楊玉杰，黃曉東，楊超，程煌榮，黎華麗，鄭勇斌

武漢大學(xué)人民醫(yī)院，武漢 430060

胃癌是全球常見(jiàn)的惡性腫瘤之一，嚴(yán)重威脅人們的身體健康[1]。近年來(lái)，胃癌患者的有效治療手段以根治性手術(shù)為主并輔以化學(xué)藥物治療，患者預(yù)后得到明顯改善，但術(shù)后仍然普遍面臨復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移風(fēng)險(xiǎn)[2]。隨著腫瘤分期的進(jìn)展，腫瘤細(xì)胞侵入腫瘤附近組織的血管和淋巴管，脈管侵犯(LBVI)是不同類型癌癥的腫瘤細(xì)胞發(fā)生擴(kuò)散和轉(zhuǎn)移的關(guān)鍵環(huán)節(jié)[3～6]。有學(xué)者報(bào)道，在淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移陰性的Ⅱ期胃癌患者中，LBVI是其不良預(yù)后的重要指標(biāo)[7]。LBVI作為一種預(yù)后不良的獨(dú)立指標(biāo)，對(duì)于指導(dǎo)胃癌患者進(jìn)行合理的手術(shù)、選擇輔助治療或新輔助治療具有重要意義。盡管超聲胃鏡、CT和MRI等影像學(xué)技術(shù)被廣泛用于胃癌患者術(shù)前檢查，但是LBVI很難有效檢測(cè)，需要術(shù)后組織病理學(xué)診斷。目前，已有研究從患者術(shù)前腫瘤相關(guān)標(biāo)志物、中性粒細(xì)胞與淋巴細(xì)胞比值(NLR)、PLT與淋巴細(xì)胞比值(PLR)等檢驗(yàn)及CT、MRI等檢查對(duì)LBVI進(jìn)行預(yù)測(cè)，但均未能達(dá)到預(yù)期效果[8～10]。本文回顧性分析了356例胃癌患者的臨床病理資料，并探討胃癌發(fā)生LBVI及預(yù)后的危險(xiǎn)因素，旨在為胃癌患者的治療及預(yù)后評(píng)估提供參考。

1 資料與方法

1.1 臨床資料 選取2015年6月～2018年6月在武漢大學(xué)人民醫(yī)院行胃癌根治術(shù)的患者356例。納入標(biāo)準(zhǔn)：①原發(fā)性胃癌并行胃癌根治術(shù)；②術(shù)后病理證實(shí)為胃癌；③術(shù)前均未行放化療及生物靶向治療；④臨床病理資料和隨訪結(jié)果完整。排除標(biāo)準(zhǔn)：①胃癌復(fù)發(fā)行手術(shù)者；②合并其他系統(tǒng)惡性腫瘤者；③術(shù)后其它意外原因所致的死亡；④臨床病理資料及隨訪缺失患者。根據(jù)是否發(fā)生LBVI分為L(zhǎng)BVI陽(yáng)性者(221例，中位生存時(shí)間26個(gè)月)、LBVI陰性者(135例，中位生存時(shí)間31個(gè)月)。

1.2 研究方法 收集患者以下資料：①一般指標(biāo)：性別、年齡；②炎癥間接比值指標(biāo)：NLR、PLR，依據(jù)診斷性ROC曲線最佳cut-off值確定指標(biāo)分界值；③術(shù)前實(shí)驗(yàn)室檢測(cè)指標(biāo):中性粒細(xì)胞絕對(duì)值、淋巴細(xì)胞絕對(duì)值、超敏CRP、CEA、CA72-4、CA199、CA125等指標(biāo)臨界值采用本實(shí)驗(yàn)室檢查正常值的上限；④術(shù)后病理資料：分化程度(參照日本胃癌處理公約第15版規(guī)定)、腫瘤直徑、T分期、淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移、TNM分期、LBVI。術(shù)后患者的隨訪由醫(yī)院隨訪組及胃腸外科工作人員定期通過(guò)電話隨訪及門診隨訪等形式完成，隨訪截止日期為2018年12月，總生存時(shí)間為手術(shù)日期至隨訪截止日期或死亡日期。

1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 采用SPSS23.0統(tǒng)計(jì)軟件。采用χ2檢驗(yàn)比較LBVI陽(yáng)性者和LBVI陰性者的臨床資料，應(yīng)用多因素Logistic回歸分析法分析胃癌發(fā)生LBVI的危險(xiǎn)因素；對(duì)LBVI陽(yáng)性與陰性患者應(yīng)用Kaplan-Meier法計(jì)算中位生存時(shí)間，并繪制生存曲線，采用單因素及多因素COX比例風(fēng)險(xiǎn)回歸模型分析預(yù)后危險(xiǎn)因素。P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 胃癌發(fā)生LBVI的影響因素 單因素分析顯示，性別、超敏CRP、CEA、分化程度、腫瘤直徑、T分期、淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移、TNM分期是胃癌發(fā)生LBVI的影響因素(P均<0.05)，詳見(jiàn)表1。多因素回歸分析顯示，腫瘤分化不良、直徑大、浸潤(rùn)深度深、淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移、TNM分期晚是胃癌發(fā)生LBVI的危險(xiǎn)因素(P均<0.05)，詳見(jiàn)表2。

表1 胃癌發(fā)生LBVI的單因素分析結(jié)果

表2 胃癌發(fā)生LBVI的多因素分析結(jié)果

2.2 胃癌預(yù)后的影響因素 單因素分析顯示，腫瘤分化程度、腫瘤直徑、浸潤(rùn)深度、淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移、TNM分期是胃癌預(yù)后的影響因素(P均<0.05)，詳見(jiàn)表3。多因素分析顯示，腫瘤分化不良、浸潤(rùn)深度深、淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移、TNM分期晚、LBVI是胃癌預(yù)后的危險(xiǎn)因素(P均<0.05)，詳見(jiàn)表4。

表3 胃癌預(yù)后的單因素分析結(jié)果

3 討論

胃癌常表現(xiàn)為腹痛、進(jìn)食后飽脹、黑便等，其非特異性的消化道癥狀容易被患者所忽視，大部分患者就診時(shí)已錯(cuò)過(guò)最佳治療時(shí)機(jī)。胃癌的治療方式主要是以根治性手術(shù)切除原發(fā)病灶為主，對(duì)分期較晚的患者術(shù)后輔以新輔助化療或新輔助放療，其他的治療方式還有靶向治療、免疫治療等[11]。原發(fā)腫瘤切除后發(fā)生腫瘤復(fù)發(fā)及轉(zhuǎn)移更是影響胃癌患者術(shù)后生存時(shí)間的主要原因，腫瘤的轉(zhuǎn)移多經(jīng)過(guò)血行或淋巴轉(zhuǎn)移，發(fā)生LBVI是腫瘤轉(zhuǎn)移的一個(gè)征象[12]。有研究顯示，LBVI是影響胃癌預(yù)后的獨(dú)立預(yù)測(cè)因子，并且是胃癌術(shù)后復(fù)發(fā)的重要危險(xiǎn)因素之一[13]。腫瘤對(duì)大血管的侵犯可經(jīng)術(shù)前影像學(xué)檢查或術(shù)中探查發(fā)現(xiàn)，但微小的LBVI僅能在術(shù)后病理中發(fā)現(xiàn)，因此研究胃癌發(fā)生LBVI的影響因素具有重要意義。

有文獻(xiàn)[13]報(bào)道，胃癌伴L(zhǎng)BVI的發(fā)生率約為34.3%。而本研究中LBVI的發(fā)生率達(dá)到了62.1%，此差異可能是各研究中心對(duì)LBVI的診斷未達(dá)成共識(shí)以及納入研究的樣本量不足等所致。Gao等[13]和Li等[14]發(fā)現(xiàn)，胃癌發(fā)生LBVI與分化程度、腫瘤大小、腫瘤浸潤(rùn)深度以及淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移相關(guān)。本研究顯示，分化不良的胃癌患者LBVI發(fā)生率明顯高于分化良好組，提示分化不良的腫瘤容易發(fā)生侵襲。本研究還發(fā)現(xiàn)，腫瘤直徑大者容易發(fā)生LBVI，此結(jié)果與Gao等[13]研究結(jié)果一致，說(shuō)明腫瘤生長(zhǎng)速度快或者分期較晚，越有可能發(fā)生LBVI。此外，腫瘤浸潤(rùn)深度以及淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移也與LBVI密切相關(guān)。本文結(jié)果顯示，浸潤(rùn)深度為T3～T4期的胃癌發(fā)生LBVI的相對(duì)危險(xiǎn)度是T1～T2期的3.042倍，淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移陽(yáng)性胃癌患者LBVI的相對(duì)危險(xiǎn)度是未發(fā)生淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的3.251倍，此結(jié)果與李禹等[15]文獻(xiàn)報(bào)道相似。

早期胃癌是病灶浸潤(rùn)黏膜或黏膜下層，而無(wú)論有無(wú)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移。隨著腫瘤進(jìn)展，腫瘤越可能發(fā)生LBVI及微轉(zhuǎn)移。Liu等[16]發(fā)現(xiàn)，T1期的早期胃癌患者LBVI并非其預(yù)后的危險(xiǎn)因素。而對(duì)于進(jìn)展期胃癌而言，腫瘤浸潤(rùn)深度增加，淋巴轉(zhuǎn)移率高，LBVI以及轉(zhuǎn)移的發(fā)生機(jī)會(huì)隨之增大，預(yù)后相對(duì)較差。Kim等[17]報(bào)道，LBVI對(duì)胃癌患者的生存有顯著影響，但并未被確立為一個(gè)獨(dú)立的預(yù)后因素，LBVI與腫瘤的進(jìn)展密切相關(guān)，可能是導(dǎo)致這種陰性結(jié)果的原因。Du等[18]和Zhao等[19]發(fā)現(xiàn)，在淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移陰性的胃癌患者中，LBVI是其獨(dú)立預(yù)后標(biāo)志物；Li等[14]的研究也表明，LBVI是胃癌術(shù)后復(fù)發(fā)及預(yù)后不良的獨(dú)立指標(biāo)，確定個(gè)體治療的方案應(yīng)考慮LBVI的狀態(tài)。本研究表明，胃癌發(fā)生LBVI的中位生存時(shí)間短于未發(fā)生LBVI組，且COX多因素回歸分析表明胃癌發(fā)生LBVI的死亡風(fēng)險(xiǎn)是無(wú)LBVI的1.899倍。LBVI是胃癌侵襲的潛在標(biāo)志，可提供更多關(guān)于腫瘤復(fù)發(fā)和預(yù)后的風(fēng)險(xiǎn)信息。在目前的TNM分期系統(tǒng)中加入LBVI評(píng)估可能為評(píng)估胃癌預(yù)后提供更準(zhǔn)確的風(fēng)險(xiǎn)分層，以便制定更合適的治療策略。最近的隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)證明了對(duì)于II期或III期接受D2胃切除手術(shù)的胃癌患者，術(shù)后以卡培他濱加奧沙利鉑的輔助治療方案有更好的預(yù)后[20]。

表4 胃癌預(yù)后的多因素分析結(jié)果

總之，腫瘤分化不良、直徑大、浸潤(rùn)深度深、淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移及TNM分期晚的胃癌患者更易發(fā)生脈管浸潤(rùn)；腫瘤分化不良、浸潤(rùn)深度深、淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移及TNM分期晚的胃癌預(yù)后較差。