覃卿 林栩

【摘要】?細(xì)胞焦亡（pyroptosis）是一種依賴半胱氨酸蛋白酶，由成孔蛋白GSDMD介導(dǎo)的細(xì)胞程序性死亡模式，可釋放大量炎癥因子介導(dǎo)免疫炎癥，具有免疫原性和炎癥性。狼瘡性腎炎（lupus nephritis，LN）是在系統(tǒng)性紅斑狼瘡（systemic lupus erythematosus，SLE）發(fā)展中的一種腎小球腎炎，免疫失調(diào)和炎癥反應(yīng)貫穿其中。細(xì)胞焦亡過程中釋放的相關(guān)炎癥因子在LN的發(fā)病機(jī)制中起重要作用，可導(dǎo)致LN的發(fā)生和發(fā)展，是目前研究的熱點(diǎn)，有望為LN診斷和治療提供新方略。

【關(guān)鍵詞】?細(xì)胞焦亡;炎癥因子;狼瘡性腎炎;機(jī)制

中圖分類號：R692?文獻(xiàn)標(biāo)志碼：A?DOI：10.3969/j.issn.1003-1383.2020.12.001

【Abstract】?Pyroptosis is a kind of programmed cell death mode which is dependent on cysteine protease and mediated by pore forming protein GSDMD. It can release a large number of inflammatory factors and mediate immune inflammation， which has immunogenicity and inflammation. Lupus nephritis （LN） is a kind of glomerulonephritis in the development of systemic lupus erythematosus （SLE）， and immune disorders and inflammatory reactions run through this process. Inflammatory factors released in the process of pyroptosis play an important role in the pathogenesis of LN， which can lead to the occurrence and development of LN. It is a research hotspot at present and is expected to provide a new strategy for the diagnosis and treatment of LN.

【Key words】?pyroptosis; inflammatory factor; LN; pathogenesis

系統(tǒng)性紅斑狼瘡（systemic lupus erythematosus，SLE）是一種致命性自身免疫性和炎癥性疾病，其特征在于產(chǎn)生自身抗體和炎性細(xì)胞介導(dǎo)的多器官損傷。狼瘡性腎炎（lupus nephritis，LN）是SLE的嚴(yán)重表現(xiàn)，其特征是包含與核酸和識別這些分子的自身抗體結(jié)合的核酸和/或蛋白質(zhì)的免疫復(fù)合物沉積于腎臟[1]，導(dǎo)致腎臟損傷。在SLE和LN中[2]，失調(diào)性的細(xì)胞死亡和死亡細(xì)胞的清除缺陷被認(rèn)為有助于自身抗原的產(chǎn)生和自身抗體及其他異常免疫反應(yīng)的誘導(dǎo)。所以在LN的發(fā)病機(jī)制中，各種細(xì)胞死亡過程中的失調(diào)（例如凋亡、原發(fā)性和繼發(fā)性壞死、焦亡等）和免疫系統(tǒng)對這些過程的反應(yīng)可能發(fā)揮著重要的作用。在細(xì)胞死亡的各種類型中，細(xì)胞焦亡（pyroptosis）涉及核變化，可導(dǎo)致完整核釋放，成為潛在抗核抗體的自身抗原來源，這對于SLE和LN的發(fā)生發(fā)展有不可忽視的影響[1]。已經(jīng)證實(shí)在SLE細(xì)胞焦亡過程中相關(guān)的炎癥因子可能有助狼瘡累及腎臟細(xì)胞[3]，可以認(rèn)為細(xì)胞焦亡及其過程中相關(guān)炎癥因子在LN的發(fā)病中起重要作用?，F(xiàn)就焦亡相關(guān)炎癥因子在LN發(fā)病機(jī)制中的作用進(jìn)行綜述。

1?細(xì)胞焦亡促進(jìn)炎癥因子釋放介導(dǎo)免疫炎癥

焦亡是一種被定義為gasdermin D（GSDMD）介導(dǎo)的細(xì)胞炎性壞死，它是對危險(xiǎn)信號的反應(yīng)，由炎癥小體激活觸發(fā)，致使白細(xì)胞介素-1β（IL-1β）和白細(xì)胞介素-18（IL-18）及炎性細(xì)胞物質(zhì)（HMGB1和ATP等）釋放[4]，從而促進(jìn)炎癥反應(yīng)，快速啟動(dòng)免疫反應(yīng)。焦亡過程包括細(xì)胞膜孔形成、滲透膨脹和早期膜破裂，炎性細(xì)胞內(nèi)容物外流，可激活機(jī)體炎癥反應(yīng)，因此是炎癥性的。由于依賴的炎性半胱氨酸蛋白酶不同，焦亡可分為經(jīng)典途徑和非經(jīng)典途徑，雖然最終都會(huì)導(dǎo)致細(xì)胞裂解和促炎細(xì)胞因子的釋放，但它們的機(jī)制有顯著差異。在經(jīng)典途徑中，胞質(zhì)溶膠中的鉀外流、活性氧的產(chǎn)生和離子通量的泄漏等機(jī)制[5]激活NOD樣受體蛋白3（NOD-like erceptor protein 3，NLRP3）炎癥小體，進(jìn)而誘導(dǎo)一系列依賴半胱氨酸蛋白酶-1（Caspase-1），切割GSDMD的炎癥反應(yīng)。與經(jīng)典途徑不同，非經(jīng)典途徑激活由小鼠的半胱氨酸蛋白酶-11（Caspase-11）和人類的半胱氨酸蛋白酶-4/5（Caspase-4/5）觸發(fā)，不依賴炎癥小體激活。非經(jīng)典途徑的細(xì)胞焦亡識別細(xì)胞內(nèi)的脂多糖，直接裂解GSDMD成孔蛋白形成環(huán)狀低聚物，與質(zhì)膜內(nèi)小葉結(jié)合成孔，誘導(dǎo)細(xì)胞裂解。

2?細(xì)胞焦亡相關(guān)炎癥因子促進(jìn)LN發(fā)生發(fā)展

2.1?NLRP3炎癥小體

炎癥小體是髓系抗原呈遞細(xì)胞胞質(zhì)內(nèi)的危險(xiǎn)信號平臺，它將各種病原體相關(guān)或損傷相關(guān)信號整合到Caspase-1的激活中。包含NACHT、LRR和NLRP3炎癥小體由模式識別受體（PRRs）、NLRP3、包含CARD結(jié)構(gòu)域的凋亡相關(guān)斑點(diǎn)樣蛋白（ASC）和半胱氨酸蛋白酶前體組成。炎癥小體在靜止?fàn)顟B(tài)下被認(rèn)為是抑制的，多種內(nèi)源性或外源性信號可解除這種抑制[6]。被激活時(shí)，NLRP3炎癥小體需要一個(gè)初始的信號，激活核因子-κB，誘導(dǎo)NLRP3和IL-1β前體的轉(zhuǎn)錄，并導(dǎo)致NLRP3蛋白的翻譯后修飾，這是激活所必需的。第二個(gè)NLRP3特異性激活信號觸發(fā)構(gòu)象變化，導(dǎo)致NLRP3寡聚化[7]。目前發(fā)現(xiàn)NLRP3炎癥小體激活有四個(gè)主要途徑。首先，在鉀離子外流模型中，代謝物和內(nèi)毒素破壞細(xì)胞膜的完整性，ATP是響應(yīng)細(xì)胞和組織損傷而釋放到細(xì)胞外空間的嘌呤能介質(zhì)，高濃度的ATP 可激活嘌呤受體P2X7，促進(jìn)鈣離子和鈉離子的流入，并與雙孔域弱內(nèi)向整流鉀離子通道2 （TWIK2）協(xié)調(diào)，細(xì)胞內(nèi)鉀的流出，以及線粒體結(jié)構(gòu)和功能的破壞，最終激活NLRP3炎癥小體[8～9]。二是活性氧的直接活化，線粒體來源的活性氧直接激活NLRP3炎癥小體，使用特定的活性氧抑制劑，發(fā)現(xiàn)下游表達(dá)的IL-1β生成明顯減少[10]。第三，進(jìn)入細(xì)胞的物質(zhì)，如晶體或顆粒，會(huì)導(dǎo)致組織蛋白酶的釋放，從而激活炎癥小體[11]。第四，代謝物如脂肪酸、肽和毒素也可以通過包裹微孔結(jié)構(gòu)來激活NLRP3炎癥小體[11]。由此可見NLRP3炎癥小體的激活機(jī)制復(fù)雜，受多種因素調(diào)控。由于多種腎臟疾?。ㄈ鏘gA腎病、狼瘡性腎炎、急性腎小管損傷和高血壓或血管性腎硬化等）比健康腎臟表達(dá)更高水平的NLRP3基因，這表明NLRP3在多種腎臟疾病中起作用。隨著LN的發(fā)展，NLRP3基因在MRL/lpr小鼠中的表達(dá)顯著增加[12]。研究發(fā)現(xiàn)[13]，NLRP3炎癥小體可在LN足細(xì)胞中被激活產(chǎn)生蛋白尿，損害腎功能，在健康供體中則沒有。該發(fā)現(xiàn)證明NLRP3炎癥小體可在足細(xì)胞被激活并參與LN的發(fā)病。在抗dsDNA抗體的存在下，自身dsDNA可以通過活性氧激活NLRP3炎癥小體，從而誘導(dǎo)人單核細(xì)胞產(chǎn)生IL-1β，且NLRP3炎癥小體還可以通過糖原合酶激酶3-β（GSK3-β）的激活誘導(dǎo)LN[14～15]。因此，通過調(diào)控NLRP3的表達(dá)可預(yù)防或減輕LN的功能障礙、損傷和炎癥，NLRP3有望成為治療LN的新靶點(diǎn)。

2.2?GSDMD

GSDMD是一種含有53 kDa gasdermin結(jié)構(gòu)域的蛋白質(zhì)，是導(dǎo)致炎性形式的裂解性細(xì)胞死亡的因子[16]，介導(dǎo)重要的抗菌先天免疫防御機(jī)制。GSDMD在免疫細(xì)胞和小腸黏膜上皮細(xì)胞表面廣泛表達(dá)，處于半胱氨酸蛋白酶表達(dá)的下游。活化的半胱氨酸蛋白酶切割GSDMD，將其N-末端成孔結(jié)構(gòu)域和C-末端阻遏結(jié)構(gòu)域之間的接頭分開，以破壞兩個(gè)結(jié)構(gòu)域之間的自身相互抑制作用，釋放的N-末端成孔結(jié)構(gòu)域與質(zhì)膜中的磷酸肌醇結(jié)合，并寡聚化生成膜孔，該孔的直徑為10～15 nm，足以釋放小的炎癥細(xì)胞因子，包括成熟的IL-1β（直徑4.5 nm）和IL-18 （直徑5.0 nm）通過，以緩慢的速率釋放。與此同時(shí)，鈉進(jìn)入細(xì)胞，細(xì)胞內(nèi)滲透壓增大，導(dǎo)致細(xì)胞體積增加，這可能會(huì)迅速超過膜的體積容量，導(dǎo)致膜破裂，所有剩余的細(xì)胞內(nèi)炎性物質(zhì)瞬間釋放，從而觸發(fā)細(xì)胞焦亡[17～18]。這證明了GSDMD對于細(xì)胞裂解和炎癥反應(yīng)擴(kuò)大的必要性。所以GSDMD也被稱為焦亡的“執(zhí)行者”，被認(rèn)為是促進(jìn)炎癥和對抗細(xì)菌感染的中樞。GSDMD孔對含有甘油支架（心磷脂）或磷酸化頭部基團(tuán)（磷脂酰肌醇磷脂）上有雙磷酸鹽脂質(zhì)的脂質(zhì)體具有親和力，由于磷脂酰肌醇蛋白聚糖被限制在質(zhì)膜的胞質(zhì)小葉內(nèi)，所以GSDMD只能從胞質(zhì)表面形成孔。因此，相鄰細(xì)胞受到保護(hù)，免受來自相鄰細(xì)胞的GSDMD的作用[17]。LN中沉積的免疫復(fù)合物來源包括循環(huán)抗核抗體、抗1q抗體、交叉反應(yīng)抗腎小球自身抗體和中性粒細(xì)胞胞外殺傷網(wǎng)絡(luò)（NETs）等[19]。KAHLENBERG等[3]發(fā)現(xiàn)，NETs中含有自身DNA和其他分子，如抗菌蛋白LL-37，在狼瘡的發(fā)病機(jī)制中發(fā)揮作用。NETs和LL-37都可激活巨噬細(xì)胞中的NLRP3炎癥小體，導(dǎo)致IL-1和IL-18的釋放，從而誘導(dǎo)細(xì)胞焦亡，GSDMD成孔蛋白可通過不同機(jī)制促進(jìn)NETs形成釋放[20]，產(chǎn)生更多的NETs，并導(dǎo)致狼瘡的復(fù)發(fā)和器官損害。

2.3?Caspase-1

Caspase-1是一種炎癥介導(dǎo)的多功能蛋白酶，可介導(dǎo)宿主對感染性疾病的防御，并調(diào)節(jié)自身炎性疾病、組織修復(fù)和細(xì)胞存活等[21]。在焦亡過程中，NLRP3的PYD結(jié)構(gòu)域橋接到Caspase-1募集結(jié)構(gòu)域（CARD）相互作用，隨后將炎癥小體組裝成能夠激活Caspase-1的輪狀結(jié)構(gòu)，Caspase-1二聚化激活，誘導(dǎo)焦亡將IL-1β前體和IL-18前體加工成活性成熟形式，并分泌出來。Caspase-1是炎癥小體的中心酶，在狼瘡的普里什蒂納模型中，Caspase-1缺乏可減少血管功能障礙，血管功能障礙是人類狼瘡死亡的主要原因[22]。研究表明Caspase-1對于維持和可能的擴(kuò)展普里什蒂納暴露后的邊緣區(qū)B細(xì)胞群是必需的。邊緣區(qū)B細(xì)胞群能夠產(chǎn)生對循環(huán)的抗體反應(yīng)，在易患狼瘡的小鼠中擴(kuò)大并分泌抗dsDNA抗體[23]，在易患狼瘡的MRL/脂多糖受體小鼠中，通過降低活性Caspase-1水平可抑制腎臟NLRP3炎癥小體的啟動(dòng)和活化，并降低了蛋白尿、血尿素氮、血清抗dsDNA水平和減少腎臟免疫復(fù)合物沉積[24]。與健康人相比，SLE患者Caspase-1表達(dá)水平顯著增加，并與疾病活動(dòng)度呈正相關(guān)，且LN患者的Caspase-1的基因和蛋白表達(dá)明顯高于無腎臟損害的SLE患者[14，25]，由此表明高Caspase-1表達(dá)與SLE和LN的發(fā)病機(jī)制有關(guān)。此外[14]，已經(jīng)進(jìn)一步證實(shí)在SLE患者中，dsDNA與Toll樣受體4 （TLR4）相互作用，并誘導(dǎo)單核細(xì)胞和巨噬細(xì)胞線粒體產(chǎn)生活性氧，最終導(dǎo)致Caspase-1高表達(dá)。在KAHLENBERG等誘導(dǎo)的狼瘡模型中，缺乏Caspase-1的小鼠可防止狼瘡自身抗體的發(fā)展，被保護(hù)免于發(fā)展為SLE和LN[26]。以上研究結(jié)果證明，Caspase-1在LN的發(fā)病機(jī)制中有重要意義。

2.4?IL-1β

IL-1β是一種促炎細(xì)胞因子，屬于IL-1家族的一員。IL-1是一種無活性的胞質(zhì)前體（前體蛋白-1，p35），必須被炎性半胱氨酸蛋白酶切割以產(chǎn)生成熟的活性形式，釋放出IL-1β（也稱為p17）蛋白[27]。在釋放后IL-1β與IL-1受體結(jié)合，激活核因子-κB信號通路，釋放促炎介質(zhì)包括環(huán)氧合酶-2（COX-2）和干擾素-γ（IFN-γ），以協(xié)調(diào)免疫反應(yīng)。IL-1β和IL-18可通過多種機(jī)制影響先天免疫和適應(yīng)性免疫，這些機(jī)制極大地有助于宿主對感染病原體的反應(yīng)。在SLE患者的外周血單個(gè)核細(xì)胞中可發(fā)現(xiàn)IL-1β表達(dá)增加[28]，提示該細(xì)胞因子可能參與了SLE的發(fā)病機(jī)制。IL-1β可以增強(qiáng)B細(xì)胞對產(chǎn)生自身抗體的漿細(xì)胞的增殖和分化，并介導(dǎo)B細(xì)胞凋亡，使更多的自身抗原暴露，導(dǎo)致SLE自身抗體（如抗dsDNA抗體 ）的產(chǎn)生[29]。機(jī)體自身dsDNA可通過激活NLRP3炎癥小體，誘導(dǎo)依賴于血清或純化的抗dsDNA抗體的人單核細(xì)胞產(chǎn)生IL-1β。用dsDNA及其抗體刺激的人單核細(xì)胞，可發(fā)現(xiàn)核因子-κB通路被高度活化，前IL-1β基因和蛋白的產(chǎn)生增加。IL-1受體拮抗劑可以通過抑制IL-1的作用來防止狼瘡的發(fā)展。在IL-1β缺乏的小鼠中很難誘發(fā)狼瘡的事實(shí)間接表明IL-1β在SLE[30]的發(fā)病機(jī)制中具有不可替代的作用。LN患者腎小球內(nèi)皮細(xì)胞和系膜細(xì)胞中核因子-κB的表達(dá)和激活上調(diào)，同時(shí)IL-1β等炎癥因子升高，核因子-κB的激活與LN的嚴(yán)重程度密切相關(guān)[31]。IL-1β已被證明能抑制足細(xì)胞中Nephrin啟動(dòng)子的活性和Nephrin的轉(zhuǎn)錄[32]，Nephrin表達(dá)的下調(diào)可能干擾足細(xì)胞作為過濾屏障的完整性，在易患狼瘡的NZM2328小鼠中，腎小球中的IL-1β由足細(xì)胞產(chǎn)生[33]。這提示IL-1β可能在足細(xì)胞損傷和腎臟損害發(fā)揮重要的作用。

2.5?IL-18

IL-18是通過核轉(zhuǎn)錄因子κB和核轉(zhuǎn)錄因子活化蛋白激酶信號傳導(dǎo)的促炎細(xì)胞因子，在結(jié)構(gòu)、受體利用和細(xì)胞因子加工方面與IL-1相似。IL-18前體是IL-18的非活性前體，儲存在細(xì)胞內(nèi)，被Caspase-1切割和加工成具有生物活性的炎癥細(xì)胞因子IL-18，并被釋放到細(xì)胞外環(huán)境。IL-18的基本功能包括：刺激T細(xì)胞和NK細(xì)胞產(chǎn)生IFN-γ，增加對Th1、IL-2、IFN-γ和顆粒細(xì)胞集落刺激因子的調(diào)節(jié);刺激活化的T細(xì)胞增殖。IL-18可誘導(dǎo)干擾素-g（IFN-g）的產(chǎn)生，IFN-g可能通過上調(diào)CD40和激活人狼瘡中的細(xì)胞免疫反應(yīng)[34]，對彌漫性增生性腎小球腎炎的發(fā)病機(jī)制有貢獻(xiàn)。MRL-Faslpr小鼠自發(fā)地發(fā)展成以大量自身抗體為特征的系統(tǒng)性自身免疫性疾病，可出現(xiàn)腎臟損害、皮膚病變、脾腫大、關(guān)節(jié)炎和血管炎，與人類SLE非常相似，編碼MRL-Faslpr小鼠IL-18前體的cDNA可減少淋巴細(xì)胞增殖、干擾素生成和腎損害，并延長MRL-Faslpr小鼠的存活時(shí)間[35]。人類和實(shí)驗(yàn)?zāi)Ｐ捅砻鳎琇N是一種由Th1介導(dǎo)的疾病。IL-18作為Th1細(xì)胞因子，可促進(jìn)Th1淋巴細(xì)胞的增殖。IL-18可在LN患者的腎小球中被檢測到，推斷腎小球IL-18可通過吸引大多數(shù)IL-18受體陽性細(xì)胞（包括樹突狀細(xì)胞等）而局部增強(qiáng)免疫反應(yīng)[34]。而且當(dāng)SLE患者腎臟受累時(shí)，血清IL-18水平升高，而其他器官受累對血清IL-18的平均水平?jīng)]有顯著影響[36]。在LN患者的外周血和腎臟中，IL-18表達(dá)水平不僅高于健康人，其表達(dá)水平與疾病活動(dòng)和腎臟受累程度相關(guān)[37]，與SLEDAI評分和尿蛋白正相關(guān)，對LN的復(fù)發(fā)具有預(yù)測價(jià)值。以上研究提示了IL-18與腎臟局部炎癥反應(yīng)有關(guān)，IL-18是LN疾病活動(dòng)性的標(biāo)志。

3?小結(jié)和展望

危險(xiǎn)信號激活炎癥小體，活化Caspase-1，切割GSDMD蛋白，導(dǎo)致質(zhì)膜成孔破裂，釋放IL-1β、IL-18等因子觸發(fā)細(xì)胞焦亡，以上細(xì)胞焦亡過程相關(guān)炎癥因子正在成為LN的發(fā)病機(jī)制中的重要角色。深入研究細(xì)胞焦亡過程，通過靶向調(diào)控焦亡相關(guān)炎癥因子表達(dá)，抑制焦亡過程，似乎是對LN有希望的一種治療途徑。但目前對于焦亡相關(guān)炎癥因子的測定都是通過間接的檢測方法，希望有更多的直接檢測的方法論證細(xì)胞焦亡相關(guān)炎癥因子作用于LN的發(fā)病，為臨床的診斷和治療提供新的策略。

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（收稿日期：2020-05-04?修回日期：2020-05-30）

（編輯：梁明佩）