王曉英，陳佩毅，許慶銳，王爽，張一凡，林煥冰

(廣東省藥品監(jiān)督管理局審評認證中心，廣東 廣州 510080)

為有效合理地利用審評資源，提高仿制藥藥學審評的質(zhì)量和效率，美國食品藥品監(jiān)督管理局(FDA)仿制藥辦公室(The Office of Generic Drugs，OGD)針對簡單劑型、復雜劑型、窄治療窗的仿制藥，在質(zhì)量源于設計理論指導下，設計并提出了問答式審評質(zhì)量評價體系(question-based review，QbR)。QbR遵循了FDA的藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范(current Good Manufacture Practice，cGMP)[1]的基本概念和原則以及PAT(process analytical technology)的理念，用于仿制藥的藥學部分(chemistry,manufacturing and controls，CMC)的技術(shù)審評[2]，審評過程中重點關(guān)注藥品的關(guān)鍵質(zhì)量屬性。QbR不僅能提高對仿制藥上市申請的審評質(zhì)量及審評效率，還能引導仿制藥生產(chǎn)企業(yè)沿著正確的方向開展相關(guān)的研究工作，最終保證產(chǎn)品質(zhì)量和療效，實現(xiàn)研究、評價及產(chǎn)品的多重效益。

為促進新藥研發(fā)成果轉(zhuǎn)化和生產(chǎn)技術(shù)合理流動，鼓勵藥品生產(chǎn)企業(yè)兼并重組，提高競爭力，激發(fā)市場活力，國家藥品監(jiān)督管理局分別于2009年頒布了《藥品技術(shù)轉(zhuǎn)讓注冊管理規(guī)定》[3]和2013年頒布了《關(guān)于做好實施新修訂藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范過程中藥品技術(shù)轉(zhuǎn)讓有關(guān)事項的通知》[4]。近年來，隨著藥品供給側(cè)改革的深入，藥品生產(chǎn)技術(shù)轉(zhuǎn)移數(shù)量呈現(xiàn)逐年上升趨勢，而各省的藥品審評機構(gòu)的審評資源已出現(xiàn)相對不足現(xiàn)象。如何加快藥品生產(chǎn)技術(shù)轉(zhuǎn)移品種上市的審評及批準，同時確保藥品生產(chǎn)技術(shù)轉(zhuǎn)移前后品種的同質(zhì)同效性，已成為各省藥品審評機構(gòu)所面臨的亟待解決的實際問題，因此有必要通過借鑒和吸取先進的管理理念和管理手段，改革原有的審評模式，探索創(chuàng)建一個有的放矢的風險藥品轉(zhuǎn)移技術(shù)評價體系，有效合理地利用審評資源，提高審評的質(zhì)量和效率。

QbR是FDA為提高仿制藥上市申請的審評質(zhì)量及審評效率，在質(zhì)量源于設計理論指導下開發(fā)的新的審評模式。在FDA運用QbR在仿制藥的審評實踐獲得成功后，國家藥品監(jiān)督管理局藥品審評中心(CDE)也借鑒FDA開發(fā)的QbR審評模式，在質(zhì)量源于設計理論指導下，針對糖鹽水類注射液開發(fā)了新的藥品技術(shù)評價體系，并獲得預期的效果。因此，借鑒QbR的審評模式，結(jié)合藥品技術(shù)轉(zhuǎn)讓審評的技術(shù)特點，探索QbR在藥品技術(shù)轉(zhuǎn)讓審評的應用，對解決藥品生產(chǎn)技術(shù)轉(zhuǎn)讓存在的實際問題具有重大意義，且對我國現(xiàn)有藥品審評制度改革提供新思路。

1 QbR開發(fā)背景

21世紀初，F(xiàn)DA提倡cGMP的核心目標是為了保證良好的藥品質(zhì)量，并且更為重視實現(xiàn)這一目標的全過程。但FDA通過全面分析對比實施cGMP質(zhì)量目標要求與原仿制藥審評工作之間的差距，意識到原實行的仿制藥審評工作模式無法滿足實施cGMP質(zhì)量目標要求。例如，在原審評模式下，評價一個藥品的質(zhì)量優(yōu)劣，主要通過產(chǎn)品的終點檢驗來判定產(chǎn)品的質(zhì)量和性能，很少關(guān)注如何設計一個有效和有效率的制造過程，以確保藥品的穩(wěn)定良好質(zhì)量[5]。然而，在cGMP實施過程中，藥品質(zhì)量的概念是貫穿整個生產(chǎn)過程中的一種行為規(guī)范。因此，在原審評模式下一個質(zhì)量完全合格的藥品，也未必是符合cGMP質(zhì)量要求。因為它的生產(chǎn)過程中可能存在偏差，其潛在的風險是不能被檢驗報告所發(fā)現(xiàn)的。原審評模式忽略了產(chǎn)品檢驗質(zhì)量標準與產(chǎn)品的生產(chǎn)工藝關(guān)鍵質(zhì)量屬性相關(guān)性；同時也忽略了所申請產(chǎn)品的風險大小，減低審評資源的有效利用，即無論風險高低制劑均采用相同的方法和程序進行審評，且提出的要求往往帶有一定的強制性，導致低風險產(chǎn)品浪費過多審評資源，高風險產(chǎn)品占用的審評資源不足[1]。

與此同時，21世紀初，F(xiàn)DA仿制藥辦公室的評審工作量呈逐年快速增長的趨勢。OGD在2002年共收到361個ANDA。這個數(shù)字在2003年增加到449個，在2004年增加到563個[5]。而且隨著獲批仿制藥品數(shù)量增加，需要再次遞交變更申請的數(shù)量也隨之增加，這將進一步增加了FDA對每個產(chǎn)品的審評循環(huán)與審查輪數(shù)，增加了審評工作負荷，浪費了審評資源。因此，F(xiàn)DA 對仿制藥CMC審評模式進行改革，創(chuàng)建一個聚焦于藥品質(zhì)量關(guān)鍵屬性的風險審評模式，即QbR。新的審評模式不僅為cGMP實施奠定了堅實的基礎，并且有效配置有限的審評資源，提高審評的質(zhì)量和效率。

2 QbR在藥品技術(shù)轉(zhuǎn)讓審評的應用優(yōu)勢

QbR審評模式聚焦于藥品質(zhì)量的關(guān)鍵質(zhì)量屬性評審，其鼓勵審評人員識別出保證產(chǎn)品質(zhì)量所必須的關(guān)鍵標準和生產(chǎn)控制，并將對產(chǎn)品進行風險評估，設計并明確技術(shù)審評需要提出的重點問題及需要解決的問題，有效合理地利用審評資源[6]。QbR在藥品技術(shù)轉(zhuǎn)讓審評的審評應用，應基于質(zhì)量源于設計的理念，通過建立固定化的QbR問題和格式，指導審評員提出正確的問題，提高審評員的判斷力，從而使他們能夠更好地識別出轉(zhuǎn)讓雙方在CMC信息中影響產(chǎn)品質(zhì)量的缺陷；通過鼓勵申請人分享其藥品技術(shù)轉(zhuǎn)讓過程中的知識，如藥品技術(shù)轉(zhuǎn)移報告、技術(shù)轉(zhuǎn)移文件等，促進理解處方和生產(chǎn)工藝的因素如何影響藥品質(zhì)量的機理，從而建立更具有相關(guān)性的質(zhì)量標準和生產(chǎn)過程控制；通過納入風險評估環(huán)節(jié)，將法規(guī)監(jiān)管與科學認知水平和制劑的復雜度相關(guān)聯(lián)，從而釋放緊缺的資源。

3 QbR在藥品技術(shù)轉(zhuǎn)讓審評的應用開發(fā)

OGD 在QbR的應用開發(fā)時遵循以下4個原則：①質(zhì)量由設計、開發(fā)和生產(chǎn)構(gòu)建而成，并通過測試確認；②基于風險評估方法可以最大限度地節(jié)省時間、精力和資源；③盡量保留原審評系統(tǒng)的最佳做法；④通過充分利用現(xiàn)有的科學和廣泛的咨詢，確保高質(zhì)量的審評。因此，QbR在藥品技術(shù)轉(zhuǎn)讓審評的應用開發(fā)過程，也應遵循QbR開發(fā)的4個基本原則。首先要識別現(xiàn)有藥品技術(shù)轉(zhuǎn)讓的審評過程的核心問題，即如何保證受讓方能持續(xù)穩(wěn)定生產(chǎn)出與轉(zhuǎn)讓方質(zhì)量一致的產(chǎn)品。以這一核心問題為基礎，識別分析與此相關(guān)的審評各個關(guān)鍵方面。然后，對比分析審評核心問題與原審評體系存在的差距，分析原審評體系的最佳做法，揭示出未解決的關(guān)鍵科學問題。識別了關(guān)鍵問題后，采用基于風險的方法，確定哪些問題適合哪些產(chǎn)品。設計和起草QbR文件，經(jīng)審核后，聽取審評員和申請人的意見，在試點評估前進行廣泛征求申請人和公眾意見。經(jīng)培訓后，審評機構(gòu)在部分品種中進行試點評估。最后經(jīng)試點評估修正后，審評機構(gòu)將全面實施。

4 QbR在藥品技術(shù)轉(zhuǎn)讓審評的應用的問題提綱

目前在仿制藥品上市申請的分類前提下，F(xiàn)DA 已經(jīng)針對簡單劑型、復雜劑型、窄治療窗藥品制定了“審評提問問題提綱”[7],并且編制了口服速釋劑型[8]及緩釋膠囊[9]的質(zhì)量綜述報告樣板和最終滅菌產(chǎn)品的質(zhì)量綜述報告樣板。

現(xiàn)本文通過借鑒和吸取FDA制定“審評提問問題提綱”中的優(yōu)點，結(jié)合現(xiàn)有我國藥品技術(shù)轉(zhuǎn)讓的法規(guī)和相關(guān)技術(shù)指導原則要求，制定藥品技術(shù)轉(zhuǎn)讓審評提問問題提綱(詳見表1和表2)，有利于有效地利用有限的審評資源，使審評審批規(guī)范化、標準化，并能為申請人提供申報指引，提高申請人的申報水平。

表1 原料藥藥品技術(shù)轉(zhuǎn)讓審評提問問題提綱

表2 制劑藥品技術(shù)轉(zhuǎn)讓審評提問問題提綱

5 結(jié)語

當前，我國醫(yī)藥產(chǎn)業(yè)快速發(fā)展，創(chuàng)新創(chuàng)業(yè)方興未艾，審評審批制度改革持續(xù)推進。但總體上看，我國醫(yī)藥產(chǎn)業(yè)科技創(chuàng)新支撐不夠，上市產(chǎn)品質(zhì)量與國際先進水平存在差距。為促進醫(yī)藥產(chǎn)業(yè)結(jié)構(gòu)調(diào)整和技術(shù)創(chuàng)新，提高產(chǎn)業(yè)競爭力，滿足公眾臨床需要，如何在充分了解美國等發(fā)達國家對藥品審評管理思路與技術(shù)要求的基礎上，探索出符合我國國情的藥品審評管理思路，已成為當前重要的研究方向。

FDA提出的仿制藥上市申請的QbR對我國在藥品審評管理理念上的更新及在管理手段、方法上的改進和完善，具有較大的參考意義，通過借鑒和吸取其中的優(yōu)點和長處，可以提高我國的藥品監(jiān)管質(zhì)量與效率。