組早產(chǎn)兒70例，足月兒47例，最小胎齡為25周；對照組早產(chǎn)兒70例，足月兒47例，最小胎齡為25周。兩組產(chǎn)前情況包括妊娠期糖尿病、胎膜早破、絨毛膜羊膜炎、前置胎盤、胎盤早剝、子癇的差異均無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)。兩組分娩方式、阿氏評分(1、5、10 min)、宮內(nèi)感染、羊水污染差異均有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)，見表1～3。

項目例數(shù)胎齡(月)出生體重(kg)阿氏評分(分)分娩方式[例(%)]1 min5 min10 min剖宮產(chǎn)順產(chǎn)PPHN組11734.43±4.282.30±0.908.08±2.409.03±1.579.34±1.2381(69.2)36(30.8)對照組11734.41±4.262.28±0.919.51±1.479.76±0.859.89±0.4751(43.6)66(56.4)t值0.0310.166-5.516-4.463-4.46315.642P值0.9760.8680.0000.0000.0000.000

表2 兩組性別、高齡產(chǎn)婦、雙或多胎、宮內(nèi)生長受限、妊娠期糖尿病、宮內(nèi)感染比較 例(%)

表3 兩組產(chǎn)前情況比較 例(%)

注：*：采用Fisher′s確切概率法

2.2 兩組合并癥單因素分析 PPHN組與對照組在相關(guān)合并癥包括PDA、MAS、新生兒肺炎、呼吸性酸中毒、RDS、新生兒窒息差異均有統(tǒng)計學(xué)意義(P均<0.05)。見表4。

表4 兩組合并癥單因素分析 例(%)

2.3 多因素分析 差異有統(tǒng)計學(xué)意義的單因素進(jìn)入多因素分析顯示，剖宮產(chǎn)、MAS新生兒呼吸性酸中毒、RDS、PDA為PPHN的危險因素(表5)。

表5 新生兒持續(xù)性肺動脈高壓的多因素分析

2.4 臨床結(jié)局 PPHN組15例新生兒死亡或放棄治療，其中3例明確診斷死亡，放棄治療或自動出院12例。

3 討論

新生兒PPHN是引起新生兒病死率增加及住院時間延長的主要疾病之一。PPHN常見病因很多，包括遺傳因素及多種非遺傳因素[7-9]。國內(nèi)外學(xué)者對PPHN危險因素進(jìn)行分析，結(jié)果不盡相同。李曉艷等[10]發(fā)現(xiàn)感染性肺炎、新生兒窒息、先天性心臟病、性別、宮內(nèi)窘迫、混合性酸中毒、出生體重均為PPHN的主要危險因素。陳小慧[11]認(rèn)為宮內(nèi)發(fā)育遲緩、孕期使用非甾體類抗感染藥物或5-羥色胺再吸收抑制劑類藥物、遺傳因素等為PPHN的高危因素。新生兒PPHN多發(fā)生于男性足月兒，肺部病變和圍生期窒息缺氧為最常見原因[12]。杜嵐嵐等[13]研究認(rèn)為吸入性肺炎或MAS、濕肺、RDS、窒息、新生兒敗血癥、孕母孕周>42周、孕母妊娠高血壓及剖宮產(chǎn)均是新生兒發(fā)生PPHN的危險因素。齊宇潔等[14]發(fā)現(xiàn)新生兒窒息復(fù)蘇后酸中毒、低體溫、低血壓、低血糖為發(fā)生PPHN的主要危險因素，這與其他學(xué)者[15-17]的研究結(jié)果相似。以上相關(guān)因素所致病理改變均可出現(xiàn)肺小血管痙攣、肺小動脈肌層增生、肺血管截面積減少及肺靜脈高壓表現(xiàn)[18]。

本研究PPHN組與對照組基礎(chǔ)資料包括胎齡、出生體重及性別差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)，即排除相關(guān)因胎齡及出生體重、性別方面引起的偏倚。單因素分析顯示，羊水污染、剖宮產(chǎn)、呼吸性酸中毒及新生兒RDS等其他并發(fā)癥是PPHN的危險因素。羊水污染多數(shù)由于胎兒宮內(nèi)發(fā)生窘迫或感染而導(dǎo)致羊水受胎糞污染，生后發(fā)生呼吸窘迫的幾率更高，另外，炎癥感染導(dǎo)致宮內(nèi)感染也可引起肺血管痙攣。本研究中羊水污染及宮內(nèi)感染進(jìn)入多因素后未顯示為獨立危險因素，這可能是由于其他因素的作用更加顯著或樣本例數(shù)的不足。既往認(rèn)為，足月兒或過期產(chǎn)兒更易發(fā)生PPHN，新生兒呼吸衰竭中有10%左右與此病相關(guān)[19]，而本研究中PPHN更多集中于早產(chǎn)兒，其中最小的胎齡為25周，這可能與近年來新生兒相關(guān)救治技術(shù)的提升，超未成熟兒及超低出生體重兒的救治成功率提升，且本院為東莞市危重癥孕產(chǎn)婦定點醫(yī)院，這也提示早產(chǎn)兒PPHN的發(fā)生不容忽視。

本研究中新生兒RDS為PPHN的獨立危險因素。新生兒RDS多發(fā)生于早產(chǎn)兒，尤其是早期早產(chǎn)兒或超未成熟兒，多數(shù)由肺表面活性物質(zhì)缺乏導(dǎo)致肺部發(fā)育不成熟、炎癥等因素所致，最終導(dǎo)致肺血管痙攣甚至誘發(fā)PPHN[20-22]，其中宮內(nèi)生長受限及胎膜早破時間長的早產(chǎn)兒發(fā)生PPHN的幾率更高[22]。生產(chǎn)方式為剖宮產(chǎn)是PPHN的危險因素，這可能是由于新生兒未經(jīng)過產(chǎn)道充分?jǐn)D壓，肺部液體排出不足，導(dǎo)致進(jìn)一步出現(xiàn)酸中毒或呼吸窘迫引起，這與相關(guān)研究[13，23-24]結(jié)果是相似的，且剖宮產(chǎn)可引起內(nèi)源性肺血管擴張劑生成受限及產(chǎn)生較少的保護(hù)性血管抗氧化劑，且伴隨內(nèi)皮素-1的生成的增加，發(fā)生新生兒RDS進(jìn)而引起PPHN的概率更高[25]。呼吸性酸中毒主要由多種因素導(dǎo)致二氧化碳潴留，進(jìn)而引起肺小血管痙攣從而導(dǎo)致PPHN。既往認(rèn)為PPHN易發(fā)生于MAS足月兒，這可能是由于胎糞吸入阻塞氣道甚至引起炎癥滲出導(dǎo)致肺血管痙攣引起，本研究中MAS也是PPHN的獨立危險因素之一。在本研究中，PDA也是PPHN的危險因素之一，這主要是由于右向左分流導(dǎo)致肺血流增加，肺血管壓力增加導(dǎo)致PPHN的發(fā)生，但該因素存在一定的偏倚，因臨床醫(yī)生完善心臟彩超時間存在差異，因而需要更多的樣本量去證實。

本研究中新生兒肺炎等未進(jìn)入危險因素，可能是由于其他因素的干擾或者由于樣本量不夠大的原因所致。新生兒窒息因素未能進(jìn)入獨立危險因素，這可能是由于本研究病例中大部分病例為早產(chǎn)兒，同時可能是由于產(chǎn)房管理技術(shù)的提升，足月兒及早產(chǎn)兒發(fā)生窒息的幾率較前降低，且多數(shù)為輕度窒息，其他因素相對而言對PPHN的影響更大。

綜上所述，對存在高危因素的新生兒應(yīng)加強監(jiān)測、及早發(fā)現(xiàn)、及早診斷及治療，降低PPHN病死率及相關(guān)并發(fā)癥的發(fā)生率。