田洪波，謝 璐，陳亞運，劉志平，3

（1.贛南醫(yī)學院2018級碩士研究生；2.贛南醫(yī)學院基礎醫(yī)學院；3.贛南醫(yī)學院炎癥與免疫中心，江西 贛州341000）

干擾素調(diào)節(jié)因子家族（IFN regulatory factors，IRFs）是一類轉錄因子家族。目前發(fā)現(xiàn)，IRFs包括11個成員。哺乳動物的IRFs由IRF1-9［1］組成，而IRF10和IRF11只存在于禽類或者魚類［2-3］。IRFs主要作用是調(diào)節(jié)IFN的表達，也與其他轉錄因子聯(lián)系，在防御病毒和細菌、先天性和獲得性免疫反應、細胞發(fā)育和腫瘤發(fā)生中發(fā)揮重要作用。

IRF7為干擾素調(diào)節(jié)轉錄因子家族的成員7，首先在EB病毒（EBV）的研究中被克隆，IRF7基因位于人染色體11p15.5上，編碼IRF7A、-B、-C和-D（-H）四種異構體［4］，能夠組成性地表達于脾臟、淋巴結和骨髓，可能是一種淋巴細胞特異性因子。病原微生物通過結合模式識別受體（Pattern recognition receptors，PRRs）激活IRF7，而IRF7可與IFN-Ⅰ形成正反饋環(huán)，持續(xù)大量產(chǎn)生IFN［5］，鑒于IFN-Ⅰ的異常產(chǎn)生與炎癥和癌癥等疾病有關，而IRF7在炎癥和腫瘤中又具有促進和抑制的雙向作用。因此，了解IRF7在炎癥和癌癥中的作用，將有利于更好的調(diào)控IRF7的功能。

1 IRF7在炎癥中的雙向作用

先天性免疫是機體抵抗病原微生物的第一道防線，但其異常反應也會導致機體組織功能障礙和疾病。其中，轉錄因子是啟動機體炎癥反應的關鍵因子［6］。病原體核酸結合先天性免疫受體，如視黃酸誘導基因I樣受體（RIG-I-like receptors，RLRs）和Toll樣受體（Toll-like receptors，TLRs）3，激活TBK1，誘導IRF3/7在細胞漿中形成二聚體移位到細胞核誘導IFN-Ⅰ產(chǎn)生［7-8］。TLR7/9-MyD88依賴途徑激活IKKα，只激活IRF7，隨后IRF7移位到細胞核中誘導IFN-α（除α4外）產(chǎn)生［9］。同時IFN-Ⅰ信號可以激活轉錄因子ISGF3，使其與啟動子結合，促進IRF7的正反饋調(diào)控，使IFN-Ⅰ在反應后期大量產(chǎn)生［7，10］。IRF7除了與IRF3結合外也會結合其他IFN基因家族啟動子形成轉錄復合物，比如IRF4、NF-κB和P200家族蛋白［11-13］。因此，IRF7的多種生物學活性使其在炎癥相關性疾病中的作用可能不同。

1.1 IRF7參與機體抗細菌和抗病毒弱毒力和強毒力的結核分枝桿菌感染巨噬細胞后，前者激活IRF3和IRF7，后者則激活IFN-I負調(diào)控因子Oasl1來抑制IRF7導致巨噬細胞死亡［14］。cGAS-STING-TBK1-IRF3/IRF7和RIG-I-MAVS-IRF7通路上調(diào)IFN-β表達可直接抑制分枝桿菌［15-16］。肺炎鏈球菌和非分型流感嗜血桿菌通過下調(diào)IRF7及其介導的IFN-α以及趨化因子（C-C基序）配體5、絲裂原活化蛋白激酶8的表達加重兒童中耳炎的臨床表征［17］，綜上所述，IRF7及其介導的IFN-Ⅰ在機體抗菌中發(fā)揮重要作用。

先天抗病毒信號主要是激活IRF3、IRF7和NF-κB，以誘導IFN和其他促炎因子抑制病毒復制和傳播。慢性阻塞性肺疾病（Chronic obstructive pulmonary disease，COPD）緩解期，肺上皮細胞和巨噬細胞中IFN-β、IRF7、RIG-I和MDA5基因表達降低，可能是COPD患者比正常人在感染病毒后癥狀加重的主要原因［18］。人偏肺病毒的M2-2抑制漿細胞樣樹突狀細胞中IRF7表達，會加重下呼吸道炎癥反應［19］。甲型流感病毒抑制p53-IRF7-IFN-γ信號可逃避免疫監(jiān)視［20］。這些結果提示IRF7是抵抗部分呼吸道病毒感染的關鍵轉錄因子，由其介導的IFN-Ⅰ在抑制病毒感染性炎癥中至關重要。

1.2 IRF7在哮喘炎癥反應中的作用IRF7可能是哮喘炎癥反應的促進因子。首先，前期研究發(fā)現(xiàn)屋塵螨可能直接抑制PRRs導致支氣管上皮細胞中IFN-β、IFN-λ、TLR3、RIG-I、MDA5、IRF-3和IRF-7表達減弱［21］。但后續(xù)研究顯示，屋塵螨誘導的哮喘小鼠模型中，肺成纖維細胞內(nèi)STINT-TBK1-IRF3/7信號通路的激活可能是致病機制之一［22］。IRF7-IFN-α通路上調(diào)的兒童對屋塵螨更敏感，更易得哮喘［23］。IRF7與CCL7表達上調(diào)都是加重鼻病毒（Rhinovirus，RV）誘導哮喘的原因［24］。在副流感病毒3和RV-1B感染的特應性哮喘患者的支氣管上皮細胞中，IRF7依賴的IFN-Ⅰ和IFN-Ⅲ通路被上調(diào)［25］。呼吸道合胞病毒感染后，IRF7-RIG-I擴增環(huán)促進呼吸道粘膜炎癥［26］。Ⅱ型先天淋巴樣細胞中IL-33-MyD88-IRF7信號通路可能也參與致?。?7］?；诟鞣N誘發(fā)因素介導的哮喘研究，IRF7被不同PRRs介導的通路激活后誘導IFN發(fā)揮促炎作用。

綜上所述，IRF7參與抑制部分細胞內(nèi)細菌和呼吸病毒感染的炎癥反應，當機體存在異常的免疫應答，IRF7及其介導的IFN則發(fā)揮促炎作用，因此IRF7在炎癥中的具體作用可能隨微環(huán)境的不同而發(fā)生變化。

2 IRF7在癌癥中的雙向作用

作為一種多功能轉錄因子，IRF7除了參與免疫調(diào)節(jié)外還可以調(diào)節(jié)細胞分化、增殖和凋亡。因此，IRF7在腫瘤的發(fā)生發(fā)展和轉移中發(fā)揮重要作用［8］。

2.1 IRF7抑制某些腫瘤的生長和轉移miR-762

抑制IRF7促進乳腺癌細胞增殖和侵襲［28］。IRF7抑制髓樣抑制細胞（Myeloid derived suppressor cells，MDSCs）活性來抑制B16-F10黑色素瘤和Lewis肺癌模型的癌細胞生長和轉移［29］。IRF7在乳腺癌細胞系MR20和D2.0R沉默使ISG3和IFN-β基因表達下降，細胞增殖增加，癌細胞對甲氨蝶呤更敏感。IRF7能提高腫瘤對化療的耐藥性，抑制細胞生長，將MDSCs介導的促腫瘤反應轉為維持腫瘤休眠的免疫反應［30］。IRF7在乳腺癌細胞系4T1.2和前列腺癌細胞系上調(diào)，增強IFN-β表達、T細胞和NK細胞殺瘤效應，IRF7高表達抑制實驗性自發(fā)性乳腺癌和裸鼠移植瘤的骨轉移［31-32］。提示IRF7是原發(fā)腫瘤的抑癌基因，可能的機制是抑制癌細胞增殖；介導IFN抑制MDSCs活性從而減緩癌細胞轉移；增強NK細胞殺瘤活性，抑制骨轉移。未來的研究可以針對某些原發(fā)腫瘤患者IFN途徑開發(fā)抗轉移免疫療法，以及對原發(fā)腫瘤分子標志物的剖析，確定哪些患者最有可能對這種治療產(chǎn)生效果并從預防性治療中受益。

2.2 IRF7的抗病毒作用參與抑癌 癌癥是艾滋病感染者主要致死原因，艾滋病病毒會增加女性宮頸癌的發(fā)病率以及促進癌癥的惡性進展［33］，IRF7和NF-κB介導IFN-α限制艾滋病病毒在宮頸組織中復制［34］，提示IRF7及介導的干擾素可能在預防艾滋病感染者并發(fā)宮頸癌方面有重要作用。其次，激活經(jīng)典的抗病毒通路MDA5-MAVS-IRF7可以模擬內(nèi)源性逆轉錄病毒感染的作用靶向結直腸癌起始細胞，抑制結直腸癌細胞的增殖［35］。同時，丙型肝炎病毒抑制人肝癌細胞TLR7-IRF7介導的IFN-Ⅰ通路實現(xiàn)免疫逃逸［36］。人巨細胞病毒被膜蛋白pUL48促腫瘤形成的機制可能是去泛素化IRF7后抑制IFN-Ⅰ表達［37］。據(jù)最新數(shù)據(jù)統(tǒng)計，人類12%～15%的癌癥都是由病毒感染引起［38］。而IRF7及其介導的IFN-Ⅰ通過參與抑制病毒復制等在病毒感染性相關癌癥中發(fā)揮預防和抑制腫瘤發(fā)生發(fā)展的作用。

2.3 IRF7促進某些腫瘤的發(fā)生和轉移 IRF7可能是膠質母細胞瘤（Glioblastoma，GBM）和肺癌的癌基因。首先，IRF7是GBM炎癥反應的主要調(diào)節(jié)因子，上調(diào)趨化因子（C-C基序）配體2、趨化因子（C-X-C基序）配體1、JAK-STAT3驅動的Jagged1或IL-6的表達，并促進GBM的進展和侵襲，誘導GBM細胞獲得腫瘤干細胞特性［39-41］。目前，IRF-7和IL-6已成為影響GBM總存活概率的獨立因素［40］。其次，IRF7-IFN-α促進非小細胞肺癌（Non-small cell lung carcinoma，NSCLC）生長［42］；激活RIG-I樣受體信號通路和B淋巴細胞瘤-2基因，抑制細胞凋亡，促進肺鱗癌細胞增殖、侵襲和遷移［43］，microRNA-19下調(diào)NSCLC中IRF7在內(nèi)的7個IFN誘導基因和MHC-I類基因從而抑制NSCLC的發(fā)展［44］。IRF7直接促進程序性死亡結構域配體（Programmed death ligand 1，PD-L1）的轉錄，誘導PD1和PD-L1結合，抑制T細胞活性實現(xiàn)肺癌細胞免疫逃逸［45］，IRF7也可作為臨床篩查對肺癌患者進行溶瘤病毒治療時熱滲性生物標志物［42］。提示IRF7在GBM和肺癌中高表達與腫瘤生長加速、侵襲性增強及預后不良有關，可能由于腫瘤微環(huán)境的變化，IRF7過度誘導響應信號而使細胞極化，或者使IRF7本身功能轉變并參與促癌通路。

3 結語

快速精準有序的細胞反應是宿主抵御病原體和腫瘤的核心。IRF7作為細胞反應中重要的調(diào)控因子，在多種炎癥疾病和癌癥中發(fā)揮了至關重要的作用。雖然目前研究認為，IRF7抑制劑可以用來預防和治療某些細菌感染，但是IRF7作為抗病毒反應中關鍵調(diào)節(jié)因子，在哮喘中IRF7發(fā)揮促炎作用，造成組織損傷和功能異常。在腫瘤中，IRF7既是抑癌基因，抑制腫瘤發(fā)生發(fā)展和轉移，也是GBM和肺癌的癌基因，尤其是促進NSCLC生長及肺鱗癌細胞增殖、侵襲和遷移。因此，IRF7在不同疾病中具體發(fā)揮什么作用，IRF系統(tǒng)的信號通路是如何開啟和關閉的，以及其能否成為治療感染性疾病、過敏性疾病或治療癌癥的靶點等一系列問題等需要通過進一步研究來解答。