馬姣姣，孫 脈，田 艷，陳 潔，程靖寧，王秀紅，張 波

中日友好醫(yī)院 1超聲科 2耳鼻咽喉頭頸外科 3病理科，北京 100029

甲狀腺結(jié)節(jié)是一種多發(fā)病，發(fā)病率呈遞增趨勢[1- 2]。超聲造影檢查因其操作方便、安全無輻射等優(yōu)勢在甲狀腺良惡性結(jié)節(jié)診斷中的應用日益增多[3- 4]。由于常規(guī)超聲造影主要依靠觀察者肉眼評估造影后的增強表現(xiàn)，因此存在主觀差異性。超聲造影定量參數(shù)和參數(shù)圖是客觀評估造影后的時間-強度變化方法，在甲狀腺良惡性結(jié)節(jié)的鑒別診斷中顯示出較大的應用潛能。本研究回顧性分析了85個經(jīng)手術(shù)病理證實的甲狀腺結(jié)節(jié)的超聲造影表現(xiàn)，探討了超聲造影定量參數(shù)和參數(shù)圖在甲狀腺實性結(jié)節(jié)診斷中的臨床應用價值。

資料和方法

資料來源2014年6月至2019年3月在中日友好醫(yī)院行甲狀腺術(shù)前超聲造影檢查的患者71例(共85個甲狀腺結(jié)節(jié))，其中，男24例，女47例；平均年齡(49.8±10.3)歲(25～74歲)；超聲顯示甲狀腺結(jié)節(jié)平均最大徑為(17.3±6.3)mm(4～33 mm)。根據(jù)國際通用的病理學診斷標準[5]，85個甲狀腺結(jié)節(jié)中，良性結(jié)節(jié)23個，其中濾泡增生結(jié)節(jié)12個，濾泡性腺瘤7個，肉芽腫性甲狀腺炎2個，膠原纖維結(jié)節(jié)1個和纖維包裹性壞死結(jié)節(jié)1個；惡性結(jié)節(jié)62個，均為乳頭狀癌。本研究經(jīng)中日友好醫(yī)院倫理委員會批準，所有患者均豁免知情同意。

超聲造影方法采用PHILIPS iU22超聲診斷儀，常規(guī)超聲檢查時使用L12- 5探頭，超聲造影時使用L9- 3探頭，機械指數(shù)0.08～0.10。造影檢查時儀器預設置條件始終保持一致。選用意大利Bracco公司的SonoVue超聲造影劑，配置時在24.98 mg干粉劑中加入5 ml生理鹽水振蕩搖勻，造影時每次抽取1.5 ml造影劑溶液經(jīng)肘部淺靜脈快速注入，再推注5 ml生理鹽水。推注造影劑的同時開始計時，采集至少2 min的動態(tài)造影數(shù)據(jù)，以DICOM格式8幀/s的頻率保存于儀器硬盤。

圖像處理及分析采用TomTec SonoLiver CAP軟件對超聲造影動態(tài)資料進行分析。首先選取感興趣區(qū)(region of interest，ROI)：(1)邊界ROI：描畫將要被分析的甲狀腺區(qū)域輪廓，包括甲狀腺結(jié)節(jié)和盡可能大范圍的周邊甲狀腺組織；(2)病灶ROI：描畫整個將要被分析的甲狀腺結(jié)節(jié)輪廓；(3)參考ROI：在邊界ROI內(nèi)描畫1個周邊甲狀腺組織的區(qū)域，盡量選擇與分析區(qū)ROI在同一深度的甲狀腺組織。然后根據(jù)內(nèi)置函數(shù)擬合造影劑的灌注曲線，提取相應參數(shù)描述灌注特點，參數(shù)包括：上升時間(rising time，RT)、達峰時間(time to peak，TTP)、曲線下面積(area under the curve，AUC)、峰值強度(maximum intensity，Imax)及平均渡越時間(mean transit time，mTT)，每個病例分析2次后取平均值。

動態(tài)血管模型(dynamic vascular pattern，DVP)曲線是將分析區(qū)及參考區(qū)的差值作為自變量描記曲線，圖中顯示為綠色線/粉色線，參考區(qū)的強度作為原點的強度呈黃色線，當綠色/粉色線位于黃色線上方時表明分析區(qū)強度高于參考區(qū)，當綠色/粉色線位于黃色線下方時表示分析區(qū)強度低于參考區(qū)，分析區(qū)及參考區(qū)的平均強度比較隨時間的變化能清晰地表現(xiàn)出來。DVP曲線分為4個類型，如圖1所示。

選取病灶ROI和參考ROI擬合優(yōu)度均>75%的病例納入研究，最終有82個甲狀腺結(jié)節(jié)納入研究，其余3個(均為乳頭狀癌)因呼吸運動幅度大等原因致擬合優(yōu)度低而排除。

統(tǒng)計學方法采用SPSS 20.0統(tǒng)計軟件，計數(shù)資料以率表示；非正態(tài)分布的計量資料以M(Q1，Q3)表示，組間比較采用Mann-WhitneyU檢驗；P<0.05為差異有統(tǒng)計學意義。

結(jié) 果

甲狀腺良惡性結(jié)節(jié)與周圍組織超聲造影定量參數(shù)比較將周圍甲狀腺組織參考ROI內(nèi)Imax定義為100%，則甲狀腺惡性結(jié)節(jié)病灶ROI的中位Imax值為57.32%，明顯低于周圍甲狀腺組織(Z=-7.08，P=0.01)；甲狀腺良性結(jié)節(jié)病灶ROI的中位Imax值為116.32%，明顯高于周圍甲狀腺組織(Z=-1.35，P=0.02)。甲狀腺惡性結(jié)節(jié)的RT(Z=-0.09，P=0.73)和TTP(Z=-0.08，P=0.50)與周圍甲狀腺組織差異無統(tǒng)計學意義，甲狀腺良性結(jié)節(jié)的RT(Z=-0.56，P=0.50)和TTP(Z=-0.17，P=0.75)與周圍甲狀腺組織差異也無統(tǒng)計學意義。甲狀腺惡性結(jié)節(jié)的mTT與周圍甲狀腺組織差異無統(tǒng)計學意義(Z=-0.48，P=0.29)；甲狀腺良性結(jié)節(jié)的mTT明顯長于周圍甲狀腺組織(Z=-0.87，P=0.04)。甲狀腺惡性結(jié)節(jié)的AUC明顯小于周圍甲狀腺組織(Z=-2.03，P=0.04)；甲狀腺良性結(jié)節(jié)的AUC明顯大于周圍甲狀腺組織(Z=-0.21，P=0.02)(表1、2)。

A.Ⅰ型正向型，綠色線始終位于黃色線之上，反映了分析區(qū)的平均強度始終高于參考區(qū)；B.Ⅱ型先正后負型，綠色線開始高于黃色線，后逐漸消退至黃色線以下，反映分析區(qū)內(nèi)造影劑消退快，實質(zhì)期強度低于參考區(qū)；C.Ⅲ型先負后正型，綠色線開始低于黃色線，后逐漸高于黃色線，反映分析區(qū)增強緩慢，開始低于參考區(qū)，隨著微泡的進入，綠色線逐漸高于黃色線；Ⅳ型負向型，粉色線始終位于黃色線之下，反映了分析區(qū)的強度始終低于參考區(qū)
A.the type I curve shows that the average intensity of the nodules is always higher than that of adjacent normal thyroid tissue；B.the type Ⅱ curve shows that the average intensity of the nodules is higher than that of the adjacent normal thyroid tissue at the beginning and then lower than it；C.the type Ⅲ curve(the green curve)shows that the average intensity of the nodules is lower than that of adjacent normal thyroid tissue at the beginning and then higher than it，and the type Ⅳ curve(the pink curve)shows that the average intensity of the nodules was always lower than that of adjacent normal thyroid tissue
圖1動態(tài)血管模型曲線4種分型
Fig1Four types of dynamic vascular pattern curves

甲狀腺良惡性結(jié)節(jié)間超聲造影定量參數(shù)比較甲狀腺良性結(jié)節(jié)的中位Imax值(Z=-4.16,P=0.00)和中位AUC(Z=-3.01，P=0.01)均明顯高于惡性結(jié)節(jié)；甲狀腺良性結(jié)節(jié)的RT(Z=-0.28，P=0.62)和TTP(Z=-0.10，P=0.89)與惡性結(jié)節(jié)差異無統(tǒng)計學意義；甲狀腺良性結(jié)節(jié)的mTT與惡性結(jié)節(jié)統(tǒng)計學差異不顯著，需要擴大病例數(shù)進一步求證(Z=-0.79，P=0.05)(表3，圖2、3)。

超聲造影定量DVP曲線圖分析結(jié)果甲狀腺惡性結(jié)節(jié)DVP曲線中Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ、Ⅳ型所占比例分別為8.5%(5/59)、10.2%(6/59)、6.8%(4/59)、74.6%(44/59)，良性結(jié)節(jié)分別為21.7%(5/23)、34.8%(8/23)、13.0%(3/23)、30.4%(7/23)，差異有統(tǒng)計學差異(P=0.00)。

討 論

結(jié)節(jié)性甲狀腺疾病常見于中青年女性，是臨床最常見的內(nèi)分泌系統(tǒng)疾病，大部分甲狀腺結(jié)節(jié)為良性結(jié)節(jié)，僅少部分為惡性結(jié)節(jié)[2]。大部分良性結(jié)節(jié)僅需要長期隨訪和監(jiān)測，不需要干預；惡性結(jié)節(jié)最常見的治療方式為手術(shù)治療，術(shù)后90%以上的患者可長期無病生存[1]。目前，超聲檢查在甲狀腺良惡性結(jié)節(jié)的鑒別診斷、良性結(jié)節(jié)的隨訪觀察和惡性結(jié)節(jié)術(shù)后復發(fā)轉(zhuǎn)移的評估中發(fā)揮著不可替代的作用[4，6]?；诔Ｒ?guī)灰階超聲的超聲造影技術(shù)在臨床的應用日益廣泛，但由于甲狀腺良惡性結(jié)節(jié)的血供特點之間存在一定的混淆，甲狀腺良惡性結(jié)節(jié)的超聲造影圖像特征和相關(guān)定量參數(shù)尚需要進一步研究和完善[7- 8]。本研究選取Imax、RT、TTP、mTT和AUC等超聲造影定量參數(shù)和DVP參數(shù)圖來客觀評估甲狀腺結(jié)節(jié)的造影后表現(xiàn)，減少了主觀因素對診斷結(jié)果的影響，且能夠分辨病灶與周圍甲狀腺組織之間肉眼無法分辨的增強時相及程度的細微差別，進一步驗證超聲造影在診斷甲狀腺良惡性結(jié)節(jié)中的價值。

筆者前期研究顯示：甲狀腺惡性結(jié)節(jié)在超聲造影達峰時呈低增強或等增強；甲狀腺惡性結(jié)節(jié)在超聲造影達峰時呈高增強或等增強[9- 12]。本研究將周圍甲狀腺組織參考ROI內(nèi)Imax定義為100%，則甲狀腺惡性結(jié)節(jié)病灶ROI的Imax明顯低于周圍甲狀腺組織，甲狀腺良性結(jié)節(jié)病灶ROI的Imax明顯高于周圍甲狀腺組織，且良惡性結(jié)節(jié)間的差異具有統(tǒng)計學意義。Imax代表造影過程中微泡灌注最大濃度，與定性分析中的峰值強度相對應、結(jié)果相吻合，是鑒別診斷甲狀腺良惡性結(jié)節(jié)較好的定量參數(shù)。這與國內(nèi)學者的研究結(jié)果相吻合[13]。此外，本研究通過描繪甲狀腺結(jié)節(jié)的灌注曲線，分析AUC得出：甲狀腺惡性結(jié)節(jié)的AUC小于周圍甲狀腺組織，甲狀腺良性結(jié)節(jié)的AUC大于周圍甲狀腺組織，且良惡性結(jié)節(jié)間的差異具有統(tǒng)計學意義。AUC反映了結(jié)節(jié)平均血流灌注量，是鑒別診斷甲狀腺良惡性結(jié)節(jié)理想的定量參數(shù)。

作者前期研究還發(fā)現(xiàn)：甲狀腺惡性結(jié)節(jié)在造影后多表現(xiàn)為晚于或等于甲狀腺實質(zhì)開始增強，而良性結(jié)節(jié)在造影后則多表現(xiàn)為早于或等于甲狀腺實質(zhì)開始增強[9- 12]。但Appetecchia等[14]認為造影劑在甲狀腺惡性結(jié)節(jié)中均表現(xiàn)為快進，在部分結(jié)節(jié)中表現(xiàn)為快出，部分表現(xiàn)為慢出。本研究中，甲狀腺良性結(jié)節(jié)的RT、TTP略晚于周圍甲狀腺組織，甲狀腺惡性結(jié)節(jié)的RT、TTP略早于周圍甲狀腺組織，但差異不具有統(tǒng)計學意義。RT、TTP兩項指標在鑒別診斷甲狀腺良惡性結(jié)節(jié)中的價值尚需要進一步研究。甲狀腺惡性結(jié)節(jié)的mTT略長于周圍甲狀腺組織，但差異不具有統(tǒng)計學意義；甲狀腺良性結(jié)節(jié)的mTT長于周圍甲狀腺組織，差異具有統(tǒng)計學意義，甲狀腺良惡性結(jié)節(jié)的mTT相比較，差異性不顯著，與Appetecchia等[14]的部分研究結(jié)果相吻合。mTT為病灶從開始增強至峰值強度下降一半所需的時間，與病灶內(nèi)造影劑廓清快慢相關(guān)，有望成為診斷甲狀腺良惡性結(jié)節(jié)較好的定量指標，有待擴大樣本量進一步研究。

表1 甲狀腺惡性結(jié)節(jié)與周圍組織超聲造影定量參數(shù)比較[n=59，M(Q1，Q3)]Table 1 Comparisons of contrast-enhanced ultrasound quantitative parameters between thyroid malignant nodules and surrounding tissues[n=59，M(Q1，Q3)]

Imax：峰值強度；RT：上升時間；TTP：達峰時間；mTT：平均渡越時間；AUC：曲線下面積
Imax：maximum intensity；RT：rising time；TTP：time to peak；mTT：mean transit time；AUC：area under the curve

表2 甲狀腺良性結(jié)節(jié)與周圍組織超聲造影定量參數(shù)比較[n=23，M(Q1，Q3)]Table 2 Comparisons of contrast-enhanced ultrasound quantitative parameters between thyroid benign nodules and surrounding tissues[n=23，M(Q1，Q3)]

表3 甲狀腺良惡性結(jié)節(jié)超聲造影定量參數(shù)比較[M(Q1，Q3)]Table 3 Comparisons of contrast-enhanced ultrasound quantitative parameters between thyroid benign and malignant nodules[M(Q1，Q3)]

A.藍色曲線所包圍區(qū)域為感興趣區(qū)，綠色曲線所包圍區(qū)域為分析區(qū)域，黃色曲線所包圍區(qū)域為參考區(qū)域；B.綠色曲線為根據(jù)分析區(qū)域超聲造影表現(xiàn)所擬合定量曲線，黃色曲線為根據(jù)參考區(qū)域超聲造影表現(xiàn)所擬合定量曲線
A.the region of interest is surrounded by the blue curve，the analyzing region of interest is surrounded by the green curve，and the reference region of interest is surrounded by the yellow curve；B.the green curve it fitted by the contrast-enhanced ultrasound performance of analyzing region of interest and the yellow curve was fitted by the contrast-enhanced ultrasound performance of reference region of interest
圖2甲狀腺良性結(jié)節(jié)造影圖像及定量灌注曲線
Fig2The contrast-enhanced ultrasound image and quantitative perfusion curves of a thyroid benign nodule

A.藍色曲線所包圍區(qū)域為感興趣區(qū)，綠色曲線所包圍區(qū)域為分析區(qū)域，黃色曲線所包圍區(qū)域為參考區(qū)域；B.綠色曲線為根據(jù)分析區(qū)域超聲造影表現(xiàn)所擬合定量曲線，黃色曲線為根據(jù)參考區(qū)域超聲造影表現(xiàn)所擬合定量曲線
A.the region of interest was surrounded by the blue curve，the analyzing region of interest was surrounded by the green curve，and the reference region of interest was surrounded by the yellow curve；B.the green curve was fitted by the contrast-enhanced ultrasound performance of analyzing region of interest and the yellow curve was fitted by the contrast-enhanced ultrasound performance of reference region of interest
圖3甲狀腺惡性結(jié)節(jié)造影圖像及定量灌注曲線
Fig3The contrast-enhanced ultrasound image and quantitative perfusion curves of a thyroid malignant nodule

DVP曲線可以直觀顯示整個灌注過程中甲狀腺結(jié)節(jié)與周圍組織的血流灌注相對變化，展示了動態(tài)演變過程。本組病例中，甲狀腺惡性結(jié)節(jié)5例呈Ⅰ型、6例呈Ⅱ型、4例呈Ⅲ型、44例呈Ⅳ型，惡性結(jié)節(jié)的DVP曲線圖以Ⅳ型為主，占74.6%，參數(shù)圖表現(xiàn)與定量參數(shù)相吻合；甲狀腺良性結(jié)節(jié)5例呈Ⅰ型，8例呈Ⅱ型，3例呈Ⅲ型，7例呈Ⅳ型，4種曲線圖類型分布較為平均，可能與該組病例類型有關(guān)。本組病例中，良性結(jié)節(jié)以增生結(jié)節(jié)為主，病理改變主要是濾泡上皮增生性病變，且由于組織的反復增生及不斷修復而形成結(jié)節(jié)，故結(jié)節(jié)性甲狀腺腫可處于增生的不同時期，從而超聲圖像特征和造影增強特點表現(xiàn)為多樣性。且本組病例良性結(jié)節(jié)中，存在1枚膠原纖維結(jié)節(jié)和1枚纖維包裹性壞死結(jié)節(jié)，均為乏血供組織，超聲造影表現(xiàn)易與乳頭狀癌相混淆。

本研究的不足之處在于：樣本量小，惡性結(jié)節(jié)均為乳頭狀癌，不能對甲狀腺良惡性結(jié)節(jié)的具體分型展開分組探討；而且由于樣本量限制，無法確定Imax、AUC診斷甲狀腺良惡性結(jié)節(jié)的界點，需要在以后工作中擴大樣本量進一步研究。

綜上，超聲造影定量參數(shù)和參數(shù)圖在甲狀腺結(jié)節(jié)的診斷中有一定價值，能夠反映甲狀腺良惡性結(jié)節(jié)的灌注差異，為臨床鑒別診斷甲狀腺良惡性結(jié)節(jié)提供了客觀的定量數(shù)值，是肉眼定性觀察的有益補充，Imax和AUC兩項定量指標在鑒別診斷甲狀腺良惡性結(jié)節(jié)中的價值顯著。