蔣夢(mèng)迪 張龍江

自2013 年Taylor 等[1]首次正式提出冠狀動(dòng)脈CT 血流儲(chǔ)備分?jǐn)?shù)（CT-derived fractional flow reserve，F(xiàn)FRCT） 的科學(xué)原理至今，F(xiàn)FRCT在冠心病（coronary artery disease,CAD）診療中已顯示出重要價(jià)值。本刊2018 年第3 期刊發(fā)的FFRCT重點(diǎn)專(zhuān)題文章[2]對(duì)其基本原理等都有過(guò)詳細(xì)介紹， 然而隨著FFRCT發(fā)展日漸成熟， 特別是2019 年，F(xiàn)FRCT在以下幾個(gè)方面的研究取得了很多突破性進(jìn)展。

1 影響FFRCT 成功率的因素分析

FFRCT的診斷準(zhǔn)確性如何是近年人們一直非常關(guān)注的問(wèn)題，除了受到算法本身影響外，也受到冠狀動(dòng)脈CT 血管成像（coronary CT angiography,CCTA）圖像采集等因素的影響。 以3D 計(jì)算流體動(dòng)力學(xué)（computational fluid dynamics，CFD） 模 型FFRCT為例，在NXT 研究[3]和PLATFORM 研究[4]中，87%~88%的CCTA 影像能進(jìn)行FFRCT分析，而在2015 年公布的PROMISE 研究[5]中，因?yàn)橛跋褓|(zhì)量的限制，F(xiàn)FRCT的計(jì)算成功率只有67%。 Pontone 等[6]分析了ADVANCE 研究2 778 例和臨床隊(duì)列10 621 例，分別有2.9%、8.4%的病例計(jì)算失敗， 最主要的原因是運(yùn)動(dòng)偽影造成的影像質(zhì)量差， 其他原因包括影像噪聲大、斷層及鈣化暈狀偽影。 因此，為了獲得符合計(jì)算要求的影像質(zhì)量， 建議嚴(yán)格遵守心血管CT 指南的掃描，通過(guò)控制心率、縮短對(duì)比劑注射時(shí)間、減小層厚和重建視野、 使用雙源CT 或覆蓋范圍廣的掃描設(shè)備的優(yōu)化掃描方案來(lái)提高FFRCT的成功率。

2 FFRCT 閾值的探索

FFR≤0.80 是有創(chuàng)性冠狀動(dòng)脈造影（invasive coronary angiography, ICA） 判斷缺血的常用界值，Matsumura-Nakano 等[7]納入93 例疑有冠心病病人的139 根血管，以FFRCT≤0.80 為閾值的特異度（59%）較低而假陽(yáng)性率（41%）較高，相比之下FFRCT≤0.75具有較高的特異度（78%）和可接受的敏感度（86%）。與之前文獻(xiàn)報(bào)道一樣，此文以FFRCT≤0.80 為閾值，分析得出FFRCT在0.71~0.80 范圍內(nèi)的診斷準(zhǔn)確性最差，說(shuō)明FFRCT存在一個(gè)灰色區(qū)域，此時(shí)需結(jié)合病人的具體情況、臨床癥狀、實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)等綜合診斷?？紤]到FFRCT在檢測(cè)有血流動(dòng)力學(xué)意義狹窄時(shí)可發(fā)揮“守門(mén)人”的作用，因此保持其較高的敏感度和較低的假陰性率可能比提高準(zhǔn)確度和特異度更為重要， 使用一個(gè)帶有灰色區(qū)域的合適的診斷算法可能比在日常臨床應(yīng)用中設(shè)置單個(gè)FFRCT閾值更實(shí)用，但是這一算法需要將來(lái)有大宗數(shù)據(jù)結(jié)果的證實(shí)。

3 FFRCT 的臨床應(yīng)用

3.1 FFRCT診斷效能的研究

3.1.1 新算法的診斷效能 從CFD 算法原則來(lái)看，基于管腔衰減梯度 （transluminal attenuation gradient，TAG）算法模擬出口邊界的FFRCT診斷準(zhǔn)確性高于Huo-Kassab 和Murray 算法[8]。 2019 年一項(xiàng)中國(guó)多中心研究[9]利用基于TAG 算法的FFRCT分析軟件（即FFRuCT）進(jìn)一步驗(yàn)證了該算法的診斷能力，結(jié)果顯示，F(xiàn)FRuCT在病人水平診斷缺血特異性的受試者操作特征曲線下面積（AUC） 為0.92， 相比西門(mén)子FFRCT的AUC（0.83~0.91）[10-11]及HEARTFLOW 的AUC（0.87）[12]FFRuCT表現(xiàn)出相似的潛在診斷能力。FFRuCT的敏感度和特異度分別為89%和91%， 且與有創(chuàng)性FFR 的相關(guān)系數(shù)為0.69，F(xiàn)FRCT值在灰區(qū)病變和鈣化病變中診斷缺血的能力均較CCTA 更高。

3.1.2 鈣化病變的診斷效能 重度鈣化斑塊可引起嚴(yán)重的線束硬化偽影， 其影響對(duì)冠狀動(dòng)脈狹窄程度及血流動(dòng)力學(xué)意義的評(píng)估， 也一直是CCTA 診斷的瓶頸。 FFRCT結(jié)合血流剪應(yīng)力、血液流速等其他血流動(dòng)力學(xué)指標(biāo)， 可避免CCTA 從解剖信息對(duì)鈣化斑塊的單一評(píng)估，提高診斷準(zhǔn)確性。 在一項(xiàng)NXT 亞組研究[13]中，通過(guò)鈣化積分（Agatston score，AS）評(píng)估214例病人的冠狀動(dòng)脈鈣化對(duì)FFRCT診斷效能的影響，結(jié)果顯示FFRCT在重度鈣化和中低鈣化中有相似的診斷效能（AUC 分別為0.86 和0.92）。 2019 年一項(xiàng)MACHINE 研究[14]分析了314 例482 根血管，結(jié)果顯示病人水平和血管水平FFRCT在每個(gè)區(qū)組間的準(zhǔn)確度、敏感度、特異度差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。 以血管為分析單位， 不論AS 的高低，F(xiàn)FRCT發(fā)現(xiàn)特異性缺血病變的診斷效能都優(yōu)于CCTA，然而高積分組（AS≥400）FFRCT診斷效能低于中低積分組（AS<400）。 上述2 項(xiàng)研究結(jié)果的差別可能在于納入病人冠狀動(dòng)脈鈣化的嚴(yán)重程度不同，前者血管AS 均值為95，后者為187。 總之，F(xiàn)FRCT結(jié)合解剖與功能信息提高了對(duì)冠狀動(dòng)脈鈣化病變?nèi)毖禺愋元M窄的診斷效能，優(yōu)于常規(guī)CCTA， 但是需要更多大規(guī)模的研究確定臨床實(shí)踐中適合計(jì)算FFRCT的AS 界值。

3.1.3 與其他功能影像檢查的比較 FFRCT作為一種新的無(wú)創(chuàng)性功能檢查方法， 具有廣闊的臨床應(yīng)用前景， 對(duì)傳統(tǒng)醫(yī)學(xué)中負(fù)荷心肌灌注成像（myocardial perfusion imaging,MPI）的地位發(fā)出了挑戰(zhàn)。PACIFIC亞研究[15]首次以有創(chuàng)FFR 為參考，直接將FFRCT與CCTA、單光子發(fā)射體層成像（SPECT）、正電子發(fā)射體層成像（PET）對(duì)照，比較各自診斷缺血性疾病的能力。FFRCT的敏感性?xún)?yōu)于CCTA、SPECT 和PET，準(zhǔn)確性明顯高于CCTA 和SPECT，特異性高于SPECT。在診斷分析中，F(xiàn)FRCT表現(xiàn)出與PET 相當(dāng)?shù)膶?duì)心肌缺血的診斷作用。 這些數(shù)據(jù)表明，F(xiàn)FRCT可能比其他無(wú)創(chuàng)檢查更有優(yōu)勢(shì)。 Dan-NICAD 亞研究[16]用心臟MR 負(fù)荷灌注成像（cardiac magnetic resonance stress perfusion imaging，CMRPI）和FFRCT預(yù)測(cè)穩(wěn)定性胸痛病人的血運(yùn)重建，兩者準(zhǔn)確性差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，但是FFRCT的敏感性高于CMRPI，而CMRPI 的特異性則高于FFRCT。 Li 等[17]研究表明，不論鈣化斑塊負(fù)荷如何，F(xiàn)FRCT和CT 灌注（CTP）有同樣的診斷性能。但是按照病變狹窄程度分為≥70%和30%~69%兩組，后者FFRCT的敏感度和特異度分別為100%和50%。相比之下，CTP 在≥70%和30%~69%兩組中的診斷準(zhǔn)確性均良好且高于FFRCT。 他們的研究結(jié)果提示，CTP 更適合于臨界病變的血流動(dòng)力學(xué)評(píng)估。 Pontone等[18]研究表明在中高危病人中，將FFRCT或CTP 與CCTA 聯(lián)合均可顯著提高診斷特異性和陽(yáng)性預(yù)測(cè)值， 但兩者診斷冠狀動(dòng)脈缺血的能力差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。 對(duì)于FFRCT和CTP 的選擇或聯(lián)合使用還需要前瞻性實(shí)驗(yàn)進(jìn)一步研究。 總之，多數(shù)研究表明FFRCT在診斷冠狀動(dòng)脈缺血特異性狹窄方面與其他功能影像技術(shù)有同等或更高的價(jià)值。

3.2 FFRCT臨床適應(yīng)證

3.2.1 急性胸痛病人 越來(lái)越多的證據(jù)[5,19-20]支持無(wú)創(chuàng)FFRCT應(yīng)用于穩(wěn)定性胸痛病人， 而對(duì)于急性胸痛病人的關(guān)注甚微。 一項(xiàng)來(lái)自急診FFRCT應(yīng)用的研究[21]拓寬了FFRCT在急性胸痛病人的應(yīng)用。 該研究收集了2 302 例急性胸痛病人，全部經(jīng)CCTA 檢查后將存在狹窄程度≥50%或≥26%伴高危斑塊特征的病人隨機(jī)分配到FFRCT組（297 例）和CCTA 組（258例），分析急診應(yīng)用FFRCT的可行性、安全性以及2組90 d 內(nèi)的累積費(fèi)用。 研究發(fā)現(xiàn)，由于算法的進(jìn)步，急診醫(yī)生在病人完成CCTA 檢查后得到FFRCT結(jié)果的時(shí)間從12.5 h 減少為2.5 h，與此同時(shí)FFRCT計(jì)算的成功率高達(dá)98.2%， 可見(jiàn)在急診推廣使用FFRCT是可行的。 與CCTA 相比，2 組在主要心血管不良事件（major adverse cardiovascular events，MACE）發(fā)生率、平均費(fèi)用方面沒(méi)有差異，但該研究中FFRCT陰性的病人血運(yùn)重建率和費(fèi)用明顯降低，對(duì)于狹窄>50%的病人尤其顯著。 急診FFRCT的應(yīng)用還需要進(jìn)行前瞻性的大樣本研究進(jìn)一步驗(yàn)證其安全性和臨床應(yīng)用價(jià)值。

3.2.2 心肌橋病人 心肌橋指的是冠狀動(dòng)脈節(jié)段性走行于心肌纖維內(nèi)，大多數(shù)病人可長(zhǎng)期無(wú)癥狀，但部分病人可有心肌缺血表現(xiàn)，嚴(yán)重者可導(dǎo)致心絞痛、室性心動(dòng)過(guò)速、急性冠狀動(dòng)脈綜合征、心肌頓抑，甚至心源性猝死。 這可能與心肌橋所致的復(fù)雜的血流動(dòng)力學(xué)改變有關(guān)。 Zhou 等[22-23]首次證實(shí)心肌橋遠(yuǎn)端FFRCT值較正常人明顯降低，異常的FFRCT值與心肌橋的長(zhǎng)度和收縮期狹窄程度密切相關(guān)， 且FFRCT異常的心肌橋病人更容易出現(xiàn)典型心絞痛癥狀。 在表淺組和縱深組、 短心肌橋和長(zhǎng)心肌橋組之間，F(xiàn)FRCT對(duì)診斷心肌橋病人病變特異性缺血的性能差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。 一項(xiàng)研究[24]通過(guò)對(duì)188 例CCTA 檢查顯示左冠狀動(dòng)脈前降支心肌橋且無(wú)粥樣硬化斑塊的病人的3.2 年（中位時(shí)間）隨訪，結(jié)果發(fā)現(xiàn)FFRCT是左冠狀動(dòng)脈前降支心肌橋前端粥樣硬化斑塊形成的重要預(yù)測(cè)因子[24]。FFRCT能否更好地判斷心肌橋病人的長(zhǎng)期預(yù)后需進(jìn)一步研究證實(shí)。

3.3 識(shí)別罪犯斑塊 急性冠狀動(dòng)脈綜合征或急性心肌梗死往往由高危冠狀動(dòng)脈斑塊破裂所致， 早期甄別及干預(yù)高危斑塊對(duì)于減少M(fèi)ACE 有重要意義。在EMERALD 試驗(yàn)[25]中，72 例急性冠狀動(dòng)脈綜合征病人在發(fā)生急性胸痛前1 個(gè)月至2 年進(jìn)行了CCTA檢查， 比較了罪犯斑塊和非罪犯斑塊的高危斑塊特征和血流動(dòng)力學(xué)特征， 發(fā)現(xiàn)罪犯斑塊有更多的高危斑塊特征（80．3%和42.0%，P<0.001），血流動(dòng)力學(xué)表現(xiàn)為FFRCT值較低，F(xiàn)FRCT差值、 壁剪切應(yīng)力和軸向斑塊應(yīng)力較高。 因此， 在高危斑塊解剖特征的基礎(chǔ)上整合無(wú)創(chuàng)性血流動(dòng)力學(xué)評(píng)估可以提高對(duì)未來(lái)急性冠狀動(dòng)脈綜合征病人潛在罪犯斑塊的識(shí)別。 正在進(jìn)行的EMERALDⅡ試驗(yàn)將納入1 200 名受試者，因此有望提供更多的證據(jù)。

3.4 指導(dǎo)多血管或多病變的血運(yùn)重建 以有創(chuàng)FFR為參考，F(xiàn)FRCT在多支血管病變病人中表現(xiàn)出良好的診斷性能[26]。 SYNT AXⅢREVOLUTION 試驗(yàn)[27]顯示， 在左主干或3 支冠狀動(dòng)脈病變病人中， 基于CCTA 和FFRCT信息選擇血運(yùn)重建策略與基于ICA做出的決策相似度高達(dá)92.8%。 在常規(guī)CCTA 的基礎(chǔ)上增加FFRCT信息， 改變了7%病人的治療決策，修改了12%的血運(yùn)重建血管的選擇[28]。 該研究也證實(shí)FFRCT可以指導(dǎo)冠狀動(dòng)脈搭橋手術(shù)方案[29]，但這仍需要更大樣本的研究驗(yàn)證。 在一項(xiàng)包括22 例病人24 根連續(xù)性病變血管的研究中，Modi 等[30]提出一種FFRCT-P新算法，可以利用CCTA 影像計(jì)算出連續(xù)性病變中植入虛擬支架后殘留病變的FFR，以便精準(zhǔn)衡量連續(xù)病變中單個(gè)病變對(duì)血流的影響。因此，F(xiàn)FRCT-P可幫助甄選出連續(xù)性病變中需要行經(jīng)皮冠狀動(dòng)脈介入治療的病變。 未來(lái)FFRCT將無(wú)創(chuàng)提供多支血管病變或單支血管多處病變的病人解剖和功能綜合評(píng)估， 為心臟介入醫(yī)生和外科醫(yī)生提供針對(duì)血運(yùn)重建類(lèi)型和方式的治療建議。

3.5 評(píng)估冠心病病人的預(yù)后 穩(wěn)定性胸痛是常見(jiàn)的臨床癥狀， 通常需通過(guò)無(wú)創(chuàng)或有創(chuàng)的檢查手段評(píng)估是否有冠心病并指導(dǎo)后續(xù)治療。 ADVANCE 注冊(cè)研究[31]是2018 年發(fā)表的一項(xiàng)真實(shí)世界的多中心前瞻性研究，共入組5 083 例可疑穩(wěn)定性冠心病病人，所有病例均進(jìn)行了CCTA 檢查并至少有一處狹窄>30%。 研究人員先根據(jù)CCTA 結(jié)果給每例病人制定一項(xiàng)初步診療方案，隨后進(jìn)行FFRCT檢測(cè)，之后再結(jié)合CCTA FFRCT的結(jié)果對(duì)診療方案進(jìn)行調(diào)整， 最后改變了66.9%病人的診療方案。 90 d 隨訪結(jié)果發(fā)現(xiàn)FFRCT>0.80 的病人中無(wú)一例發(fā)生死亡、心肌梗死或緊急血運(yùn)重建，表明FFRCT可明顯減少不必要的ICA。2019 年的ADVANCE 注冊(cè)研究發(fā)布了1 年的隨訪結(jié)果[32]，證實(shí)血運(yùn)重建和心源性死亡或心肌梗死的發(fā)生率與FFRCT值呈負(fù)相關(guān)，F(xiàn)FRCT>0.80 與良好的中短期預(yù)后相關(guān)，該研究為FFRCT陰性病人延遲有創(chuàng)檢查及血運(yùn)重建提供了可靠依據(jù)。 NXT 研究[33]報(bào)道了中位隨訪時(shí)間4.7 年的結(jié)果，發(fā)現(xiàn)隨訪期間FFRCT陰性的穩(wěn)定性冠心病病人均未發(fā)生MACE。 相比于CCTA 狹窄程度≥50%的病人，F(xiàn)FRCT≤0.80 的病人MACE 發(fā)生率更高（10.2%和15.7%，P=0.020），這種差異主要來(lái)自于非計(jì)劃性血運(yùn)重建。與CCTA 相比，F(xiàn)FRCT預(yù)測(cè)MACE 的能力更佳（C 指數(shù)0.52 和0.71，P=0.001）。 FFRCT的數(shù)值也能獨(dú)立預(yù)測(cè)預(yù)后，F(xiàn)FRCT值每降低0.05 個(gè)單位，MACE 發(fā)生率就增加1.4 倍。上述研究結(jié)果再次證實(shí)了FFRCT在穩(wěn)定性冠心病病人的短期和長(zhǎng)期預(yù)后中有重要價(jià)值。 因此， 最新出版的FFRCT規(guī)范化報(bào)告專(zhuān)家推薦意見(jiàn)[34]推薦，對(duì)于FFRCT＞0.80 的病人直接行藥物治療， 無(wú)需進(jìn)行后續(xù)有創(chuàng)檢查。

4 小結(jié)

總之，F(xiàn)FRCT可實(shí)現(xiàn)對(duì)冠心病特異性缺血病灶解剖和功能的一站式評(píng)估，優(yōu)于單純CCTA，與有創(chuàng)FFR 有很好的相關(guān)性。2019 年，F(xiàn)FRCT不僅在算法和技術(shù)上有了進(jìn)一步提升， 而且對(duì)于缺血性病變的診斷能力不亞于CTP 和SPECT， 適用于更廣泛的人群，進(jìn)一步證實(shí)了FFRCT在中長(zhǎng)期預(yù)后的價(jià)值。隨著越來(lái)越多的真實(shí)世界、前瞻性、隨訪研究的實(shí)施和發(fā)布，相信FFRCT作為ICA 檢查的“看門(mén)人”會(huì)發(fā)揮越來(lái)越重要的作用。