魏盤妹?顧然?陳天文?李呈英?朱靖?齊柯

【摘要】目的探討選擇性雌激素受體調(diào)節(jié)劑（SERM）他莫昔芬/托瑞米芬治療絕經(jīng)前乳腺癌患者的不良反應(yīng)及其與預(yù)后的相關(guān)性。方法 回顧分析診治的乳腺癌患者資料，篩選出服用他莫昔芬或托瑞米芬內(nèi)分泌治療的絕經(jīng)前ER/PR陽性乳腺癌患者，隨訪記錄患者出現(xiàn)的治療相關(guān)性不良反應(yīng)和復(fù)發(fā)、轉(zhuǎn)移及死亡情況，分析他莫昔芬和托瑞米芬的不良反應(yīng)與無病生存率的相關(guān)性，以及它們對患者預(yù)后的影響。結(jié)果 174例（38.6%）乳腺癌患者在內(nèi)分泌治療過程中出現(xiàn)了潮熱等更年期癥狀，其5年無病生存率比無出現(xiàn)更年期癥狀的乳腺癌患者低（P < 0.05）;內(nèi)分泌治療有引起婦科癥狀的乳腺癌患者的5年無病生存率較無出現(xiàn)該癥狀者有輕微提高趨勢（98.9% vs 94.9%，P = 0.070）;使用托瑞米芬的患者更年期癥狀較使用他莫昔芬患者更常見（44.5% vs 33.3%， P < 0.05），而前者5年無病生存率也較后者高（97.2% vs 90.0%，P < 0.05）。結(jié)論 絕經(jīng)前ER/PR陽性早期乳腺癌患者接受SERM內(nèi)分泌治療引起的更年期癥狀與無病生存率的改善有相關(guān)性。托瑞米芬引起的更年期癥狀比他莫昔芬更常見。使用托瑞米芬者較使用他莫昔芬者臨床獲益更多。

【關(guān)鍵詞】選擇性雌激素受體調(diào)節(jié)劑;生存;不良反應(yīng);內(nèi)分泌治療;乳腺癌

Study on the correlation between the side effects of endocrine therapy of SERM drugs and the prognosis of premenopausal breast cancer patients Wei Panmei， Gu Ran， Chen Tianwen， Li Chengying， Zhu Jing， Qi Ke. Department of Breast Surgery， Nanshan District Peoples Hospital， Shenzhen 510082， China

Corresponding author， Qi Ke， E-mail： 2914771612@ qq. com

【Abstract】Objective To study the correlation between the side effects of selective estrogen receptor regulator（SERM） and the prognosis of premenopausal breast cancer patients. Methods The data of patients with breast cancer were analyzed retrospectively. the patients with premenopausal ER/PR positive breast cancer treated with SERM were screened out. The side effects of endocrine therapy and recurrence， metastasis and death were recorded. The correlation between side effects of endocrine therapy and disease-free survival rate（DFSR）， as well as the influence of tamoxifen and toremifen on clinical prognosis were analyzed. Results 174 cases （38.6%） of breast cancer patients developed climacteric symptoms such as hot flash during endocrine therapy. The five-year DFSR was lower than that of breast cancer patients without climacteric symptoms （P < 0.05）. The five-year DFSR of breast cancer patients with gynecological symptoms caused by endocrine therapy was higher than that of patients without gynecological symptoms （98.9% vs. 94.9%，P = 0.070）， and climacteric symptoms were more common in patients treated with tamoxifen than those treated with tamoxifen （44.5% vs. 33.3%， P < 0.05）， and five-year DFSR in patients with tamoxifen was more beneficial than that in patients with tamoxifen （97.2% vs. 90%， P < 0.05）. Conclusions The climacteric symptoms caused by selective estrogen receptor regulator （SERMs） endocrine therapy are correlated with the improvement of disease-free survival in patients with premenopausal ER/PR positive early breast cancer. Toremifen is more common than tamoxifen in endocrine therapy in premenopausal breast cancer patients. Patients with premenopausal breast cancer benefit more clinically from tamoxifen than those with tamoxifen.

【Key words】Selective estrogen receptor regulator;Survival;Side effects;Endocrine therapy;

Breast cancer

乳腺癌是女性最常見的惡性腫瘤，75%的早期乳腺癌為激素受體陽性型，選擇性雌激素受體調(diào)節(jié)劑（SERM）是治療絕經(jīng)前激素受體陽性型乳腺癌患者的重要藥物，可明顯改善這類患者的無病生存期（DFS）和總生存期（OS）[1]。SERM類藥物包括他莫昔芬和托瑞米芬，其作用機(jī)制是基于靶器官、靶組織、劑量及療程長短等在體內(nèi)起雌激素拮抗作用或雌激素樣作用[2]。SERM類藥物通過雌激素拮抗作用抑制乳腺癌細(xì)胞的生長，并促進(jìn)其凋亡而達(dá)到治療腫瘤的目的，但也因雌激素的拮抗作用而引起血管舒縮癥狀如潮熱和情緒障礙等[3]。

在抗腫瘤治療過程中，治療相關(guān)性不良反應(yīng)難以避免，然而某些特定不良反應(yīng)的出現(xiàn)常提示個體對藥物反應(yīng)良好，例如，使用表皮生長因子類藥物治療的患者出現(xiàn)皮疹則預(yù)示臨床預(yù)后良好[4]。因雌激素拮抗引起的更年期癥狀（如潮熱、出汗等）是他莫昔芬常見的不良反應(yīng)[3]。既往的研究顯示絕經(jīng)后乳腺癌患者在內(nèi)分泌治療過程中出現(xiàn)潮熱或肌肉關(guān)節(jié)疼痛癥狀者較無出現(xiàn)者的臨床預(yù)后好[5]。上述研究結(jié)果提示了內(nèi)分泌治療引起的某些特定的不良反應(yīng)可能是藥物有效標(biāo)志。在本研究中，筆者分析在使用SERM內(nèi)分泌治療的絕經(jīng)前雌激素受體/孕激素受體（ER/PR）陽性早期乳腺癌患者中，藥物引起的不良反應(yīng)與患者的臨床預(yù)后是否有關(guān)，同時比較他莫昔芬和托瑞米芬出現(xiàn)不良反應(yīng)及對臨床預(yù)后影響的差異。

對象與方法

一、研究對象

選擇2004年1月至2014年6月在華中科技大學(xué)協(xié)和深圳醫(yī)院和中山大學(xué)孫逸仙紀(jì)念醫(yī)院乳腺外科收治的初治無遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移的原發(fā)乳腺癌患者為研究對象，按以下納入及排除標(biāo)準(zhǔn)對其進(jìn)行篩選。納入標(biāo)準(zhǔn)： ①絕經(jīng)前ER/PR陽性乳腺癌患者; ② 輔助內(nèi)分泌治療為他莫昔芬或托瑞米芬。排除標(biāo)準(zhǔn)： ① 治療過程中出現(xiàn)絕經(jīng);②同時患有對側(cè)原發(fā)乳腺癌;③未按指征行手術(shù)、放射治療、化學(xué)治療或輔助內(nèi)分泌治療;④既往或同時患有其他非乳腺惡性腫瘤。共有451例患者符合上述標(biāo)準(zhǔn)，所有患者均接受了乳腺癌保乳根治術(shù)或乳腺癌改良根治術(shù)，術(shù)后按指征進(jìn)行規(guī)范的輔助化學(xué)治療及放射治療，并在化學(xué)治療結(jié)束后開始行SERM類藥物內(nèi)分泌治療。其中服用他莫昔芬者納入TAM組，服用托瑞米芬者納入TOR組。

二、 方 法

術(shù)后患者需按醫(yī)囑定期復(fù)診，通過門診或電話隨訪方式收集患者在使用他莫昔芬或托瑞米芬治療過程中出現(xiàn)的不良反應(yīng)，主要分為3類：①更年期癥狀，包括潮熱、夜間盜汗、失眠、情緒障礙等;②婦科癥狀，包括陰道異常流血、子宮內(nèi)膜增厚、子宮內(nèi)膜癌、卵巢囊腫等;③肌肉骨關(guān)節(jié)疼痛癥狀。隨訪日期截至2019年7月11日，未出現(xiàn)復(fù)發(fā)的存活患者和失訪患者的分析結(jié)點(diǎn)為其最后1次隨訪時間。DFS定義為從治療開始至局部復(fù)發(fā)、區(qū)域復(fù)發(fā)和遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移，因總死亡人數(shù)太少（共5例），本研究主要研究終點(diǎn)設(shè)為DFS。

三、統(tǒng)計學(xué)處理

采用SPSS 16.0處理數(shù)據(jù)。分類資料用例（%）表示，組間比較采用χ2檢驗(yàn)。采用Kaplan-Meier法繪制生存曲線，log-rank檢驗(yàn)對比生存曲線，用單因素和多因素Cox回歸分析2組間可能影響預(yù)后的因素：年齡、腫瘤大小、淋巴結(jié)狀態(tài)、組織學(xué)分級、手術(shù)方式、化學(xué)治療、輔助內(nèi)分泌治療、放射治療以及SERM類藥物引起的不良反應(yīng)[6]。P < 0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

結(jié)果

一、TAM組及TOR組乳癌腺患者的臨床及病理特征

2組患者的臨床及病理特征比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P均 > 0.05），見表1。

二、DFS的單因素分析和多因素分析

本次研究中，患者5年總生存率和5年無病生存率（DFSR）分別為98.9%和93.3%，其中TAM組患者5年總生存率和5年DFSR分別為97.9%和90.4%;TOR組患者5年OS和5年DFSR分別為100%和97.2%。

因死亡人數(shù)僅5例，故不行總生存分析，只對DFS的影響因素進(jìn)行分析。我們從單因素分析結(jié)果中選出對臨床預(yù)后有影響的因素（P < 0.05）進(jìn)行多因素分析，找出影響臨床預(yù)后的危險因素。Kaplan-Meier生存曲線顯示內(nèi)分泌藥物類型（他莫昔芬與托瑞米芬）和內(nèi)分泌治療過程中出現(xiàn)的更年期癥狀這一不良反應(yīng)對DFS有影響，TOR組比TAM組患者5年DFSR更高（97.2% vs. 90.0%，P < 0.05，圖1A）;內(nèi)分泌治療過程中出現(xiàn)更年期癥狀者比無出現(xiàn)者DFSR更高（97.7% vs. 90.6%，P < 0.05，圖1B）;婦科生殖道癥狀與肌肉/骨關(guān)節(jié)癥狀的出現(xiàn)與否對DFS的影響差異無統(tǒng)計學(xué)意義，而Cox多因素分析則表明內(nèi)分泌治療引起的更年期癥狀是DFS的獨(dú)立影響因素，內(nèi)分泌治療引起更年期癥狀與DFS的改善有關(guān)（HR = 0.235， 95%CI = 0.082 ～ 0.675， P < 0.05）;TOR組比TAM組患者DFS有所改善（HR = 0.386，95%CI = 0.154 ～ 0.961，P < 0.05），見表2。

三、分別對TAM組和TOR組的DFS進(jìn)行亞組分析

TAM組患者更年期癥狀發(fā)生率為33.3%，TOR組患者更年期癥狀發(fā)生率為44.5%，兩者差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P < 0.05），見表3。TAM組患者的DFS生存曲線分析顯示，服用他莫昔芬出現(xiàn)更年期癥狀患者的5年DFSR比無出現(xiàn)者更高（96.2% vs. 86.9%，P < 0.05，圖1C），TOR組患者的DFS生存曲線分析顯示，雖然有無更年期癥狀對DFSR的影響無差異，但可以看出，服用托瑞米芬出現(xiàn)更年期癥狀患者的5年DFSR較無出現(xiàn)更年期癥狀者有輕微提高的趨勢，但比較差異尚未有統(tǒng)計學(xué)意義（98.9% vs. 94.9%，P = 0.070，圖1D）。

討論

本次研究結(jié)果表明，使用他莫昔芬或托瑞米芬進(jìn)行內(nèi)分泌治療引起的更年期癥狀與DFS的改善有關(guān)，婦科生殖道癥狀和肌肉/骨關(guān)節(jié)癥狀的出現(xiàn)與否則對DFS的影響不明顯。托瑞米芬較他莫昔芬更容易引起更年期癥狀，而使用托瑞米芬的患者復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移率也較使用他莫昔芬的患者低，提示內(nèi)分泌治療引起的更年期癥狀這一特定不良反應(yīng)與臨床預(yù)后的改善有相關(guān)性。

關(guān)于他莫昔芬引起的更年期癥狀及其與臨床預(yù)后的關(guān)系的機(jī)制已有學(xué)者進(jìn)行了研究，有學(xué)者曾對潮熱的遺傳藥理學(xué)進(jìn)行研究發(fā)現(xiàn)，基因型為高代謝活力型CYP2D6的乳腺癌患者服用他莫昔芬內(nèi)分泌治療，其DFS要比中等代謝活力型或無代謝活力型CYP2D6的乳腺癌患者長[7]。在本研究中，潮熱等更年期癥狀在托瑞米芬組更常見。托瑞米芬與他莫昔芬在分子結(jié)構(gòu)上的差別為分子側(cè)鏈上多了一個氯離子，其代謝機(jī)制與他莫昔芬不同，與CYP2D6酶無相關(guān)性[8]。而中國人群CYP2D6基因型較常見為中等代謝活力型或無代謝活力型，這個群體對他莫昔芬代謝效能低，這可能是他莫昔芬組出現(xiàn)的更年期癥狀較托瑞米芬組少，預(yù)后稍差的主要原因[9]。

骨質(zhì)丟失是抗雌激素治療中可預(yù)測的結(jié)果，使用芳香酶抑制劑（AI）類藥物內(nèi)分泌治療的乳腺癌患者骨質(zhì)丟失非常明顯[10]。在使用AI類藥物內(nèi)分泌治療的患者中，肌肉/骨關(guān)節(jié)疼痛癥狀特別明顯，其與更長的DFS和OS有關(guān)[11]。而在本次研究中，我們并未發(fā)現(xiàn)肌肉/骨關(guān)節(jié)癥狀與DFS有明顯相關(guān)性，其中的原因可能為，SERM類藥物在骨關(guān)節(jié)具有部分雌激素受體興奮作用，從而預(yù)防骨質(zhì)丟失，起保護(hù)作用，因此較少引起肌肉骨關(guān)節(jié)癥狀[12-13]。至于服用SERM出現(xiàn)肌肉/骨關(guān)節(jié)痛的可能原因，Blencowe等（2010年）通過研究發(fā)現(xiàn)，服用普通他莫昔芬的患者出現(xiàn)的關(guān)節(jié)痛癥狀在轉(zhuǎn)用諾瓦得士后消失，這提示可能是普通他莫昔芬的輔料引起了關(guān)節(jié)癥狀，但具體機(jī)制仍待進(jìn)一步深入的研究。

盡管內(nèi)分泌治療可有效降低乳腺癌復(fù)發(fā)風(fēng)險，但實(shí)際上患者對AI類藥物和他莫昔芬的治療依從性都不甚理想，從而降低了藥物的療效。我們的研究結(jié)果提示在內(nèi)分泌治療過程中，面對藥物引起的不良反應(yīng)，醫(yī)患溝通非常重要，當(dāng)患者在治療中出現(xiàn)藥物不良反應(yīng)時，醫(yī)師應(yīng)及時對其進(jìn)行科學(xué)宣教，告知患者內(nèi)分泌治療過程中出現(xiàn)的某些不良反應(yīng)可能是藥物療效良好的表現(xiàn)，必要時予對癥處理，從而提高患者在漫長的內(nèi)分泌治療過程中的依從性。同時，我們的研究也提出了一個問題，針對由SERM引起的不良反應(yīng)的治療是否合適，因?yàn)槿绻鼈兊淖饔脵C(jī)制一致，改善內(nèi)分泌藥物引起的不良反應(yīng)的藥物也可能降低內(nèi)分泌藥物的療效。

參 考 文 獻(xiàn)

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（收稿日期：2019-10-22）

（本文編輯：洪悅民）