韋新煥 張晶 張衛(wèi) 柳雅立

由于我國(guó)HBV感染以圍產(chǎn)期或嬰幼兒為主，因此乙型肝炎攜帶者人數(shù)眾多，一般認(rèn)為此類患者進(jìn)展緩慢，但Chen等[1]對(duì)1932例非活動(dòng)性HBsAg攜帶者(inactive HBsAg carriers, IHC)進(jìn)行為期13年的隨訪，發(fā)現(xiàn)與HBsAg陰性人群相比，其肝細(xì)胞癌和肝臟相關(guān)死亡時(shí)間的年發(fā)生率升高，風(fēng)險(xiǎn)比分別為4.6和2.1，提示IHC患者仍有肝病進(jìn)展的風(fēng)險(xiǎn)。而血清HBsAg血清學(xué)清除往往代表著乙型肝炎的臨床治愈，本研究對(duì)IHC的臨床特征和自發(fā)性HBsAg血清學(xué)清除者進(jìn)行回顧性分析。

資料與方法

一、研究對(duì)象

納入2009年1月至2015年12月期間在首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京佑安醫(yī)院就診且至少隨訪一次的IHC 289例，年齡(46.8±11.4)歲，男161例，女128例。所有患者均未接受任何核苷類似物和(或)干擾素抗病毒治療，該研究符合赫爾辛基宣言，并通過北京佑安醫(yī)院倫理委員會(huì)批準(zhǔn)(京佑科倫字[2018]019號(hào))。

二、診斷標(biāo)準(zhǔn)

IHC診斷標(biāo)準(zhǔn)：根據(jù)中華醫(yī)學(xué)會(huì)發(fā)布的《慢性乙型肝炎防治指南(2015年更新版)》[2]，非活動(dòng)性HBsAg攜帶者定義為血清HBsAg陽(yáng)性，HBeAg陰性，HBV DNA低于檢測(cè)下限，1年內(nèi)連續(xù)隨訪3次以上，每次至少間隔3個(gè)月，ALT均在正常范圍。參照2018年美國(guó)肝病研究學(xué)會(huì)年會(huì)指南[3]，HBV DNA<2 000 IU/mL定義為低于檢測(cè)下限。

排除標(biāo)準(zhǔn)：HAV、HCV、HDV、HEV、HIV等病毒重疊感染；自身免疫性肝病；肝豆?fàn)詈俗冃?；其他系統(tǒng)性疾病，如心臟、腎臟、肺部疾病等。

三、實(shí)驗(yàn)方法

肝功能采用OlympusAU5400全自動(dòng)生化分析儀檢測(cè)，參照我國(guó)2014年頒布的行業(yè)診斷標(biāo)準(zhǔn)，ALT正常范圍為50 U/L(男性)、40 U/L(女性)。HBV標(biāo)志物檢測(cè)采用e601-3電化學(xué)發(fā)光法(德國(guó)羅氏公司)， HBV DNA定量采用熒光定量PCR(德國(guó)羅氏公司)，HBV DNA檢測(cè)下限為20 IU/mL。對(duì)隨訪過程中出現(xiàn)自發(fā)性HBsAg血清學(xué)清除患者進(jìn)行差異比較，探尋自發(fā)性HBsAg血清學(xué)清除的相關(guān)因素。

四、統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

結(jié) 果

一、基線臨床特征

本研究共納入289例IHC，平均隨訪3年，其中17例(2.60%)患者發(fā)生自發(fā)性HBsAg血清學(xué)清除，年發(fā)生率為0.87%。289例IHC各項(xiàng)指標(biāo)的基線特征如下：ALT為(21.40±7.64)U/L，AST為(24.38±5.43)U/L，TBil為(12.34±2.93)μmol/L，Alb為(45.20±2.99)g/L，PT為(10.34±0.87)s，PTA為(103.97±12.41)%，AFP為2.30(1.60～3.50)ng/mL，HBV DNA為430.05(213.25～824.25) IU/mL，HBsAg為4592.00 (2262.00～6741.00)COI，HBeAg為0.10 (0.09～0.12)COI，抗-HBe為0.004(0.003～0.025)COI。

二、IHC患者血清HBsAg與其他指標(biāo)的相關(guān)性

IHC患者血清HBsAg與HBeAg呈正相關(guān)(r=1.86，P<0.01)，與年齡呈負(fù)相關(guān)(r=-1.82，P<0.01)(圖1)，而與血清HBV DNA水平無(wú)明顯相關(guān)性(r=0.09，P=0.58)。

三、發(fā)生和未發(fā)生自發(fā)性HBsAg血清學(xué)清除患者各項(xiàng)指標(biāo)的比較

289例IHC患者中，17例發(fā)生自發(fā)性HBsAg血清學(xué)清除，272例無(wú)自發(fā)性HBsAg血清學(xué)清除。比較兩者各項(xiàng)指標(biāo)發(fā)現(xiàn)，自發(fā)性HBsAg血清學(xué)清除組患者HBsAg、HBeAg、HBV DNA水平明顯低于無(wú)自發(fā)性HBsAg血清學(xué)清除組(均P<0.01)，而兩組間的性別、年齡、肝功能則無(wú)明顯差異。見表1。

討 論

一般認(rèn)為IHC患者預(yù)后良好，其疾病進(jìn)展相對(duì)緩慢。但Tong等[4]對(duì)145例IHC進(jìn)行8年隨訪發(fā)現(xiàn)，其中2例患者進(jìn)展至肝癌。研究表明，IHC肝癌和肝病相關(guān)死亡的年發(fā)生率分別為0.06%和0.04%， IHC進(jìn)展為HBeAg陽(yáng)性慢性乙型肝炎的概率約為20%，而發(fā)展為HBeAg陰性慢性乙型肝炎為20%～40%[5，6]，提示IHC患者存在進(jìn)展為慢性肝炎、肝癌，甚至出現(xiàn)肝病相關(guān)死亡的風(fēng)險(xiǎn)。

圖1 289例IHC患者血清HBsAg與HBeAg和年齡的相關(guān)性

指標(biāo)自發(fā)性HBsAg血清學(xué)清除(n=17)無(wú)自發(fā)性HBsAg血清學(xué)清除 (n=272)P值年齡(歲,x±s)50.9±9.646.9±11.80.18性別(男∶女,例)11∶6150∶1220.07ALT[U/L, M(P25,P75)]26.00(17.00,33.00)20.00(15.00,28.00)0.06AST [U/L, M(P25,P75)]25.00(20.00,27.50)24.00(20.00,28.75)0.81TBil(μmol/L,x±s)13.84±2.4512.52±3.140.09Alb(g/L,x±s)45.59±2.2445.28±3120.74PT(s,x±s)10.00±0.6310.43±0.840.21PTA (%,x±s)105.50±16.88102.00±10.650.52AFP [ng/mL, M(P25,P75)]2.30(1.70,3.40)2.20(1.60,3.30)0.80HBV DNA[IU/mL, M(P25,P75)]87.60(20.00,512.50)429.10(213.00,822.00)<0.01HBsAg [COI, M(P25,P75)]190.00(18.99,3036.00)3885.00(566.05,6609.50)<0.01HBeAg [COI, M(P25,P75)]0.09(0.08,0.11)0.10(0.09,0.12)<0.01抗-HBe [COI, M(P25,P75)]0.004(0.003,0.018)0.004(0.003,0.024)0.63

2000年EASL對(duì)IHC的HBV DNA定義為<20 000 IU/mL，目前多數(shù)指南定義為<2 000 IU/mL[7]。我國(guó)2015年乙型肝炎指南定義為HBV DNA低于檢測(cè)下限，未進(jìn)行明確定量。本文結(jié)合2018年美國(guó)肝病研究學(xué)會(huì)年會(huì)指南[3]，定義HBV DNA<2 000 IU/mL為攜帶者診斷標(biāo)準(zhǔn)之一。

Alghamdi等[8]研究發(fā)現(xiàn),在HBeAg陰性患者中，HBsAg與HBV DNA水平呈明顯正相關(guān)(r=0.59，P=0.001)，而在IHC中，兩者相關(guān)性明顯減弱(r=0.24，P=0.03)。Thompson等[9]發(fā)現(xiàn)在HBeAg陽(yáng)性慢性乙型肝炎患者中，兩者顯著相關(guān)(r=0.60，P<0.01)，但在HBeAg陰性的攜帶者中，HBsAg與HBV DNA水平無(wú)明顯相關(guān)性(r=0.15，P=0.53)，提示血清HBsAg與HBV DNA的相關(guān)性與疾病階段相關(guān)。本研究也證實(shí)在IHC患者中，HBV DNA和HBsAg之間無(wú)明顯相關(guān)性。對(duì)于其中機(jī)制，Thompson等[9]認(rèn)為，HBV復(fù)制和HBsAg產(chǎn)生在肝細(xì)胞內(nèi)通過不同通路進(jìn)行，一方面HBV DNA整合多發(fā)生于DR1區(qū)、DR2區(qū)和S基因區(qū)，整合過程可能為持續(xù)HBsAg復(fù)制提供模板，但不能產(chǎn)生完整的HBV，另一方面可能與轉(zhuǎn)錄后病毒復(fù)制通路相關(guān)。

對(duì)于慢性HBV感染者，HBsAg清除或血清學(xué)轉(zhuǎn)換代表著HBV感染者的臨床治愈，但影響因素尚未完全明確。Zhen等[10]對(duì)144例IHC給予聚乙二醇干擾素α-2a治療48周或96周，發(fā)現(xiàn)HBsAg清除率分別達(dá)到29.8%和44.7%，而未接受治療的對(duì)照組僅為2.4%，多因素分析發(fā)現(xiàn)基線HBsAg水平是預(yù)測(cè)HBsAg清除的預(yù)測(cè)指標(biāo)，對(duì)基線HBsAg水平單一指標(biāo)進(jìn)行HBsAg清除的ROC分析，AUC即達(dá)到0.644,提示HBsAg水平較低者較易發(fā)生HBsAg清除。一項(xiàng)納入34個(gè)研究，包括42 588例CHB患者的薈萃分析顯示，自發(fā)性HBsAg血清學(xué)清除組患者HBsAg水平、HBV DNA水平低于未清除組，而兩組

間男性比例、年齡、轉(zhuǎn)氨酶水平、基因型并無(wú)明顯差異[11]。此外，Brunetto等[12]發(fā)現(xiàn)，基線低水平HBsAg和HBsAg逐年下降是預(yù)測(cè)自發(fā)性HBsAg血清學(xué)清除的獨(dú)立預(yù)測(cè)指標(biāo)。Su等[13]對(duì)未經(jīng)治療的HBeAg陰性患者隨訪8年發(fā)現(xiàn)，基線HBsAg<50 IU/mL對(duì)HBsAg清除具有較高的預(yù)測(cè)價(jià)值，敏感度和特異度分別為82%和67%。本研究中289例患者中有17例發(fā)生自發(fā)性HBsAg血清學(xué)清除，單因素分析發(fā)現(xiàn)，發(fā)生自發(fā)性HBsAg血清學(xué)清除患者HBsAg、HBeAg和HBV DNA水平明顯偏低，而兩組患者年齡、性別、肝功能等無(wú)明顯差異，與上述研究結(jié)果相符。

綜上，IHC患者HBsAg與血清HBV DNA水平無(wú)明顯相關(guān)性，血清HBsAg、HBeAg和HBV DNA水平較低者較易發(fā)生自發(fā)性HBsAg血清學(xué)清除。由于本研究為回顧性研究，未能對(duì)乙型肝炎攜帶者進(jìn)行肝穿病理分析以及HBV基因變異檢測(cè)，可能具有一定局限性。