張欣怡 夏明明

絞股藍(lán)(GynostemmaPentaphyllum(Thunb.) Makino)屬葫蘆科草本植物，又稱七葉膽、小苦藥、天堂草、遍地生根、五葉參或七葉參。絞股藍(lán)首次記載于朱橚編纂的《救荒本草》中，作為一種饑荒時(shí)的野菜使用[1]。李時(shí)珍在《本草綱目》記載絞股藍(lán)有“治瘡癤、蟲咬、涼血解毒、利小便”等療效，第一次對(duì)絞股藍(lán)的藥用價(jià)值進(jìn)行了明確闡述[2]。絞股藍(lán)中主要含有皂苷類、黃酮類、多糖、氨基酸、有機(jī)酸、生物堿及多種微量元素等成分[3]。中藥絞股藍(lán)常以全草或根莖入藥，其味苦、甘，性寒，歸肺、脾、腎經(jīng)，有化痰止咳、益氣健脾、生津止渴和化濁降脂等作用。絞股藍(lán)在臨床上用于調(diào)節(jié)血糖、降血脂、抗腫瘤、改善記憶、抗氧化、延緩衰老、抗缺血缺氧和抗血栓等[4]。

高脂血癥(HLP)是指血清中膽固醇(TC)、三酰甘油(TG)、低密度脂蛋白膽固醇(LDL-C)水平升高，高密度脂蛋白膽固醇(HDL-C)水平降低的脂代謝紊亂綜合征[5]。中醫(yī)沒有明確的高脂血癥病名，但其與“痰飲”“肥胖”“血瘀”等疾病有一定的聯(lián)系[6]。高脂血癥主要表現(xiàn)為黃色瘤、眼底改變和動(dòng)脈粥樣硬化，繼而引起體內(nèi)其他物質(zhì)的代謝紊亂，嚴(yán)重者會(huì)繼發(fā)心肌梗死、腦缺血和腦梗死等心腦血管疾病。高脂血癥在各個(gè)年齡段均可發(fā)生，主要集中于中老年人，但由于飲食等原因，發(fā)病年齡日趨下降，患病率逐年遞增，目前總患病率達(dá)40%以上[5]。

目前，西醫(yī)對(duì)于高脂血癥多采用單靶點(diǎn)藥物治療，由于病因復(fù)雜，在治療時(shí)有一定的局限性，且不良作用多[7]。絞股藍(lán)有良好的降血脂作用，不良作用少，臨床常與西藥聯(lián)合，或與其他降脂中藥制成復(fù)方治療高脂血癥，療效顯著。本文將探討絞股藍(lán)對(duì)于高脂血癥的療效及其相關(guān)化學(xué)成分的降血脂機(jī)制。

1 臨床應(yīng)用

1.1 絞股藍(lán)及其復(fù)方制劑 徐洪[8]將100例高脂血癥患者隨機(jī)分成2組，分別給予普伐他汀片10～20 mg，1次/d；絞股藍(lán)復(fù)方制劑10～20 mg，2次/d，治療時(shí)間為30 d，結(jié)果顯示普伐他汀組顯效20例，有效20例，無(wú)效10例，其中10例出現(xiàn)胃腸功能紊亂等不良反應(yīng)；絞股藍(lán)組顯效35例，有效11例，無(wú)效4例，4例出現(xiàn)不良反應(yīng)(均P<0.05)。表明絞股藍(lán)復(fù)方降血脂的療效明顯，安全性高，不良作用小。李水剛[9]將48例高血脂患者隨機(jī)分為原劑量組和提高劑量組，均服用絞股藍(lán)總苷膠囊，原劑量組每次1粒，提高劑量組每次4粒。結(jié)果顯示原劑量組臨床控制7例，顯效4例，有效4例，無(wú)效9例；提高劑量組臨床控制12例，顯效6例，有效4例，無(wú)效2例，有效率達(dá)91.7%，明顯大于原劑量組，同時(shí)結(jié)果顯示血清中TC、TG等指標(biāo)的下降程度大于原劑量組(均P<0.05)。提示絞股藍(lán)的降血脂作用呈劑量依賴性。彭世志等[10]對(duì)55例高脂血癥患者采用絞股藍(lán)莖草泡飲治療，連續(xù)給藥3個(gè)月。結(jié)果顯示TG、TC等指標(biāo)有明顯改善(P<0.01)，同時(shí)頭暈、胸悶、肢麻等情況有明顯好轉(zhuǎn)。提示絞股藍(lán)在降低血脂的同時(shí)，對(duì)伴隨癥狀也有較好的緩解作用。

1.2 絞股藍(lán)聯(lián)合西藥 石敏等[11]對(duì)高脂血癥合并有糖尿病的患者進(jìn)行分組給藥治療，對(duì)照組給予鹽酸二甲雙胍和阿托伐他汀鈣片，研究組在此基礎(chǔ)上予以絞股藍(lán)粉末吞服，連續(xù)治療8周。結(jié)果顯示研究組TG、TC和LDL-C水平低于對(duì)照組，HDL-C高于對(duì)照組，空腹血糖、餐后2 h血糖、糖化血紅蛋白水平低于對(duì)照組(均P<0.05)。表明絞股藍(lán)聯(lián)合西藥與西藥單獨(dú)治療相比，具有更顯著的治療效果。白清等[12]將高脂血癥大鼠分為單藥給藥組和聯(lián)合給藥組，單藥給藥組分別給予絞股藍(lán)150 mg/kg和非諾貝特30 mg/kg灌胃治療，聯(lián)合給藥組給予絞股藍(lán)150 mg/kg聯(lián)合非諾貝特30 mg/kg灌胃治療。一天灌胃1次，連續(xù)給藥6周；結(jié)果顯示聯(lián)合組TC、TG和LDL-C的下降水平明顯大于單藥治療組，HDL-C顯著升高，聯(lián)合組載脂蛋白ApoA增高，ApoB降低(均P<0.05)。提示聯(lián)合給藥的降血脂療效明顯優(yōu)于單藥治療。禹振霞[13]將36例以甘油三酯升高為主的混合型高脂血癥患者隨機(jī)分成對(duì)照組和治療組，對(duì)照組應(yīng)用辛伐他汀片20 mg，每晚服用1次；治療組應(yīng)用絞股藍(lán)總苷片1片/次，阿昔莫司膠囊1粒/d，3次/d，3個(gè)月后隨訪。結(jié)果顯示治療組三酰甘油水平低于對(duì)照組(P<0.05)。提示對(duì)于以三酰甘油升高為主的混合型高脂血癥患者，應(yīng)用絞股藍(lán)總苷片聯(lián)合阿昔莫司治療有較好的臨床療效。

2 絞股藍(lán)化學(xué)成分的降血脂機(jī)制

2.1 皂苷類 絞股藍(lán)皂苷是絞股藍(lán)發(fā)揮降血脂作用的主要成分，其皂苷類型多為達(dá)瑪烷型，苷元部分主要是達(dá)瑪烷型四環(huán)三萜類，依據(jù)其化學(xué)結(jié)構(gòu)的不同，可分為17類。迄今為止，已發(fā)現(xiàn)200余種明確結(jié)構(gòu)的絞股藍(lán)皂苷[14]。Jianhui Su等[15]通過實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，在膽固醇膠束中摻入絞股藍(lán)皂苷之后，膽固醇膠束溶解度呈劑量依賴性降低。Su使用透射電子顯微鏡觀察到加入絞股藍(lán)皂苷后，增大了膠束的粒徑，破壞了膠束的規(guī)則結(jié)構(gòu)，膽固醇脫離膠束與皂苷形成復(fù)合物，從而降低腸道對(duì)膽固醇的吸收；同時(shí)，皂苷類成分通過與胰脂肪酶(PL)的非催化位點(diǎn)結(jié)合，非競(jìng)爭(zhēng)性抑制PL活性，進(jìn)而減少與脂質(zhì)底物的親和力，最終達(dá)到降血脂的作用。汪巍[16]通過實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，絞股藍(lán)總皂苷的母核結(jié)構(gòu)與體內(nèi)內(nèi)源性膽汁酸的母核結(jié)構(gòu)非常相似，能激活肝臟上的膽汁酸受體FXR，使核受體SHP的表達(dá)下降，減少與肝核受體Lrh1和Hnf4a的結(jié)合，上調(diào)膽汁酸合成的關(guān)鍵酶CYP8B1和CYP7A1，促進(jìn)膽汁酸的合成與分泌，進(jìn)而促進(jìn)脂質(zhì)代謝，最終起到降血脂的作用。馬菲菲[17]

對(duì)高脂血癥大鼠給予絞股藍(lán)總皂苷(250 mg/kg·d-1)灌胃治療，連續(xù)1周后，對(duì)肝臟相關(guān)免疫基因進(jìn)行檢測(cè)，結(jié)果發(fā)現(xiàn)Ngf、IL18和Cd4基因顯著上調(diào)后下降，Vnn1、Ephx1和Mtor基因先下降后上調(diào)。提示絞股藍(lán)皂苷對(duì)于肝臟免疫相關(guān)基因的調(diào)控可能是降血脂的機(jī)制之一。毛雨葳[18]研究絞股藍(lán)皂苷對(duì)于體外肝HepG2細(xì)胞的降脂作用。結(jié)果發(fā)現(xiàn)，絞股藍(lán)皂苷的水解產(chǎn)物SL-1和SL-2能顯著降低細(xì)胞中TG、TC的含量，其中100 μg/ml的絞股藍(lán)皂苷降脂作用最強(qiáng)，SL-1對(duì)TG、TC的清除率達(dá)54.8%、52.7%；SL-2對(duì)TG、TC的清除率達(dá)78.3%、80.2%(均P<0.01)；同時(shí)能有效降低LDL的含量，升高HDL的含量，從而緩解細(xì)胞中脂質(zhì)的堆積現(xiàn)象。

2.2 黃酮類 黃酮在絞股藍(lán)中占比2%～8%，根據(jù)絞股藍(lán)的品種產(chǎn)地和提取工藝的不同，含量差異較大[19，20]。目前已發(fā)現(xiàn)絞股藍(lán)黃酮含有槲皮素、商陸苷、山奈酚、蘆丁和異鼠李素等物質(zhì)[3]。其中蘆丁、槲皮素和山奈酚在降血脂方面發(fā)揮了較大的作用。蘆丁又稱為蕓香苷、維生素P，主要有抗炎、抗病毒等作用。在臨床上主要用于防治腦溢血、高血壓、急性出血性腎炎及紫癜等多種出血性疾病。Inwook Choi等[21]在研究中發(fā)現(xiàn)蘆丁能抑制過氧化物酶增殖物激活受體-γ(PPARγ)和CCAAT/增強(qiáng)子結(jié)合蛋白-α(C/EBPα)等成脂轉(zhuǎn)錄因子的表達(dá)，降低3-磷酸甘油脫氫酶的活性，從而抑制脂肪前體細(xì)胞和肝細(xì)胞等的成脂過程。Yuan Xiaoxue等[22]通過實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)蘆丁能與去乙?；?(Sirt1)結(jié)合，穩(wěn)定Sirt1，提高Sirt1活性，進(jìn)而提高過氧化物酶體增殖物激活受體-γ共激活因子-1α(Pgc1α)活性，調(diào)節(jié)線粒體轉(zhuǎn)錄因子Tfam的活性，從而增加小鼠棕色脂肪組織中線粒體的數(shù)量和解偶聯(lián)蛋白1(UCP 1)的活性，使大量脂肪通過熱量形式消耗，從而減輕體內(nèi)脂質(zhì)堆積，促進(jìn)血漿中過多的脂質(zhì)的清除。Mingming Gao等[23]發(fā)現(xiàn)蘆丁能抑制巨噬細(xì)胞TNFα的生成，下調(diào)巨噬細(xì)胞炎癥關(guān)鍵基因(包括Ifnγ、Il1β、Il6等)的轉(zhuǎn)錄，從而抑制炎癥反應(yīng)。慢性炎癥在代謝紊亂中起到了至關(guān)重要的作用，有研究發(fā)現(xiàn)炎癥是引起肥胖的關(guān)鍵因素[24]，提示對(duì)于一些慢性炎癥引起的脂肪代謝紊亂，蘆丁有較好的調(diào)節(jié)作用。槲皮素是絞股藍(lán)黃酮的主要成分之一。張才科等[25]對(duì)高脂模型小鼠分別給予濃度為0.05 g/kg和0.1 g/kg的槲皮素，飼養(yǎng)9周后發(fā)現(xiàn)小鼠血清TC、TG和LDL-C水平顯著降低，HDL-C增高，且高劑量組對(duì)脂質(zhì)代謝的緩解作用低于低劑量組(均P<0.05)。提示槲皮素的降血脂效果并不會(huì)隨著濃度升高而增加。張敏[26]經(jīng)研究得出槲皮素可能通過上調(diào)組織中LDLR在基因水平和蛋白水平的表達(dá)，促進(jìn)LDL-C的攝??；同時(shí)上調(diào)肝受體LXRα在轉(zhuǎn)錄水平和蛋白水平的表達(dá)，促進(jìn)ATP結(jié)合盒轉(zhuǎn)運(yùn)體A1、G1(ABCA1、ABCG1)的表達(dá)，提高CYP7A1的活性，進(jìn)而促進(jìn)膽固醇的外排，促進(jìn)膽固醇向膽汁酸轉(zhuǎn)化。山奈酚是一種天然的黃酮類化合物，現(xiàn)已證明其有良好的降血脂作用。Varshney Ritu等[27]發(fā)現(xiàn)山奈酚能通過AMPK/mTOR途徑誘導(dǎo)細(xì)胞自噬，通過自噬作用消除細(xì)胞內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激與脂質(zhì)積累。此外，山奈酚同樣能抑制PPARγ和C/EBPα等成脂轉(zhuǎn)錄因子，及其他與脂質(zhì)積累相關(guān)的mRNA和蛋白的表達(dá)，同時(shí)研究發(fā)現(xiàn)山奈酚與PPAR受體的親和力較高，可能通過與PPAR受體結(jié)合并激活，刺激脂肪細(xì)胞的脂肪酸氧化，最終降低脂質(zhì)含量[28]。

2.3 多糖類 多糖是絞股藍(lán)的主要成分之一，主要存在于絞股藍(lán)的莖和葉中，占比在3%～6%，葉中多糖含量較高[29]。杜小燕等[30]通過建立2型糖尿病小鼠模型實(shí)驗(yàn)，發(fā)現(xiàn)絞股藍(lán)多糖給藥后，能明顯降低模型小鼠的TG、TC和LDL的含量，升高HDL的含量(均P<0.05)，對(duì)血脂有一定的調(diào)節(jié)作用，并與濃度相關(guān)。You Lv等[31]通過實(shí)驗(yàn)研究得出絞股藍(lán)多糖是一種雜多糖，由甘露糖、葡萄糖、核糖、半乳糖、鼠李糖、木糖和阿拉伯糖等組成。植物雜多糖有良好的調(diào)節(jié)脂類代謝的作用，部分雜多糖能調(diào)節(jié)脂肪代謝相關(guān)基因的表達(dá)，可能通過降低胰島素抵抗作用達(dá)到調(diào)節(jié)脂肪代謝的目的[32]，其具體降血脂機(jī)制有待深入探究。

2.4 氨基酸 研究表明[33]，絞股藍(lán)全草中含有18種氨基酸，包括8種人體必需氨基酸，其含量約占10%。其中亮氨酸對(duì)于脂肪代謝有一定的調(diào)節(jié)作用，可能通過以下機(jī)制：一是亮氨酸能降低脂肪酸合成與轉(zhuǎn)運(yùn)相關(guān)蛋白的活性，進(jìn)而抑制脂肪酸的合成；二是調(diào)節(jié)Sirt1的表達(dá)，Sirt1能調(diào)節(jié)Pgc1α，抑制PPARγ，促進(jìn)脂肪酸氧化分解；三是刺激胰高血糖素樣肽1(GLP-1)的分泌；四是促進(jìn)UCP基因的表達(dá)[34]。由于亮氨酸在絞股藍(lán)中含量相對(duì)較低，不作為降血脂的主要成分考慮。

2.5 其他 除上述成分外，絞股藍(lán)中還含有維生素、無(wú)機(jī)元素和有機(jī)酸等成分，這些成分對(duì)于血脂的調(diào)節(jié)作用并不顯著，在此不多作贅述。

3 小結(jié)

絞股藍(lán)分布廣泛，在亞熱帶地區(qū)多見，我國(guó)絞股藍(lán)主產(chǎn)于陜西和福建。作為一味傳統(tǒng)中藥材，絞股藍(lán)對(duì)于臨床多種疾病都有良好的治療效果，經(jīng)過大量臨床研究表明，絞股藍(lán)對(duì)人體幾乎無(wú)毒副作用?，F(xiàn)代藥理研究證實(shí)，絞股藍(lán)的多種成分對(duì)于高脂血癥具有很好的臨床療效，其降血脂機(jī)制可能與抑制脂肪轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白活性、下調(diào)成脂轉(zhuǎn)錄因子或增強(qiáng)棕色脂肪組織活性等有關(guān)，這為治療高脂血癥提供了更多的臨床思路。除了作為中藥應(yīng)用于臨床，絞股藍(lán)在食品領(lǐng)域也有涉及，如絞股藍(lán)茶飲和絞股藍(lán)補(bǔ)腎酒，具有良好的強(qiáng)身保健作用[35]。但目前對(duì)絞股藍(lán)的臨床應(yīng)用并不普遍，對(duì)于其相關(guān)藥理作用的具體機(jī)制尚不明確，需深入研究，為絞股藍(lán)及其成分制劑的提取與應(yīng)用提供新的理論依據(jù)。