葉宇凡，李海亮

（1.贛南醫(yī)學(xué)院2018級(jí)碩士研究生；2.贛南醫(yī)學(xué)院第一附屬醫(yī)院血液科，江西 贛州341000）

地中海貧血是世界上最常見且發(fā)病率最高的常染色體基因遺傳性疾病之一，在我國(guó)尤以廣東、廣西兩省最為多見，患者臨床癥狀呈輕重不一的慢性進(jìn)行性溶血性貧血，長(zhǎng)期生存率依賴于定期輸血及規(guī)范的祛鐵治療，而慢性溶血、長(zhǎng)期輸血及不規(guī)范的祛鐵治療，容易導(dǎo)致鐵元素大量沉積于機(jī)體各個(gè)臟器，進(jìn)而引起臟器功能受損。其中，內(nèi)分泌腺的鐵過載致患者出現(xiàn)糖尿病是地中海貧血的常見并發(fā)癥，同時(shí)也是學(xué)者們關(guān)注的熱點(diǎn)。現(xiàn)將這一問題予以綜述。

1 地中海貧血患者體內(nèi)鐵負(fù)荷情況

地中海貧血是一組以珠蛋白肽鏈合成障礙為特征的遺傳性異質(zhì)性疾病，因基因型變異種類繁多，臨床表現(xiàn)呈明顯多樣性。主要分為α和β地中海貧血。根據(jù)臨床嚴(yán)重程度和是否需要定期輸血將地貧分為輸血依賴型地中海貧血（transfusion-dependent thalassemia，TDT）和非輸血依賴型地中海貧血（non-transfusion-dependent thalassemia，NTDT），后者發(fā)病率遠(yuǎn)高于前者。TDT是指依賴長(zhǎng)期規(guī)則輸血的重型地中海貧血（thalassemia major，TM），NTDT是指一組不需要輸血或者僅在感染、手術(shù)、妊娠、生長(zhǎng)發(fā)育遲緩等特殊情況下需要輸血的地中海貧血類型，包括不需要輸血的地中海貧血（α地中海貧血攜帶者、輕型β地中海貧血、HbC/β地中海貧血）、偶爾需要輸血的地中海貧血（缺失型Hb H病、輕度異常血紅蛋白E/β地中海貧血）、需要間歇性輸血的地中海貧血（非缺失型Hb H病、中間型β地中海貧血、中度異常血紅蛋白E/β地中海貧血）。

1.1 TDT患者鐵過載特點(diǎn)重型β地中海貧血［1］由于α-珠蛋白鏈產(chǎn)物過剩，這些α-珠蛋白鏈不能形成有功能的血紅蛋白而在紅系前體細(xì)胞中沉淀，導(dǎo)致相當(dāng)高比例發(fā)育期幼紅細(xì)胞在骨髓內(nèi)破壞，最終形成無效造血。此類患者常因幼年起嚴(yán)重的貧血需要定期反復(fù)輸血治療，以抑制骨髓增生，肝脾代償性造血、避免骨骼畸形及發(fā)育遲緩等問題。由于每單位濃縮紅細(xì)胞含鐵約200 mg，而正常人體內(nèi)僅有3～4 g鐵，但機(jī)體缺乏有效的排鐵機(jī)制，大約在第10次濃縮紅細(xì)胞輸注后，人體即可出現(xiàn)鐵中毒現(xiàn)象，這樣而來祛鐵治療的啟動(dòng)便不可避免［2］。肝臟是人類最主要的儲(chǔ)鐵器官，鐵過載時(shí)肝臟最常被累及，導(dǎo)致肝細(xì)胞損害、纖維化甚至肝硬化。有研究顯示［3］，肝鐵濃度（Hepatic iron concentration，LIC）＞15 mg·g-1干重時(shí)，肝纖維化、心臟病變發(fā)生的危險(xiǎn)度增加，且患者多死于心臟并發(fā)癥。然而隨著現(xiàn)代規(guī)范輸血及祛鐵治療的進(jìn)步，重型β地中海貧血患者長(zhǎng)期生存率得到了改善，但仍有半數(shù)的患者在35歲之前因心肌鐵過載所導(dǎo)致的心力衰竭及惡性心律失常而死亡［4］。有學(xué)者［5］對(duì)210例地中海貧血重癥患者［110例男性和100例女性，年齡（11.1±9.8）歲］進(jìn)行研究，約4.3%的患者存在嚴(yán)重的心肌鐵過載，而大部分患者出現(xiàn)了不同程度的肝鐵沉積（輕度30.0%中度21.4%重度35.7%）。

1.2 NTDT患者鐵過載特點(diǎn)相比TDT而言，NTDT患者貧血程度較輕，鐵負(fù)荷程度主要依賴于胃腸道的鐵吸收，由于缺乏定期的輸血，所以發(fā)生鐵過載所需的時(shí)間更長(zhǎng)［6］。有動(dòng)物實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)［7］，患有中間型地中海貧血的小鼠內(nèi)鐵調(diào)素明顯不足。YUMEI HUANG等［8］的研究也表明：NTDT患者體內(nèi)存在著低水平的鐵調(diào)素，原因在于無效的紅細(xì)胞生成通過誘導(dǎo)釋放生長(zhǎng)分化因子15，扭轉(zhuǎn)原腸胚形成同源物1，缺氧誘導(dǎo)因子和紅富鐵激素（Erythroferrone，ERFE）的釋放在其中發(fā)揮著關(guān)鍵作用。目前已被證實(shí)的鐵調(diào)素［9］是在肝臟合成的富含半胱氨酸的抗菌多肽，作為一種負(fù)性鐵調(diào)節(jié)激素，可以通過控制小腸粘膜的鐵吸收來維持系統(tǒng)鐵穩(wěn)態(tài)。當(dāng)其缺乏或被抑制時(shí)可導(dǎo)致腸道對(duì)鐵吸收增加，從而加重體內(nèi)鐵負(fù)荷狀況。NTDT患者可出現(xiàn)重型地中海貧血類似的鐵過載相關(guān)并發(fā)癥，但因發(fā)生鐵過載的機(jī)制不同，鐵沉積在組織器官及相關(guān)并發(fā)癥存在一定的差異。有學(xué)者對(duì)158例NTDT患者鐵負(fù)荷檢測(cè)后發(fā)現(xiàn)，SF中位值1 037μg·L-1，其中90例＞800μg·L-1。而對(duì)155例患者行MRI R2檢查L(zhǎng)IC，126例存在肝鐵過載，其中有49例存在重度鐵過載，且肝鐵過載隨著年齡增長(zhǎng)而增加。而對(duì)111例行心臟MRI T2*檢測(cè)，發(fā)現(xiàn)7例存在心臟鐵過載［10］。

總之，長(zhǎng)期慢性溶血、無效造血、長(zhǎng)期多次輸血、腸道鐵吸收增加，鐵的生物利用度減低等多種因素的作用最終導(dǎo)致鐵負(fù)荷加重。過多的鐵沉積于肝、心臟、胰腺及垂體等多個(gè)器官，則易造成器官功能損害及衰竭，臨床可出現(xiàn)心功能衰竭、肝硬化、糖尿病和生長(zhǎng)發(fā)育遲緩等問題。地中海貧血患者鐵負(fù)荷的狀況是國(guó)內(nèi)外學(xué)者關(guān)注的熱點(diǎn)。

2 鐵過載與糖尿病相關(guān)的臨床

大量的文獻(xiàn)資料顯示鐵過載與糖尿病相關(guān)。鐵過載是發(fā)生糖尿病的主要危險(xiǎn)因素，飲食中過多鐵的攝取可增加患糖尿病的風(fēng)險(xiǎn)［11］。TUOMAINEN等［12］早在1997年的人群研究中就發(fā)現(xiàn)，體內(nèi)鐵儲(chǔ)存量的增加與血糖升高具有明顯相關(guān)性。L.CHEN等［13］也發(fā)現(xiàn)，與正常人相比，2型糖尿病患者體內(nèi)有著更高的血清鐵蛋白。LIANG Y等［14］的研究顯示血清鐵蛋白水平＞2 500 ng·mL-1的兒童比血清鐵蛋白水平＜2 500 ng·mL-1的兒童有更高的空腹血糖受損（impaired fasting glucose,IFG）患病率（40%∶2.1%）。有研究者甚至認(rèn)為血清鐵蛋白（serum ferritsn，SF）水平可作為反應(yīng)T2DM患者的胰島素抵抗程度的指標(biāo)之一。

3 鐵過載與糖尿病的發(fā)病機(jī)制

目前主流理論表明鐵通過介導(dǎo)胰島β細(xì)胞損傷及胰島素抵抗在糖尿病的發(fā)生中起著重要作用，這與2型糖尿病發(fā)病機(jī)制相似［15-16］。一方面鐵是強(qiáng)氧化劑，可以通過氧化應(yīng)激來損傷胰島β細(xì)胞［17-19］。氧化應(yīng)激是指由于機(jī)體氧化與抗氧化系統(tǒng)平衡失調(diào)，即過氧化物及自由基的生成增加，從而引起組織及細(xì)胞遭受氧化損傷的病理過程。鐵過載可導(dǎo)致細(xì)胞內(nèi)線粒體膜電位被去極化，影響電子傳輸，損害線粒體有氧呼吸途徑及抑制ATP的合成從而促成過多的活性氧（reactive oxygen species，ROS）生成。而另一方面，F(xiàn)e通過Fenton反應(yīng)生成ROS，ROS與過多的鐵反應(yīng)產(chǎn)生羥基自由基，它會(huì)通過DNA羥基化、脂質(zhì)過氧化反應(yīng)和蛋白質(zhì)氧化引起胰島β細(xì)胞損傷。另一方面過量的鐵沉積于胰腺直接造成胰島β細(xì)胞破壞和功能障礙［20］。

ANSARI等［21］對(duì)已經(jīng)發(fā)生鐵過載的β地中海貧血患者的研究顯示近1/3存在胰島素抵抗，且胰島素抵抗指數(shù)隨年齡及血清鐵蛋白升高而增加，提示鐵負(fù)荷與胰島數(shù)抵抗存在密切聯(lián)系。BAS等［22］實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)顯示胰腺T2*值與空腹血糖呈負(fù)相關(guān)，且胰腺鐵負(fù)荷程度越大，空腹胰島素水平越低，考慮存在著胰島細(xì)胞的損害。此外，在動(dòng)物實(shí)驗(yàn)中也顯示，靜脈內(nèi)鐵過載，可誘發(fā)氧化應(yīng)激導(dǎo)致胰腺壞死，進(jìn)而降低胰島素分泌能力，從而促進(jìn)糖尿病的發(fā)生和發(fā)展［23］。

4 地中海貧血與糖尿病的相關(guān)臨床

地中海貧血患者從糖耐量受損到癥狀性糖尿病均有發(fā)生。在對(duì)中山大學(xué)孫逸仙紀(jì)念醫(yī)院的57例依賴輸血的β-TM患者進(jìn)行的研究發(fā)現(xiàn)，4例確診為糖尿病，14例出現(xiàn)空腹血糖受損［24］。YUNCHEN LUO等［25］對(duì)79例中度地中海貧血患者，114例Hb H病患者和18例Hb E/β地中海貧血患者研究報(bào)道發(fā)現(xiàn)，出現(xiàn)33例低血糖，25例糖耐量受損，4例糖尿病。我國(guó)18歲以下的地中海貧血兒童中，糖尿病和空腹血糖受損的總體患病率分別為2%和30%［26］。一項(xiàng)通過對(duì)多個(gè)國(guó)家的重型地中海貧血的異常糖代謝及其它內(nèi)分泌疾病患病率的調(diào)查研究顯示，近20年中，地中海貧血患者的糖代謝紊亂的發(fā)生率逐漸增加，且重型β-地中海貧血的糖尿病患病率，空腹血糖受損和葡萄糖耐量受損分別為6.54%，17.21%和12.46%。而進(jìn)一步的探究表明糖尿病患病率最高且空腹血糖受損的地區(qū)是中東（分別為7.90%和27.88%）。但是，糖耐量異常發(fā)生率最高的地區(qū)是地中海沿岸（15.16%）［27］。然而引起患病率的廣泛差異是多方面的：取決于輸血的持續(xù)時(shí)間，鐵負(fù)荷的程度，器官功能障礙，螯合劑的類型，患者對(duì)治療的依從性及年齡等因素［28］。

地中海貧血患者長(zhǎng)期依賴輸血而又不堅(jiān)持使用鐵螯合劑，其發(fā)生糖尿病的風(fēng)險(xiǎn)很高。而從糖代謝異常到出現(xiàn)癥狀性糖尿病有很長(zhǎng)一段治療窗，強(qiáng)化除鐵可降低胰島素抵抗，并有望延緩糖尿病的發(fā)生。故機(jī)體鐵負(fù)荷情況的評(píng)估，及時(shí)、規(guī)律的祛鐵治療、糖代謝指標(biāo)的監(jiān)測(cè)尤為關(guān)鍵。

4.1 鐵負(fù)荷的檢測(cè)臨床上最常用于監(jiān)測(cè)鐵過載的指標(biāo)SF具有簡(jiǎn)單易行，相對(duì)便宜且可重復(fù)的特點(diǎn)。對(duì)診斷重型地貧鐵過載、評(píng)估祛鐵療效及判斷預(yù)后有一定的指導(dǎo)作用。但易受炎癥、肝病、腫瘤和酗酒等因素影響。地中海貧血國(guó)際聯(lián)合會(huì)（Thalassaemia international Federation，TIF）建議SF＞1 000μg·L-1開始祛鐵治療；而NTDT患者，SF常低估了臟器鐵過載狀況，TIF建議SF＞800μg·L-1開始祛鐵治療。建議每3個(gè)月測(cè)量SF以進(jìn)行評(píng)估［29］。

肝穿刺活檢通過測(cè)定LIC是評(píng)價(jià)機(jī)體鐵負(fù)荷狀況的金標(biāo)準(zhǔn)，但為有創(chuàng)檢查方法且操作復(fù)雜，一般醫(yī)院難以實(shí)行。有學(xué)者［30］已采用MRI T2*技術(shù)進(jìn)行心臟、肝臟等臟器鐵沉積的評(píng)價(jià)，是一項(xiàng)應(yīng)用前景廣泛的無創(chuàng)檢查，有助于臨床個(gè)體化祛鐵治療。

4.2 祛鐵及糖代謝指標(biāo)監(jiān)測(cè)GOMBER等［31］認(rèn)為去鐵酮是改善輸血依賴型地貧患者葡萄糖穩(wěn)態(tài)的最有效螯合劑。有文獻(xiàn)報(bào)道［32］聯(lián)合去鐵銨及去鐵酮幫助TM繼發(fā)鐵過載導(dǎo)致糖尿病的患者最終脫離胰島素治療。此外，JOAO AREZES等［33］研究發(fā)現(xiàn)一種抗ERFE的抗體，可阻止鐵調(diào)素抑制，并糾正β地中海貧血（Hbb［th3/+］）小鼠模型的鐵負(fù)荷表型，可能是一種潛在的治療方案。筆者認(rèn)為早期、規(guī)范、足量的聯(lián)合祛鐵方案，不僅有助于機(jī)體的高效排鐵，對(duì)于延緩糖尿病的進(jìn)展發(fā)揮著重要作用。

地中海貧血國(guó)際聯(lián)合會(huì)建議有條件的家庭應(yīng)從青春期或者10歲開始每年進(jìn)行葡萄糖耐量實(shí)驗(yàn)（Oral glucose tolerance test，OGTT）檢查。許多學(xué)者［34］則認(rèn)為使用連續(xù)葡萄糖監(jiān)測(cè)系統(tǒng)似乎是一個(gè)更加可行檢測(cè)兒童及成人TM早期血糖紊亂的有效工具，目前而言仍有待大宗數(shù)據(jù)證明。此外普及相關(guān)知識(shí)教育，告知患者親屬長(zhǎng)期輸血而不規(guī)律祛鐵治療易并發(fā)糖尿病，對(duì)10歲以上的患兒，要詳細(xì)了解有無多飲多尿等糖尿病的癥狀，發(fā)現(xiàn)異常應(yīng)及時(shí)處理以改善患者的生存質(zhì)量。

5 小結(jié)與展望

機(jī)體的鐵過載極大影響著患者的生存質(zhì)量，甚至危及生命。及時(shí)、規(guī)律的祛鐵治療，早期的糖代謝指標(biāo)監(jiān)測(cè)，不僅利于有效的排鐵，同時(shí)有助于延緩糖尿病的發(fā)生，以及降低因鐵過載引起的糖尿病所致的地中海貧血患者死亡率及住院率，這對(duì)于提高地中海貧血人口生活質(zhì)量，減輕家庭及社會(huì)醫(yī)療負(fù)擔(dān)均有顯著意義。