叢章龍 鞏悅

[摘要] 目的 比較重組人表皮生長因子凝膠（rhEGF）和康復新液外用在肛門區(qū)域手術(shù)后難愈合創(chuàng)面的應用效果。 方法 選取2017年5月～2019年12月我院肛腸科肛門直腸良性疾病手術(shù)后難愈合創(chuàng)面患者45例進行回顧性研究，患者自愿選擇分配到rhEGF組或康復新組。觀察指標為用藥前、用藥后3 d、7 d及14 d的創(chuàng)面面積、愈合時間、創(chuàng)面分泌物評分、創(chuàng)面毛細血管含量，以及有無創(chuàng)面過敏紅腫、周圍皮膚發(fā)生濕疹、糜爛、滲出及瘙癢等不良反應。 結(jié)果 用藥前、用藥3 d和7 d時，兩組創(chuàng)面面積變化情況比較，差異無統(tǒng)計學意義（P>0.05）;用藥第14天rhEGF組創(chuàng)面毛細血管含量增多，創(chuàng)面面積小于康復新組（P<0.05），愈合時間短于康復新組，創(chuàng)面分泌物評分高于康復新組（P<0.05）。手術(shù)4周后統(tǒng)計rhEGF組平均愈合時間為（14.30±2.74）d，短于康復新組的（17.21±3.67）d，差異有統(tǒng)計學意義（P<0.05）?？祻托陆M有2例出現(xiàn)創(chuàng)面周圍皮膚濕疹、瘙癢，經(jīng)對癥處理好轉(zhuǎn)。 結(jié)論 康復新液和rhEGF均含有生長因子，可以促進傷口愈合，但在機制、時機和效果上存在差異。rhEGF的主要作用是促進上皮的再上皮化及促進中期或后期愈合傷口。

[關鍵詞] 肛門直腸良性疾病;難愈合創(chuàng)面;重組人表皮生長因子凝膠;康復新液

[中圖分類號] R657.1? ? ? ? ? [文獻標識碼] A? ? ? ? ? [文章編號] 1673-9701（2020）34-0023-03

[Abstract] Objective To compare the efficacy of recombinant human epidermal growth factor gel （rhEGF） and Kangfuxin fluid in refractory wounds of the anal area after surgery. Methods A total of 45 patients with refractory wounds after surgery for anorectal benign disease in the Department of Proctology in our hospital from May 2017 to December 2019 were retrospectively analyzed. The patients were voluntarily assigned to rhEGF group or Kangfuxin group. The wound surface area before and 3， 7 and 14 days， healing time， wound secretions scores and wound capillary contents healing time after administration were observed. The adverse reactions including the presence of wound allergy， redness， eczema， erosion， exudation and pruritus on the surrounding skin were observed. Results There was no statistically significant difference in the wound area of the two groups before， 3 days and 7 days after medication（P>0.05）. On the 14th day of medication， the capillary content of the wound in rhEGF group increased， and the wound area was smaller than that of the Kangfuxin group， healing time was shorter than that of the kangfuxin group， the wound secretion score of rhEGF group was higher than that of the Kangfuxin group（P<0.05）. Four weeks after surgery， the average healing time was（14.30±2.74） days in rhEGF group shorter than（17.21±3.67） days in the Kangfuxin group. The difference between the two groups was significant（P<0.05）. There were 2 cases of eczema and itchy skin around the wound in the Kangfuxin group. Symptoms were improved after treatment. Conclusion Both rhEGF and Kangfuxin contain growth factors， which can promote wound healing， but there are differences in mechanism， timing and effect. The main role of rhEGF is to promote re-epithelialization of the epithelium， and promote intermediate or late wound healing.

[Key words] Anorectal benign disease; Difficult healing wound; Recombinant human epidermal growth factor gel; Kangfuxin Liquid

大部分肛門直腸良性疾病（如肛裂、肛瘺、痔瘡及肛周膿腫等）由于解剖及生理功能的特點，其手術(shù)方式不得不采用開放式切口。對于范圍較大的病變，采用較大切口、頻繁排便、合并糖尿病等基礎疾病，均會導致術(shù)后切口愈合延遲，超過4周的皮膚組織缺損不愈合/無愈合傾向即為慢性難愈合創(chuàng)面[1]。這類患者療程長、返回正常生活和工作的時間延遲，給患者帶來較大負擔。本研究對我院肛腸科2017年5月～2019年12月治療的肛門直腸良性疾病手術(shù)后難愈合創(chuàng)面患者45例進行回顧性研究，分析不同處理方法的治療效果，現(xiàn)報道如下。

1 資料與方法

1.1一般資料

本研究中包括肛周膿腫12例、肛瘺18例，混合痔9例，肛裂2例，骶尾部膿腫或藏毛竇4例。病例納入標準及手術(shù)方式均參照2016年版美國結(jié)直腸外科醫(yī)師學會（ASCRS）《肛周膿腫、肛瘺和直腸陰道瘺治療指南》[2]和ASCRS《結(jié)直腸外科學》。肛周膿腫進行單純切開引流，切開引流同期行瘺管切開術(shù);肛瘺行緩慢切割掛線術(shù);肛裂行切除內(nèi)括約肌松解術(shù);混合痔行外切內(nèi)扎治療;骶尾部膿腫行切開排膿;藏毛竇行臀溝抬高皮瓣推移等規(guī)范術(shù)式。排除終末期惡性腫瘤的肛門直腸周圍或骶尾部膿腫切開排膿患者[3]。納入術(shù)后超過4周創(chuàng)面無愈合傾向的患者，患者及家屬知情同意，本研究經(jīng)醫(yī)院醫(yī)學倫理委員會批準。所有患者分別采用重組人表皮生長因子凝膠（rhEGF）和康復新液外用，其中rhEGF組22例，康復新組23例。rhEGF組男16例，女6例;年齡21～69歲，平均（39.2±9.6）歲;創(chuàng)面面積5～9 cm2，平均（7.6±0.3）cm2;合并糖尿病3例，合并非終末期惡性腫瘤1例。康復新組男13例，女10例;年齡18～71歲，平均（41.3±12.6）歲;創(chuàng)面面積4.7～13.0 cm2，平均（7.5±0.5）cm2;合并糖尿病5例、非終末期惡性腫瘤2例。兩組的性別、年齡、切口情況等一般資料比較，差異無統(tǒng)計學意義（P>0.05），具有可比性。見表1。糖尿病患者經(jīng)過前期住院治療，血糖已控制平穩(wěn)，空腹血糖6.9～7.8 mmol/L。

1.2 方法

所有觀察對象換藥時均清除創(chuàng)面腐肉、壞死組織及愈合不良組織等，包括清除突出的肉芽組織，保留活性組織，必要時需要多次清創(chuàng)。每次用藥前用生理鹽水棉球清潔并擦干創(chuàng)面，于早、晚各用藥1次，每次用藥最好在排便后，并用溫水坐浴。rhEGF組創(chuàng)面處涂抹rhEGF凝膠（桂林華諾威基因藥業(yè)有限公司，國藥準字S20020112，10萬IU/支），視創(chuàng)面大小覆蓋創(chuàng)面表層;康復新組使用4 cm×8 cm無菌紗條浸透康復新液（京新藥業(yè)，國藥準字Z15020805，批號：190619， 30 mL/瓶），送入肛管或緊貼覆于創(chuàng)面，以無菌紗布敷蓋固定。兩組均治療2～3周。

1.3 觀察指標及評價標準

測量用藥前、用藥后3、7及14 d的創(chuàng)面面積，不規(guī)則創(chuàng)面以創(chuàng)面最大長徑和最大寬度模擬計算，以上皮組織生長至完全上皮化時為治愈，記錄新上皮覆蓋的時間為愈合時間。用藥后7 d時進行創(chuàng)面分泌物評分：①0分為無分泌物，表面敷料無浸濕;②1分為分泌物少，敷料浸濕表面<1/3;③2分為中等量分泌物，敷料浸濕1/3～2/3;④3分為大量分泌物，敷料浸濕>2/3。創(chuàng)面毛細血管含量的病理學觀察：在用藥后第14 d換藥時，取0.4 cm2創(chuàng)面肉芽組織進行HE染色，在400倍光鏡下隨機選取6個視野，計算每個視野內(nèi)有完整管腔的毛細血管數(shù)，取其平均數(shù)。觀察有無創(chuàng)面過敏紅腫、周圍皮膚發(fā)生濕疹、糜爛、滲出及瘙癢等。

1.4 統(tǒng)計學方法

應用SPSS22.0統(tǒng)計學軟件進行數(shù)據(jù)分析，計量資料用（x±s）表示，采用t檢驗;計數(shù)資料用[n（%）]表示，采用χ2檢驗，P<0.05為差異有統(tǒng)計學意義。

2 結(jié)果

兩組均無復發(fā)或竇道產(chǎn)生，所有患者入組用藥后3周內(nèi)均達到愈合標準。用藥前、用藥3 d時和用藥7 d時，兩組創(chuàng)面面積變化情況比較，差異無統(tǒng)計學意義（P>0.05）。用藥第14天，rhEGF組的愈合時間短于康復新組，且創(chuàng)面分泌物評分、創(chuàng)面面積顯著小于康復新組，創(chuàng)面毛細血管含量多于康復新組，差異有統(tǒng)計學意義（P<0.05）。見表2?？祻托陆M有2例出現(xiàn)創(chuàng)面周圍皮膚濕疹、瘙癢，經(jīng)過創(chuàng)面周圍皮膚涂抹氧化鋅軟膏，3～5 d后癥狀緩解或消失，并未影響愈合進程。

3討論

肛門區(qū)域難愈合創(chuàng)面是指肛門疾病手術(shù)后，因各種原因未能在正常的愈合時間內(nèi)達到肛管解剖和功能上的完整而經(jīng)久難愈的病理狀態(tài)[4]。肛門的日常排便功能特殊性使其術(shù)后延遲愈合/難愈合比較常見?？祻托乱菏菑拿乐薮篌垢稍锵x體提取的含有多種氨基酸成分的活性物質(zhì)，可通過促進成纖維細胞、血管內(nèi)皮細胞和上皮細胞的增殖與分化來有效參與創(chuàng)面損傷的修復，并能分泌白介素、干擾素等生物活性物質(zhì)，減輕炎癥水腫，改善微循環(huán)，從而促進愈合[5]?？祻托乱哼€能有效調(diào)控凋亡基因的趨化、提高透明質(zhì)酸、蛋白聚糖的表達，加速難愈合創(chuàng)面的修復進程[6]。康復新液廣泛應用于外敷創(chuàng)面換藥及內(nèi)服治療消化道潰瘍等，其對促進愈合有一定效果[7]。觀察病例中，少數(shù)患者有局部瘙癢、濕疹，因此換藥時藥液覆蓋創(chuàng)面即可，避免溢出刺激皮膚，且液體劑型藥物敷于創(chuàng)面后不能長時間保留。為尋求更加快速的康復方案，本研究比較了rhEGF與康復新液對難愈合肛門創(chuàng)面的影響。生長因子廣泛存在于生物體內(nèi)，通過與表皮生長因子受體（EGFR）結(jié)合，刺激受體自身磷酸化及細胞內(nèi)其他蛋白質(zhì)的絡氨酸磷酸化，以發(fā)揮創(chuàng)面修復的作用。EGFR主要存在于成纖維細胞、上皮細胞及血管內(nèi)皮細胞的細胞膜[8]。創(chuàng)面愈合是細胞的增殖、分化、凋亡等一系列保持精細平衡的互相重疊的復雜過程，表皮生長因子通過促進上皮細胞的增殖及分化、抑制上皮細胞的凋亡發(fā)揮作用[9]。rhEGF是采用生物DNA重組技術(shù)生產(chǎn)的高純度重組人表皮生長因子的衍生物，作為一種細胞生長因子，其同樣能刺激靶細胞增殖、細胞外基質(zhì)或成纖維細胞的合成，具有組織修復、促進創(chuàng)面愈合的作用[10]。局部應用rhEGF的實驗模型顯示，rhEGF還具有免疫調(diào)節(jié)作用，能抑制與糖尿病愈合有關的炎癥反應，改善糖尿病患者的創(chuàng)面修復[11]。尤其在創(chuàng)面愈合的中后期，rhEGF通過促進上皮細胞移行至表層，先形成單細胞層，然后有絲分裂形成復層上皮細胞，從而促進創(chuàng)面的上皮化，以達到愈合目的。同時rhEGF通過介導增殖肌成纖維細胞，促使膠原纖維的排列更接近于人的排列，進而促進創(chuàng)面收斂閉合[12]。且凝膠劑型能夠覆蓋創(chuàng)面，形成濕潤的薄膜，避免創(chuàng)面干燥與紗布粘連引起的換藥時牽拉疼痛及再次損傷創(chuàng)面[13]。

人體中EGF的含量較低，因此采用外源性rhEGF治療肛周難愈合創(chuàng)面以補充內(nèi)源性EGF的不足，對于啟動和調(diào)控機體組織細胞的增殖、加速肛門區(qū)域創(chuàng)面修復具有重要的臨床意義[14]。通過對本研究中病例的觀察、計算創(chuàng)面面積和愈合時間、觀察創(chuàng)面分泌物評分和創(chuàng)面毛細血管含量，在用藥中后期，rhEGF組創(chuàng)面愈合時間明顯短于康復新組?？祻托乱汉蛂hEGF都含有生長因子，可以促進傷口愈合，但在機制、時機和效果上存在差異。rhEGF與傷口附近基礎膜上的EGF受體結(jié)合，而后促進堿性膜細胞分離和過渡，有絲分裂可加速傷口上皮形成單層細胞的分層上皮細胞[15]。EGF的主要作用是促進上皮的再上皮化，促進中期或后期愈合傷口[16-17]，因此rhEGF對封閉肛門區(qū)域難愈合傷口有一定的作用。

[參考文獻]

[1] Dong W，Xiao YR，Wu MJ.Thoughts and principles of diagnosis and treatment of chronic refractory wounds in China[J].Chinese Journal of Burns，2018，34（12）：868-873.

[2] Vogel JD，Johnson EK，Morris AM，et al.Clinical practice guideline for the management of anorectal abscess，fistula-in-ano，and rectovaginal fistula[J].Dis Colon Rectum，2016，59（12）：1117-1133.

[3] 陳少全，劉文熾，張再重，等.封閉式負壓沖吸裝置在高位肛周膿腫治療中的應用[J].中華胃腸外科雜志，2019， 22（4）：364-369.

[4] 鄭旺，肖志波，王瑜，等.老年患者難愈創(chuàng)面的研究進展[J].中國老年學雜志，2016，36（1）：210-213.

[5] 林海玲，李國堅，吳繼周.磷酸鋁凝膠、康復新液對溶血卵磷脂相關反流性食管炎模型大鼠食管組織學和IL-8、PGE2的影響[J].南方醫(yī)科大學學報，2015，35（4）：573-577.

[6] 朱建富，劉榮，黃媛莉.康復新液紗條聯(lián)合掛線術(shù)對肛周膿腫切口愈合及感染創(chuàng)面愈合的影響[J].中醫(yī)雜志，2019，60（5）：405-409.

[7] 曾娟妮，劉筱，耿越飛，等.美洲大蠊提取液對大鼠難愈合創(chuàng)面TGF-β1/Smads通路調(diào)控機制的研究[J].世界科學技術(shù)-中醫(yī)藥現(xiàn)代化-中藥研究，2019，21（3）：521-528.

[8] 譚倩，趙鑫，陳貝.生長因子在創(chuàng)面愈合中的作用研究進展[J].山東醫(yī)藥，2019，59（4）：106-109.

[9] Yanai R，Yamada N，Inui M，et al.Correlation of proliferative and anti-apoptotic effects of HGF，insulin，IGF-1，IGF-2，and EGF in SV40-transformed human corneal epithelial cells[J].Exp Eye Res，2006，83（1）：76-83.

[10] 鄭軍，黃曉元，韋星.重組人表皮生長因子促進大鼠皮膚創(chuàng)面愈合的研究[J].中華整形外科雜志，2005，21（5）：379-383.

[11] Garcia-Honduvilla N，Cifuentes A，Ortega MA，et al.Immuno-modulatory effect of local rhEGF treatment during tissue repair in diabetic ulcers[J].Endocr Connect，2018， 7（4）：584-594.

[12] Kwon YB，Kim HW，Roh DH，et al.Topical application of epidermal growth factor accelerates wound healing by myofibroblast proliferation and collagen synthesis in rat[J].J Vet Sci，2006，7（2）：105-109.

[13] 劉族安，夏照帆，唐洪泰，等.重組牛堿性成纖維細胞生長因子凝膠對燒傷創(chuàng)面的療效研究[J].第二軍醫(yī)大學學報，2004，25（11）：1270-1271.

[14] Stojanovic A，Chen X，Jin N，et al.Safety and efficacy of epithelium-on corneal collagen cross-linking using a multifactorial approach to achieve proper stromal riboflavin saturation[J].J Ophthalmol，2012：498-435.

[15] 孫同柱，吳志谷，付小兵，等.重組人表皮生長因子對大鼠皮膚生長的影響[J].中華實驗外科雜志，2003，20（7）：665.

[16] 章錦成，葉鸝柳，張文振，等.后軀干瘢痕皮修復聯(lián)合血漿外敷對燒傷創(chuàng)面中細胞因子的影響[J].中國現(xiàn)代醫(yī)生，2016，54（26）：12-15.

[17] Xing B，Wu F，Li T，et al.Experimental study of comparing rhEGF with rhbetaFGF on improving the quality of wound healing[J].Int J Clin Exp Med，2013，6（8）：655-661.

（收稿日期：2020-05-08）