金 夢，張慧敏，陳軒馥，武美序，王 征，國明月，柏小寅，楊 紅，錢家鳴

中國醫(yī)學(xué)科學(xué)院 北京協(xié)和醫(yī)學(xué)院 北京協(xié)和醫(yī)院消化內(nèi)科，北京100730

急性胰腺炎(acute pancreatitis，AP)是臨床常見急危重癥，重癥患者病死率高達(dá)30%。2012年美國統(tǒng)計(jì)數(shù)據(jù)顯示，AP為消化病住院率第3位，醫(yī)療費(fèi)用第4位[1]。胃腸道是本病最常受累的器官之一，文獻(xiàn)報(bào)道AP患者合并腸黏膜屏障功能障礙的比例約54%～88%[2]。腸道屏障受損后大量細(xì)菌移位引起胰腺和胰外感染，形成AP第2個(gè)死亡高峰，顯著影響預(yù)后[3]。故在中重度AP患者中早期識(shí)別胃腸道衰竭至關(guān)重要。2012年歐洲重癥醫(yī)學(xué)會(huì)提出了急性胃腸道損傷(Acute Gastrointestinal Injury，AGI)分級(jí)系統(tǒng)，其中AGI分級(jí)≥Ⅲ級(jí)定義為胃腸道衰竭[4]。此后一系列文獻(xiàn)報(bào)道了該評(píng)分在ICU病房重癥患者中預(yù)測死亡、指導(dǎo)腸內(nèi)營養(yǎng)治療的有效性[5]。AP作為臨床常見急危重癥，尤其是合并局部和/或全身并發(fā)癥的中重度AP，也在該評(píng)分應(yīng)用范圍之內(nèi)。但目前缺乏數(shù)據(jù)評(píng)價(jià)AGI分級(jí)在中重度AP中的應(yīng)用效果和早期診斷指標(biāo)。本研究將通過回顧性收集中重度AP患者資料，分析中重度AP合并胃腸道衰竭患者的臨床特點(diǎn)和危險(xiǎn)因素，并進(jìn)一步評(píng)價(jià)不同臨床評(píng)分對(duì)胃腸道衰竭的診斷能力，以期加深對(duì)AP合并胃腸道衰竭的認(rèn)識(shí)，指導(dǎo)臨床早期診斷、早期干預(yù)。

資料和方法

資料來源本研究為回顧性觀察性研究。連續(xù)性納入2013年10月至2016年10月北京協(xié)和醫(yī)院就診的中重度AP患者。AP診斷標(biāo)準(zhǔn)為滿足以下3條特征中的2條：(1)腹痛；(2)血清淀粉酶和/或脂肪酶≥3倍正常值上限；(3)B超、CT 或磁共振顯示胰腺炎特征性表現(xiàn)。病情嚴(yán)重程度按照2012年修訂的亞特蘭大分型[6]。排除標(biāo)準(zhǔn)：(1)就診時(shí)發(fā)病超過7 d者；(2)非首次發(fā)病者；(3)不能表達(dá)主觀不適癥狀者；(4)惡性腫瘤患者；(5)合并嚴(yán)重心肺疾病患者。本研究經(jīng)北京協(xié)和醫(yī)院倫理委員會(huì)批準(zhǔn)，所有患者均豁免知情同意。

急性胃腸道損傷分級(jí)胃腸道功能評(píng)價(jià)依據(jù)2012年歐洲重癥醫(yī)學(xué)協(xié)會(huì)頒布的AGI分級(jí)進(jìn)行，依據(jù)患者的胃腸道癥狀、食物耐受能力和腸內(nèi)營養(yǎng)恢復(fù)能力等綜合判斷，分為Ⅰ～Ⅳ級(jí)：(1)Ⅰ級(jí)：一過性、自限性胃腸道功能受損，除液體支持外無需特殊干預(yù)；(2)Ⅱ級(jí)：胃腸道功能障礙，經(jīng)口進(jìn)食或腸內(nèi)營養(yǎng)無法在3 d內(nèi)達(dá)到20 kcal/(kg·d)[83.68 kJ/(kg·d)]，需要治療性干預(yù)，但不影響整體病情；(3)Ⅲ級(jí)：胃腸道功能衰竭，持續(xù)食物/腸內(nèi)營養(yǎng)不耐受，積極治療后無改善，整體病情加重；(4)Ⅳ級(jí)：胃腸道功能衰竭且影響其他臟器功能，引起或加重多器官功能衰竭綜合征(multiple organ dysfunction syndroms，MODS)，甚至導(dǎo)致死亡[4]。所有納入研究的患者于入院后1周內(nèi)每天進(jìn)行AGI分級(jí)評(píng)估，選取患者入院后1周內(nèi)最嚴(yán)重的分級(jí)，如AGI分級(jí)≥Ⅲ級(jí)則為胃腸道衰竭。

數(shù)據(jù)收集收集入選患者的性別、年齡、病因、體質(zhì)量指數(shù)(body mass index，BMI)，記錄入院即刻腹部癥狀、腹部體征、急性生理與慢性健康評(píng)分Ⅱ(Acute Physiology and Chronic Health Evaluation Ⅱ，APACHE Ⅱ)[7]，急性胰腺炎床旁嚴(yán)重程度指數(shù)(Bedside Index for Severity in Acute Pancreatitis，BISAP)評(píng)分[8]和CT嚴(yán)重程度指數(shù)(Computed Tomography Severity Index，CTSI)評(píng)分[9]，實(shí)驗(yàn)室、影像學(xué)資料和預(yù)后。所有數(shù)據(jù)及臨床評(píng)分由兩名消化科醫(yī)生獨(dú)立評(píng)估篩選。

統(tǒng)計(jì)學(xué)處理采用SPSS 23.0統(tǒng)計(jì)軟件，計(jì)數(shù)資料用百分比表示，組間比較行χ2檢驗(yàn)；符合正態(tài)分布的計(jì)量資料以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差表示，組間比較采用t檢驗(yàn)；不符合正態(tài)分布的計(jì)量資料以M(Q1，Q3)表示，組間比較采用Mann-Whitney U非參數(shù)檢驗(yàn)；采用 Spearman相關(guān)分析評(píng)價(jià)臨床評(píng)分與AGI分級(jí)相關(guān)性，生存曲線分析用于比較兩組患者預(yù)后的差異，Logsitic回歸分析用于胃腸道衰竭的獨(dú)立危險(xiǎn)因素分析，受試者工作特征(receiver operating characteristic，ROC)曲線用于臨床評(píng)分對(duì)胃腸道衰竭的診斷價(jià)值，以胃腸道衰竭作為結(jié)局變量繪制各指標(biāo)ROC曲線，金標(biāo)準(zhǔn)為AGI分級(jí)(如AGI分級(jí)≥Ⅲ級(jí)則為胃腸道衰竭)；選擇Youden指數(shù)最大切點(diǎn)為最佳界點(diǎn)；計(jì)算曲線下面積(area under curve，AUC)，0.5 < AUC<0.7代表較低診斷價(jià)值，0.7

結(jié) 果

患者基線資料共202例中重度AP患者納入研究，其中，男121例(59.9%)，女81例(40.1%)，平均年齡(49.3±16.7)歲(15～97歲)；中度AP患者110例(54.5%)，重度AP患者92例(45.5%)。202例患者中，AGI分級(jí)Ⅰ級(jí)0例，Ⅱ級(jí)112例(55.4%)，Ⅲ級(jí)46例(22.8%)，Ⅳ級(jí)患者44例(21.8%)。將AGI分級(jí)Ⅰ、Ⅱ級(jí)患者分為非胃腸道衰竭組(112例，55.4%)，Ⅲ、Ⅳ級(jí)患者分為胃腸道衰竭組(90例，44.6%)；兩組患者在年齡、性別及病因分布方面差異均沒有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P均>0.05)(表1)。

AP合并胃腸道衰竭患者的臨床特點(diǎn)

癥狀及輔助檢查：胃腸道衰竭組患者的入院主訴排氣排便停止比例(χ2=6.868，P= 0.015)、血白細(xì)胞(t=16.531，P<0.001)、血肌酐(t=47.832，P<0.001)和血糖水平(t=7.604，P=0.006)明顯高于非胃腸道衰竭組，血白蛋白水平(t=13.997，P<0.001)和血總鈣水平(t=8.443，P=0.004)明顯低于非胃腸道衰竭組(表2)。

臨床評(píng)分：胃腸道衰竭組患者的APACHE Ⅱ評(píng)分(Z=12.182，P<0.001)、BISAP評(píng)分(Z= 6.517，P<0.001)和合并MODS的比例(χ2=67.983，P<0.001)均顯著高于非胃腸道衰竭組，CTSI評(píng)分與非胃腸道衰竭組相比差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(Z=0.589，P=0.556)(表1)。

營養(yǎng)方面：胃腸道衰竭組患者的基線BMI(t=0.371，P=0.686)、入院營養(yǎng)風(fēng)險(xiǎn)篩查(Nutric risk screening，NRS)評(píng)分(Z=0.121，P=0.732)與非胃腸道衰竭組差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，兩組患者接受腸內(nèi)營養(yǎng)治療比例差異也無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(χ2=0.575，P=0.480)。

亞組分析：重度AP患者中，合并胃腸道衰竭患者的血白細(xì)胞水平(t=4.870，P=0.037)、血肌酐水平(t=18.778，P<0.001)、MODS比例(χ2=35.787，P<0.001)、APACHEⅡ評(píng)分(Z=7.659，P<0.001)、BISAP評(píng)分(Z=2.906，P=0.024)和腸內(nèi)營養(yǎng)比例(χ2=4.288，P=0.038)均顯著高于非腸道衰竭患者；兩組患者在入院BMI(t=0.454，P=0.504)和NRS評(píng)分(Z=0.057，P=0.821)方面差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(表2)。

胃腸道衰竭對(duì)AP患者臨床預(yù)后的影響202例患者中，死亡9例(4.5%)，胃腸道衰竭組患者的住院死亡率(10.0% 比0；χ2=11.722，P=0.001)、繼發(fā)感染比例(24.4%比8.0%；χ2=33.075，P=0.002)和收住ICU比例(62.2%比22.3%；χ2=10.342，P<0.001)均顯著高于非胃腸道衰竭組(表3)。生存分析結(jié)果顯示，胃腸道衰竭組患者預(yù)后顯著下降(P<0.05)(圖1)。

在重度AP患者亞組分析中，胃腸道衰竭組患者的住院死亡率(14.5% 比0；χ2=4.827，P=0.028)、繼發(fā)感染比例(33.9%比13.3%；χ2=8.049，P=0.005)和收住ICU比例(79.0%比50.0%；χ2=4.309，P=0.038)均顯著高于非胃腸道衰竭組。亞組中生存分析結(jié)果顯示，重度AP合并胃腸道衰竭患者的預(yù)后顯著下降(P<0.05)(圖2)。

表1 胃腸道衰竭組和非胃腸道衰竭組基線資料比較Table 1 Comparison of baseline characteristics between gastrointestinal failure group ans non-gastrointestinal failure group

表2 胃腸道衰竭組和非胃腸道衰竭組臨床特點(diǎn)比較Table 2 Comparison of clinical features between gastrointestinal failure group ans non-gastrointestinal failure group

續(xù)表2

APACHE Ⅱ：急性生理與慢性健康評(píng)分 Ⅱ；BISAP：急性胰腺炎床旁嚴(yán)重程度指數(shù)評(píng)分；CTSI：CT嚴(yán)重程度指數(shù)評(píng)分；BMI：體質(zhì)量指數(shù)；NRS：營養(yǎng)風(fēng)險(xiǎn)篩查；MODS：多器官功能障礙綜合征
APACHE Ⅱ：acute physiology and chronic health evaluation Ⅱ；BISAP：bedside index for severity in acute pancreatitis；CTSI：computed tomography severity index；BMI：body mass index；NRS：nutrition risk screening；MODS：multiple organ dysfunction syndrome

表3 胃腸道衰竭組和非胃腸道衰竭組患者預(yù)后比較[n(%)]Table 3 Comparison of prognosis between gastrointestinal failure group and non-gastrointestinal failure group[n(%)]

圖1中重度急性胰腺炎中非胃腸道衰竭組與胃腸道衰竭組患者生存分析比較
Fig1Survival curve analysis of moderate to severe acute pancreatitis patients with and without gastrointestinal failure

圖2重度急性胰腺炎患者中非胃腸道衰竭組與胃腸道衰竭組患者生存分析比較
Fig2Survival curve analysis of severe acute pancreatitis patients with and without gastrointestinal failure

腸道衰竭的危險(xiǎn)因素以胃腸道衰竭(AGI分級(jí)≥Ⅲ級(jí))為自變量，以年齡、性別，入院24 h影像學(xué)提示壞死物積聚，入院即刻血白細(xì)胞升高、血白蛋白降低、血總鈣降低、血肌酐水平升高(按檢查結(jié)果是否異常轉(zhuǎn)換為分類變量，結(jié)果異常者賦值為1，正常者賦值為0)，入院即刻查體出現(xiàn)腹膜炎體征、排氣排便停止為因變量，Logistic回歸分析結(jié)果顯示，年齡(OR=1.06，95%CI：1.03～1.09，P<0.001)、入院主訴排氣排便停止(OR=7.02，95%CI：2.08～23.66，P=0.002)、血白細(xì)胞水平升高(OR=1.09，95%CI：1.02～1.17，P=0.015)、血白蛋白水平降低(OR=0.93，95%CI：0.86～1.00，P=0.048)、血肌酐水平升高(OR=1.02，95%CI：1.01～1.04，P=0.001)是胃腸道衰竭的獨(dú)立危險(xiǎn)因素(表4)。

采用ROC曲線分析血白細(xì)胞、血白蛋白和血肌酐水平診斷胃腸道衰竭的能力，結(jié)果顯示3者診斷的曲線下面積分別為0.655、0.729和0.651(圖3)。其中，當(dāng)血白細(xì)胞> 15.4×109時(shí)，診斷胃腸道衰竭的敏感性為62.2%，特異性為60.9%；血肌酐>106.0 μmol/L時(shí)，診斷胃腸道衰竭的敏感性為56.7%，特異性為93.6%；血白蛋 <35.5 g/L時(shí)，診斷胃腸道衰竭的敏感性為63.3%，特異性為60.0%。

臨床評(píng)分診斷胃腸道衰竭的能力Spearman相關(guān)系數(shù)評(píng)價(jià)結(jié)果顯示，APACHE Ⅱ 評(píng)分(r=0.848，P<0.001)和BISAP評(píng)分(r=0.568，P<0.001)與AGI分級(jí)均存在顯著正相關(guān)，CTSI評(píng)分與AGI分級(jí)無顯著相關(guān)關(guān)系(P=0.091)。

ROC曲線分析結(jié)果顯示，入院即刻APACHE Ⅱ 的曲線下面積為0.999，BISAP評(píng)分曲線下面積為0.782(圖4)。當(dāng)APACHE Ⅱ 評(píng)分>12分時(shí)，診斷胃腸道衰竭的敏感性為98.7%，特異性為100%；當(dāng)BISAP評(píng)分>3分時(shí)，診斷胃腸道衰竭的敏感性為61.8%，特異性為81.8%。

討 論

眾多研究提示腸道屏障受損后會(huì)導(dǎo)致中重度AP繼發(fā)感染等問題，因此中重度AP患者中早期識(shí)別胃腸道衰竭至關(guān)重要。然而目前尚缺乏理想的早期識(shí)別指標(biāo)，因此本研究目的是探索急性胃腸道損傷分級(jí)在AP相關(guān)胃腸道衰竭中的應(yīng)用及其早期診斷指標(biāo)。結(jié)果發(fā)現(xiàn)，在中重度AP患者中AGI分級(jí)系統(tǒng)與預(yù)后密切相關(guān)，依據(jù)該分級(jí)系統(tǒng)分類為胃腸道衰竭患者的死亡風(fēng)險(xiǎn)顯著增加。同時(shí)，考慮到該分級(jí)系統(tǒng)評(píng)價(jià)時(shí)間相對(duì)滯后(入院1周)，本研究首次探索了現(xiàn)有臨床評(píng)分系統(tǒng)(APACHE Ⅱ評(píng)分、BISAP評(píng)分等)和實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)對(duì)胃腸道衰竭的診斷價(jià)值，期望能夠早期診斷、早期干預(yù)。結(jié)果顯示，入院即刻APACHE Ⅱ評(píng)分和BISAP評(píng)分與AGI分級(jí)相關(guān)性較好，且對(duì)胃腸道衰竭均有較好的診斷價(jià)值(APACHE Ⅱ評(píng)分> 12分、BISAP評(píng)分> 3分)。此外，外周血白細(xì)胞、白蛋白和肌酐水平也有助于診斷AP合并胃腸道衰竭。

2012年歐洲重癥醫(yī)學(xué)協(xié)會(huì)提出AGI分級(jí)系統(tǒng)，該分級(jí)系統(tǒng)依據(jù)胃腸道癥狀、食物耐受能力和腸內(nèi)營養(yǎng)恢復(fù)能力將胃腸道功能分為Ⅰ級(jí)至Ⅳ級(jí)，其中分級(jí)≥Ⅲ級(jí)定義為胃腸道衰竭。在此基礎(chǔ)上，又有研究提出，通過入院后1周的動(dòng)態(tài)評(píng)價(jià)，選取最嚴(yán)重的分級(jí)程度作為評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)，優(yōu)于單次、隨機(jī)評(píng)價(jià)，對(duì)預(yù)后有更好的指導(dǎo)意義[5]。AP作為消化道的危急重癥，也在本分級(jí)系統(tǒng)的應(yīng)用范圍之內(nèi)。Sun等[10]曾提出AGI分級(jí)可用于評(píng)價(jià)重癥AP患者胃腸道功能，且對(duì)預(yù)后有重要影響，但該研究樣本量較小(52 例患者)，并未納入輕中度患者，且未能提出有效早期診斷胃腸道衰竭的指標(biāo)以改善臨床實(shí)踐，故指導(dǎo)意義有限。

表4 中重度急性胰腺炎患者胃腸道衰竭的獨(dú)立危險(xiǎn)因素Table 4 Independent risk facors for gastrointestinal failure in paitents with moderate to severe acutea pancreatitis

圖3血白細(xì)胞、血肌酐、血白蛋白水平對(duì)中重度急性胰腺炎患者合并胃腸道衰竭的診斷能力分析
Fig3Values of white blood cell，serum creatinine，and serum albumin in predicting gastrointestinal failure in patients with moderate to severe acute pancreatitis

APACHEⅡ：急性生理與慢性健康評(píng)分Ⅱ；BISAP：急性胰腺炎床旁嚴(yán)重程度指數(shù)
APACHEⅡ：Acute Physiology and Chronic Health Evaluation Ⅱ；BISAP：Beside Index for Severity in Acute Pancreatitis
圖4各臨床評(píng)分對(duì)中重度急性胰腺炎患者合并胃腸道衰竭的診斷能力分析
Fig4Values of various clinical scorings systems in predicting gastrointestinal failure in patients with moderate to severe acute pancreatitis

本中心此前一項(xiàng)研究通過AGI系統(tǒng)評(píng)價(jià)AP患者早期應(yīng)用腸內(nèi)營養(yǎng)的效果，結(jié)果提示AGI系統(tǒng)和APACHEⅡ評(píng)分等具有良好的相關(guān)性，且早期腸內(nèi)營養(yǎng)能夠改善AP患者的胃腸道功能[11]。本研究通過希望進(jìn)一步擴(kuò)大樣本量，并重點(diǎn)分析AGI分級(jí)系統(tǒng)對(duì)臨床預(yù)后的診斷價(jià)值。由于輕度AP患者病情較輕，住院時(shí)間常小于1周，不合并全身并發(fā)癥，故本研究僅納入中重度AP患者。結(jié)果顯示，AGI系統(tǒng)與臨床預(yù)后密切相關(guān)，表現(xiàn)為AGI分級(jí)≥Ⅲ級(jí)患者的死亡比例、繼發(fā)感染比例和ICU比例均顯著升高，生存分析顯示AGI分級(jí)系統(tǒng)定義的胃腸道衰竭顯著增加AP患者的死亡風(fēng)險(xiǎn)。同時(shí)，為了避免病情嚴(yán)重程度帶來的偏移，本研究進(jìn)一步在重度AP患者亞組中評(píng)價(jià)胃腸道衰竭對(duì)預(yù)后影響。結(jié)果顯示，重度AP合并胃腸道衰竭的患者病情嚴(yán)重程度進(jìn)一步加重，表現(xiàn)為臨床評(píng)分升高、MODS比例升高，且生存分析顯示臨床預(yù)后顯著下降。

本研究存在以下局限性：(1)AGI分級(jí)系統(tǒng)雖然定義簡潔、易于推廣，但其指標(biāo)較為主觀，且未將胃腸道屏障功能相關(guān)的客觀指標(biāo)納入，故可能存在偏移。(2)本研究為單中心、回顧性研究，且樣本量有限，研究結(jié)果有待多中心、前瞻性、大樣本研究驗(yàn)證。

綜上，本研究結(jié)果發(fā)現(xiàn)，AGI分級(jí)系統(tǒng)定義的胃腸道衰竭是AP患者死亡的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，可顯著增加AP患者死亡風(fēng)險(xiǎn)，入院即刻APACHE Ⅱ評(píng)分、BISAP評(píng)分和CTSI評(píng)分對(duì)胃腸道衰竭具有較好的診斷價(jià)值。