王長(zhǎng)之，龔立雄，陳曉博

（河南省食品藥品評(píng)價(jià)中心，河南 鄭州 450018）

根據(jù)2018 年全球癌癥年報(bào)[1]，結(jié)直腸癌發(fā)病率已成為僅次于肺癌和乳腺癌的第三大癌癥，死亡率高達(dá)9.2%，僅次于肺癌（18.4%）。我國(guó)每年結(jié)直腸癌新發(fā)病患者37.6 萬(wàn)例，約19.1 萬(wàn)例患者死亡[2]。由于結(jié)直腸癌的早期癥狀不明顯，多數(shù)患者在臨床確診時(shí)已發(fā)生轉(zhuǎn)移，即便接受手術(shù)治療，仍有50% ～60%的患者復(fù)發(fā)、轉(zhuǎn)移[3]。近年來(lái)，在我國(guó)上市的新型靶向抗結(jié)直腸癌藥物有呋喹替尼和瑞戈非尼，對(duì)經(jīng)奧沙利鉑或伊立替康聯(lián)合氟尿嘧啶標(biāo)準(zhǔn)治療失敗后的轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌（mCRC）效果顯著。瑞戈非尼（拜萬(wàn)戈）是由拜耳醫(yī)藥保健有限公司研發(fā)的口服多靶點(diǎn)酪氨酸激酶抑制劑，其作用機(jī)制是阻斷腫瘤血管生成、抑制腫瘤細(xì)胞增殖并調(diào)控腫瘤微環(huán)境，從而抑制腫瘤的增殖與侵襲，2012 年9 月首次獲得美國(guó)食品藥物管理局（FDA）批準(zhǔn)上市，2017 年3 月在我國(guó)正式上市，用于治療mCRC，2018 年9 月30 日被批準(zhǔn)納入我國(guó)醫(yī)療保險(xiǎn)報(bào)銷(xiāo)目錄[4]。呋喹替尼（愛(ài)優(yōu)特）為首個(gè)由我國(guó)獨(dú)立自主研發(fā)的抗癌新藥，主要通過(guò)抑制血管內(nèi)皮細(xì)胞表面的血管內(nèi)皮細(xì)胞生長(zhǎng)因子受體（VEGFR）磷酸化及下游信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)，從而抑制腫瘤新生血管的形成，最終發(fā)揮腫瘤生長(zhǎng)抑制效應(yīng)，2018 年9 月在我國(guó)正式上市，用于治療mCRC。呋喹替尼的上市不僅標(biāo)志著我國(guó)藥物研發(fā)能力的顯著提升，而且標(biāo)志著我國(guó)腫瘤患者臨床治療“藥少藥貴”的局面將大大改善。上市前的臨床試驗(yàn)結(jié)果顯示，呋喹替尼和瑞戈非尼均可有效延長(zhǎng)mCRC 患者的總生存期（OS）、無(wú)進(jìn)展生存期（PFS）[5-8]。本研究中采用間接比較的方法對(duì)兩者治療mCRC 的療效與安全性進(jìn)行Meta 分析，為臨床治療方案的選擇、國(guó)家醫(yī)保目錄遴選提供參考。現(xiàn)報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 文獻(xiàn)納入標(biāo)準(zhǔn)

研究類(lèi)型：隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)（RCT）。研究對(duì)象：細(xì)胞學(xué)或組織學(xué)檢查確診的結(jié)直腸癌，且已發(fā)生轉(zhuǎn)移；美國(guó)東部腫瘤協(xié)作組體力狀態(tài)評(píng)分為0 ～2 分；預(yù)計(jì)生存時(shí)間至少為3 個(gè)月，且試驗(yàn)開(kāi)始時(shí)肝腎功能及造血功能均良好。干預(yù)措施：試驗(yàn)組患者采用呋喹替尼或瑞戈非尼治療，對(duì)照組患者給予安慰劑治療。結(jié)局指標(biāo)：有效性指標(biāo)包括OS、PFS、客觀緩解率（ORR）及疾病控制率（DCR）；安全性指標(biāo)包括總不良事件發(fā)生率、3 級(jí)或4 級(jí)不良事件發(fā)生率。

1.2 文獻(xiàn)排除標(biāo)準(zhǔn)

非隨機(jī)雙盲對(duì)照試驗(yàn)，如回顧性研究、綜述、二次研究等文獻(xiàn)；無(wú)法獲得完整研究方案、關(guān)鍵研究數(shù)據(jù)的文獻(xiàn)；其他不符合納入標(biāo)準(zhǔn)的文獻(xiàn)。

1.3 文獻(xiàn)檢索、數(shù)據(jù)提取及質(zhì)量評(píng)價(jià)

在中國(guó)知網(wǎng)、萬(wàn)方、維普等中文數(shù)據(jù)庫(kù)和PubMed，Elsevier Science Direct，Embase，Springer 等外文數(shù)據(jù)庫(kù)

中按設(shè)定的檢索詞進(jìn)行檢索。中文檢索詞為“呋喹替尼”“瑞 戈 非 尼”；英 文 檢 索 詞 為“Fruquintinib”“Fruquintinib”。語(yǔ)言限制為漢語(yǔ)或英語(yǔ)，時(shí)間為自建庫(kù)至2018 年12 月31 日。由2 名研究人員分別獨(dú)立進(jìn)行文獻(xiàn)檢索，并獨(dú)立提取相關(guān)信息，包括作者、發(fā)表年份、樣本量、研究設(shè)計(jì)、處理方法、結(jié)局指標(biāo)等，如遇爭(zhēng)議則與第三方商議解決。

以Jadad 評(píng)分系統(tǒng)對(duì)納入文獻(xiàn)進(jìn)行質(zhì)量評(píng)價(jià)，對(duì)隨機(jī)、隱藏、盲法、退出/失訪4 項(xiàng)進(jìn)行評(píng)分，其中1 ～3 分為低質(zhì)量文獻(xiàn)，4 ～7 分為高質(zhì)量文獻(xiàn)。同時(shí)對(duì)每篇納入研究涉及患者的基線可比性進(jìn)行評(píng)價(jià)，文獻(xiàn)報(bào)道了試驗(yàn)組和對(duì)照組基線可比為A 級(jí)，文獻(xiàn)未報(bào)道基線可比性為B 級(jí)，文獻(xiàn)報(bào)道基線不可比為C 級(jí)。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理

采用Cochrane Library 發(fā)布的最新版RevMan 5.3軟件進(jìn)行直接數(shù)據(jù)合并分析，同時(shí)采用加拿大藥物和衛(wèi)生技術(shù)局（CADTH）發(fā)布的間接Meta 分析軟件（ITC）進(jìn)行間接比較。效應(yīng)量分析主要采用風(fēng)險(xiǎn)比（HR）和優(yōu)勢(shì)比（OR）及其95%置信區(qū)間（CI）。異質(zhì)性檢驗(yàn)采用Q統(tǒng)計(jì)量和I2，根據(jù)檢驗(yàn)結(jié)果選取固定效應(yīng)模型分 析（I2＜50% ，P ＞0.1）或隨機(jī)效應(yīng)模型分析（I2＞50%，P ＜0.1）。

2 結(jié)果

2.1 文獻(xiàn)檢索結(jié)果

在中國(guó)知網(wǎng)、萬(wàn)方、維普等中文數(shù)據(jù)庫(kù)中共檢索到相關(guān)文獻(xiàn)194 篇，其中呋喹替尼相關(guān)文獻(xiàn)13 篇，瑞戈非尼相關(guān)文獻(xiàn)181 篇。在PubMed，Elsevier ScienceDirect，Embase，Springer 等外文數(shù)據(jù)庫(kù)中共檢索到相關(guān)文獻(xiàn)1 251 篇，其中呋喹替尼相關(guān)文獻(xiàn)102 篇，瑞戈非尼相關(guān)文獻(xiàn)1 149 篇。按設(shè)定標(biāo)準(zhǔn)，排除文獻(xiàn)1 441 篇，共納入呋喹替尼文獻(xiàn)2 篇[9-10]，瑞戈非尼文獻(xiàn)2 篇[11-12]。納入文獻(xiàn)的基本信息及文獻(xiàn)質(zhì)量評(píng)估情況見(jiàn)表1。

表1 納入文獻(xiàn)的基本信息及Jadad 評(píng)分

2.2 Meta 分析結(jié)果

2.2.1 呋喹替尼治療的Meta 分析

符合納入標(biāo)準(zhǔn)的呋喹替尼的RCT 共2 篇[9-10]，共納入患者487 例。其中呋喹替尼組325 例，男193 例，女132 例；安慰劑組162 例，男114 例，女48 例。異質(zhì)性檢驗(yàn)結(jié)果顯示，各研究在OS，PFS，ORR，DCR 及不良事件總發(fā)生率、3 級(jí)或4 級(jí)不良事件發(fā)生率等指標(biāo)上均無(wú)明顯異質(zhì)性（I2＜50%，P ＞0.1），故選用固定效應(yīng)模型對(duì)各效應(yīng)量進(jìn)行合并。合并后顯示，呋喹替尼可顯著提高患者的OS[HR=0.67，95%CI（0.53，0.84），P=0.000 5]，可延長(zhǎng)患者的PFS[HR=0.26，95%CI（0.21，0.33），P ＜0.000 01]，可提高患者的DCR[OR=11.01，95%CI（6.64，18.26），P ＜0.000 01]，上述差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。ORR 合并后雖顯示呋喹替尼可提高患者的ORR[OR=7.82，95%CI（1.02，59.79），P=0.05]，但兩組間差異不顯著。在安全性方面，呋喹替尼組總不良事件發(fā)生率[OR=9.78，95%CI（3.44，27.77），P ＜0.000 1]及3 級(jí)或4 級(jí)以上不良事件發(fā)生率[OR=5.60，95%CI（3.62，8.67），P ＜0.000 01]均顯著高于安慰劑組。兩組各項(xiàng)指標(biāo)合并的Meta 分析森林圖見(jiàn)圖1 A 至F。

圖1 呋喹替尼治療兩組患者療效及安全性比較Meta 分析森林圖

圖2 瑞戈非尼治療兩組患者療效及安全性比較Meta 分析森林圖

2.2.2 瑞戈非尼治療的Meta 分析

符合納入標(biāo)準(zhǔn)的瑞戈非尼的RCT 共2 篇[11-12]，共納入患者964 例。其中瑞戈非尼組641 例，男396 例，女245 例；安慰劑組323 例，男186 例，女137 例。異質(zhì)性檢驗(yàn)結(jié)果顯示，各個(gè)研究在ORR、總不良事件發(fā)生率、3 級(jí)或4 級(jí)不良事件發(fā)生率等指標(biāo)上無(wú)明顯異質(zhì)性（I2＜50%，P ＞0.1），選用固定效應(yīng)模型對(duì)各效應(yīng)量進(jìn)行合并；在OS，PFS，DCR 等指標(biāo)上有異質(zhì)性（I2＞50%，P ＜0.1），選用隨機(jī)效應(yīng)模型對(duì)各效應(yīng)量進(jìn)行合并。合并后顯示，瑞戈非尼可顯著提高患者的OS[HR=0.67，95%CI（0.48，0.93），P=0.02]，可延長(zhǎng)患者的PFS[HR=0.40，95%CI（0.26，0.63），P ＜0.000 1]，可顯著提高患者的DCR[OR=6.69，95%CI（2.05，21.89），P=0.002]，上述差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。ORR 合并后顯示瑞戈非尼可提高患者的ORR[OR=3.93，95%CI（0.71，21.65），P=0.12]，但兩組差異不顯著。在安全性方面，瑞戈非尼組總不良事件發(fā)生率[OR=13.70，95%CI（3.63，51.73），P=0.000 1]及3 級(jí)或4 級(jí)以上不良事件發(fā)生率[OR=7.23，95%CI（5.08，10.27），P ＜0.000 01]均顯著高于安慰劑組。兩組患者各項(xiàng)指標(biāo)合并的Meta 分析森林圖見(jiàn)圖2 A 至F。

2.2.3 呋喹替尼和瑞戈非尼治療的間接Meta 分析

采用間接Meta 分析軟件對(duì)呋喹替尼和瑞戈非尼治療mCRC 的各項(xiàng)指標(biāo)進(jìn)行分析。呋喹替尼組共納入患者325 例，瑞戈非尼組共納入患者641 例。結(jié)果顯示，兩組 OS[HR=1，95%CI（0.668，1.496）]、PFS[HR=0.65，95%CI（0.395，1.068）]、ORR[OR=1.99，95%CI（0.14，28.381）]、DCR[OR=1.646，95%CI（0.454，5.964）]、總 不 良 事 件 發(fā) 生 率[OR=0.714，95%CI（0.132，3.868）]、3 級(jí)或4 級(jí)不良事件發(fā)生率[OR=0.775，95%CI（0.442，1.357）]比較，差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P ＞0.05）。

3 討論

晚期結(jié)直腸癌的治療目標(biāo)主要是提高患者的OS，改善其生活質(zhì)量，靶向化學(xué)治療藥物已成為治療的重要選擇。本研究中Meta 分析結(jié)果顯示，與安慰劑比較，呋喹替尼和瑞戈非尼均可顯著提高患者的OS，PFS，ORR，DCR；在安全性方面，雖總不良事件發(fā)生率、3 級(jí)或4 級(jí)不良事件發(fā)生率高于安慰劑組，但多數(shù)可通過(guò)減量或停藥得到控制。間接Meta 分析結(jié)果顯示，OS 兩者相當(dāng)，在PFS，ORR，DCR 及總不良事件發(fā)生率、3 級(jí)或4 級(jí)以上不良事件發(fā)生率方面，呋喹替尼優(yōu)于瑞戈非尼，但差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

本研究中納入研究均為呋喹替尼或瑞戈非尼與安慰劑對(duì)比的高質(zhì)量隨機(jī)、雙盲、多中心RCT，在患者性別、年齡、體態(tài)功能評(píng)分等方面具有基線可比性，研究設(shè)計(jì)、結(jié)局指標(biāo)等具有較高一致性，減少了可能產(chǎn)生的偏倚，研究結(jié)果具有較高的可信度。但由于呋喹替尼和瑞戈非尼上市時(shí)間較短，臨床試驗(yàn)較少，因此本研究中僅納入了4 篇文獻(xiàn)，文獻(xiàn)數(shù)量較少，可能會(huì)對(duì)研究結(jié)果有一定影響。同時(shí)，由于受研究樣本量等因素影響，瑞戈非尼納入的2 篇RCT 在OS，PFS，DCR 合并時(shí)異質(zhì)性較高，可能會(huì)產(chǎn)生選擇偏倚，這也是其異質(zhì)性較高的主要原因。因此，本研究中借助間接Meta 分析軟件，以安慰劑為中間橋梁，分析了呋喹替尼和瑞戈非尼治療mCRC的臨床有效性和安全性，為患者臨床用藥提供了參考，但由于間接Meta 分析本身的固有缺陷，研究結(jié)果尚需要高質(zhì)量、頭對(duì)頭的大樣本臨床試驗(yàn)予以進(jìn)一步證實(shí)。