李基健，王飛

東南大學(xué)附屬中大醫(yī)院皮膚科，江蘇 南京 210009

水痘-帶狀皰疹病毒(varicella zoster virus,VZV)是α-皰疹病毒，為人類特有的嗜神經(jīng)病毒。VZV的原發(fā)性感染引起水痘，感染后病毒持續(xù)潛伏于神經(jīng)節(jié)細(xì)胞中[1]。帶狀皰疹(herpes zoster,HZ)是由潛伏于感覺(jué)顱神經(jīng)節(jié)和脊髓背根神經(jīng)節(jié)的VZV重新激活所引起，VZV沿著周圍神經(jīng)移行到皮膚，引起神經(jīng)痛和沿神經(jīng)分布的皮疹。HZ可引起帶狀皰疹后遺神經(jīng)痛、眼部病變、脊髓炎、腦膜炎、腦炎、血管病變等并發(fā)癥[2]。

1 VZV感染與皮膚血管炎

VZV感染引起的皮膚血管炎很罕見(jiàn)，有白細(xì)胞碎裂性血管炎、壞死性血管炎、淋巴細(xì)胞性血管炎、肉芽腫性血管炎等。Burgard等報(bào)道，患者大腿出現(xiàn)無(wú)痛性紅斑，皮膚病理為白細(xì)胞碎裂性血管炎，多種病毒學(xué)檢測(cè)均證明為VZV感染引起[3]。Ushigome等研究發(fā)現(xiàn)，在大部分糞便潛血陽(yáng)性的過(guò)敏性紫癲患者的皮膚和胃腸道中發(fā)現(xiàn)VZV抗原，提示VZV可能是過(guò)敏性紫癲出現(xiàn)胃腸道癥狀的因素[4]。Murakiet等報(bào)道，VZV重新激活后，在紅斑期最先累及表皮，隨后在水泡期侵入真皮，并在潰瘍期早期消失[5]。Erhard等報(bào)道了1例VZV感染引起的皮膚閉塞性血管炎，并認(rèn)為此病例VZV直接從鄰近神經(jīng)感染真皮血管，繞過(guò)表皮[6]。這是VZV引起皮膚血管炎機(jī)制的一個(gè)猜測(cè)。

2 VZV感染與巨細(xì)胞動(dòng)脈炎(Giant cell arteritis，GCA)

GCA是一種中到大動(dòng)脈的肉芽腫性血管炎，常累及顱動(dòng)脈，還可累及主動(dòng)脈及其初級(jí)、二級(jí)分支，臨床表現(xiàn)多樣，有頭痛、下肢跛行、發(fā)熱、多發(fā)性肌痛、視力喪失等。GCA發(fā)病率的研究較少，VZV可能是GCA的一個(gè)觸發(fā)因素，對(duì)GCA的顳動(dòng)脈的病理研究，發(fā)現(xiàn)在腦內(nèi)VZV血管病變和GCA患者有相同的病理變化，近年，人們提出了一簡(jiǎn)單的GCA發(fā)病機(jī)制的假說(shuō)，其涉及到與未知感染因子、局部樹(shù)突狀細(xì)胞、活化的CD4T+細(xì)胞和效應(yīng)巨噬細(xì)胞在易感動(dòng)脈壁中的相互作用[7]。

GCA患者血清學(xué)檢查出現(xiàn)炎癥標(biāo)志物升高，如紅細(xì)胞沉降率和C反應(yīng)蛋白升高，可輔助診斷，而顳動(dòng)脈活檢是最常用的診斷方法[8]。GCA的顳動(dòng)脈活檢病理表現(xiàn)為顳動(dòng)脈的不連續(xù)跳躍性病變，大動(dòng)脈壁內(nèi)的肉芽腫性改變，主要由以CD4+T細(xì)胞、活化的巨噬細(xì)胞為主的炎癥細(xì)胞組成。由于GCA的病變呈不連續(xù)跳躍性，活檢陰性患者的樣本可能取于正常組織，因此可能顳動(dòng)脈活檢假陰性[9]。一項(xiàng)前瞻性橫斷面研究發(fā)現(xiàn)，在診斷GCA時(shí)，正電子發(fā)射斷層掃描/計(jì)算機(jī)斷層掃描優(yōu)于顳動(dòng)脈活檢[10]。有研究發(fā)現(xiàn)，很多GCA患者的顳動(dòng)脈壁中分離出VZV抗原和DNA，但是該發(fā)現(xiàn)并未得到其他研究證實(shí)[11]。

3 VZV感染與腦血管病變

VZV血管病變發(fā)生在顱內(nèi)時(shí)，其特征是累及顱內(nèi)動(dòng)脈，最常表現(xiàn)為短暫性腦缺血發(fā)作和缺血性或出血性腦卒中，多數(shù)為缺血性腦卒中，出血性較少，也有動(dòng)脈夾層、動(dòng)脈瘤形成和靜脈竇血栓的形成。VZV腦血管病變可以是單灶性或多灶性，梗死灶常為卵圓形，界限清楚，可同時(shí)累及腦皮質(zhì)和深部梗死，深部梗死更常見(jiàn)?；屹|(zhì)-白質(zhì)交界處的梗死是VZV血管病變的特征性改變。最常見(jiàn)的是大動(dòng)脈和小動(dòng)脈同時(shí)受累，其次是小動(dòng)脈單獨(dú)受累，最不常見(jiàn)的是只有大動(dòng)脈受累[12]。

VZV是唯一已被證實(shí)可以在動(dòng)脈中復(fù)制的人類病毒。有研究推測(cè)VZV沿著神經(jīng)軸突直接傳播到大腦動(dòng)脈壁，并且顱內(nèi)和顱外血管都接受來(lái)自三叉神經(jīng)節(jié)和其他神經(jīng)節(jié)的傳入纖維，這為VZV通過(guò)軸突傳播提供了解剖學(xué)依據(jù)[13]。VZV經(jīng)三叉神經(jīng)節(jié)傳入纖維擴(kuò)散到大腦血管，與后循環(huán)血管相比，大腦中動(dòng)脈和大腦前動(dòng)脈有更密集的三叉神經(jīng)支配，因此大腦中動(dòng)脈和大腦前動(dòng)脈更易出現(xiàn)VZV血管病變。VZV最先感染動(dòng)脈壁的最外層，引起動(dòng)脈的內(nèi)彈力層斷裂，同時(shí)出現(xiàn)以肌纖維母細(xì)胞為主的內(nèi)膜增厚，平滑肌細(xì)胞稀少，因此易出血形成動(dòng)脈瘤。病變?cè)缙冢芡饽ぶ写嬖诖罅康闹行粤＜?xì)胞及炎癥細(xì)胞，炎癥細(xì)胞以CD4+、CD8+T細(xì)胞以及CD68+巨噬細(xì)胞為主，增厚的內(nèi)膜表面也有少量炎癥細(xì)胞[14]。

VZV感染血管引起血管重塑可能通過(guò)中性粒細(xì)胞發(fā)揮作用。中性粒細(xì)胞可產(chǎn)生活性氧，可能介導(dǎo)血管平滑肌細(xì)胞的增殖和遷移，并誘導(dǎo)其凋亡和丟失。中性粒細(xì)胞還能分泌彈性蛋白酶和基質(zhì)金屬蛋白酶，這些酶產(chǎn)生一系列反應(yīng)導(dǎo)致細(xì)胞外基質(zhì)破壞、血管壁薄弱和動(dòng)脈瘤形成。研究發(fā)現(xiàn)，體外培養(yǎng)的VZV感染的原代血管細(xì)胞，其程序性死亡配體-1(programmed death ligand-1，PD-L1)表達(dá)下調(diào)，PD-L1下調(diào)后免疫反應(yīng)被抑制，阻止病毒清除，促使炎癥持續(xù)存在，此外病灶周圍未感染的細(xì)胞病毒的清除也被抑制[15]。

目前，VZV血管病變的機(jī)制尚未完全闡明，由于尚無(wú)動(dòng)物模型，因此機(jī)制的研究?jī)H限于患者的動(dòng)脈以及感染VZV的原代腦血管細(xì)胞。在另一研究中，高分辨率血管MRI顯示在頸內(nèi)動(dòng)脈末段、大腦中動(dòng)脈M1段存在多種類型的血管狹窄、血管增厚以及顯影增強(qiáng)。治療后，高分辨率MRI顯示血管狹窄改善，血管壁增厚減少，顯影增強(qiáng)減弱。這提示高分辨率MRI在VZV血管病的治療中有評(píng)估療效的價(jià)值。血管造影是診斷腦動(dòng)脈狹窄的金標(biāo)準(zhǔn)，高分辨率MRI可區(qū)分血管炎與動(dòng)脈粥樣硬化，不能區(qū)分血管炎與其他感染性或炎癥性血管病變[16]。磁共振黑血成像技術(shù)亦可區(qū)分血管炎與動(dòng)脈粥樣硬化。

研究發(fā)現(xiàn)，VZV血管病變患者的腦脊液中，有2/3出現(xiàn)單核細(xì)胞增多，且單核細(xì)胞＜100個(gè)/ml；蛋白常升高；可出現(xiàn)紅細(xì)胞和寡克隆帶。腦脊液中可檢測(cè)到抗VZV IgG抗體，且其敏感性較VZV DNA更高。雖然腦脊液中VZV DNA的PCR陽(yáng)性能夠幫助診斷，但陰性并不能排除診斷；當(dāng)腦脊液中VZV DNA和抗VZV IgG抗體檢測(cè)均為陰性時(shí)，才能完全排除。當(dāng)VZV的IgG血清/CSF比值降低時(shí)，提示病毒鞘內(nèi)合成，更能明確診斷。VZV IgM在VZV重新激活后的幾天內(nèi)升高，但對(duì)診斷VZV血管病變的可靠性較低，VZV IgM僅在約1/3的病例中呈陽(yáng)性[17]。血清VZV IgG在感染過(guò)VZV或者接受過(guò)血液制品也可呈陽(yáng)性，統(tǒng)計(jì)顯示超過(guò)90%的美國(guó)成年人其結(jié)果陽(yáng)性[2]。因此，當(dāng)疑似感染時(shí)，需要檢測(cè)腦脊液VZV DNA、抗VZV IgG抗體以及IgG血清/CSF比值。

VZV腦血管病變易誤診，當(dāng)懷疑該診斷時(shí)，除需影像學(xué)上證實(shí)有特征性病變，還需病毒學(xué)上的確認(rèn)。

4 VZV感染與其他類型血管病變

部分動(dòng)脈瘤的發(fā)展可能和VZV感染有關(guān)，但確切機(jī)制尚不清楚，可能與血管壁嚴(yán)重的炎癥反應(yīng)有關(guān)。Liberman等人報(bào)道了一名證實(shí)為VZV感染的患者，在使用免疫抑制劑后動(dòng)脈瘤快速發(fā)展，在抗病毒和糖皮質(zhì)激素治療后動(dòng)脈瘤消退[18]。肉芽腫性主動(dòng)脈炎很罕見(jiàn)，其病理與顱內(nèi)的VZV腦血管病變和顱外的GCA相似，有研究發(fā)現(xiàn)肉芽腫性主動(dòng)脈炎VZV抗原陽(yáng)性率明顯高于對(duì)照組[19]，提示肉芽腫性主動(dòng)脈炎的發(fā)生可能也與VZV感染有關(guān)。

5 總結(jié)

人類的VZV感染率很高，其并發(fā)癥表現(xiàn)多樣化，VZV血管病變罕見(jiàn)，許多皮膚科醫(yī)生對(duì)其缺乏敏感性，易誤診，耽誤治療。VZV感染引起的皮膚血管炎有白細(xì)胞碎裂性血管炎、淋巴細(xì)胞性血管炎、壞死性血管炎等，臨床表現(xiàn)可有紅斑、丘疹及潰瘍等。巨細(xì)胞動(dòng)脈炎可能與VZV感染有關(guān)，但目前尚未達(dá)成一致看法。目前，VZV感染引起的血管病中，腦血管病研究最多，當(dāng)懷疑VZV腦血管病變時(shí)，需要完善檢查，包括影像學(xué)檢查(CT、MRI、MRA)、血清學(xué)檢查(VZV IgM、IgG和IgG/IgM)、腦脊液檢查(VZV IgM、IgG和IgG/IgM)，必要時(shí)還可活檢。目前，檢測(cè)腦脊液中的抗VZV IgG最佳。