彭紅元 秧茂盛 朱鈞 蒲丹

手術(shù)部位感染(SSI)是外科醫(yī)生面臨的常見問題之一，其發(fā)生率為1.61%～15%[1-2]，盡管不同學(xué)者報道的SSI發(fā)生率有所不同，但多數(shù)學(xué)者認(rèn)為SSI可造成患者住院時間延長、醫(yī)療負(fù)擔(dān)增加和死亡率升高等嚴(yán)重后果[3-4]。雖然許多病原菌均可導(dǎo)致脊柱手術(shù)后SSI發(fā)生，但仍以耐甲氧西林的金黃色葡萄球菌(MRSA)和凝固酶陰性葡萄球菌(CNS)為最常見。普通頭孢類抗生素對上述病原菌治療效果不佳，而萬古霉素卻較為有效[5]。Sweet等[6]首次報道，在脊柱手術(shù)中局部應(yīng)用萬古霉素可明顯降低SSI發(fā)生率，且脊柱手術(shù)切口內(nèi)應(yīng)用萬古霉素具有操作簡單、價格低廉等優(yōu)勢，逐漸成為研究熱點(diǎn)。

1 局部應(yīng)用萬古霉素預(yù)防SSI的有效性

萬古霉素是一種糖肽類抗生素，主要通過破壞敏感細(xì)菌的細(xì)胞壁發(fā)揮抗菌作用。脊柱手術(shù)中局部應(yīng)用萬古霉素，不僅可以在手術(shù)部位制造較高藥物濃度的環(huán)境，而且可以降低藥物吸收入血的可能，故具有提高藥物抗菌效率和減輕藥物不良反應(yīng)的雙重優(yōu)勢[6]。近年來，關(guān)于局部使用萬古霉素預(yù)防SSI的研究逐漸增多。不同類型手術(shù)的相關(guān)研究均發(fā)現(xiàn)，局部應(yīng)用萬古霉素可預(yù)防感染[7-13]。O’Neill等[7]在56例脊柱外傷患者的手術(shù)部位局部應(yīng)用1 g萬古霉素，發(fā)現(xiàn)用藥組患者未見SSI發(fā)生，而對照組患者感染率為13%，認(rèn)為局部應(yīng)用萬古霉素能降低脊柱外傷患者術(shù)后SSI發(fā)生率。Schroeder等[8]及Theologis等[9]將萬古霉素局部應(yīng)用于脊柱退行性病變及脊柱側(cè)彎矯形患者，也取得良好效果。Sweet等[14]進(jìn)行的動物實(shí)驗(yàn)研究也證實(shí)，局部應(yīng)用萬古霉素對預(yù)防SSI有效。

值得注意的是，局部應(yīng)用萬古霉素對脊柱腫瘤患者的療效并不確定。Liu等[13]和Mesfin等[15]的比較研究均發(fā)現(xiàn)，將萬古霉素局部應(yīng)用于脊柱腫瘤患者未見明顯療效，可能是由于樣本量過小導(dǎo)致陽性結(jié)果難以出現(xiàn)，也可能是由于脊柱腫瘤患者存在免疫功能低下等情況導(dǎo)致療效較差。

也有少量研究認(rèn)為，局部應(yīng)用萬古霉素抗感染對非腫瘤患者無效[16-18]。但主流觀點(diǎn)認(rèn)為，切口內(nèi)應(yīng)用萬古霉素可減低脊柱SSI發(fā)生率，相關(guān)的系統(tǒng)綜述及薈萃分析也支持這一觀點(diǎn)[19-20]。但藥物的局部代謝機(jī)制尚不明確，有待進(jìn)一步研究。

2 使用劑量與方法

盡管較多文獻(xiàn)已報道萬古霉素的局部應(yīng)用方法，但各文獻(xiàn)所報道的使用劑量卻存在差異。Okafor等[21]報道萬古霉素在脊柱腫瘤患者頸前路手術(shù)中的使用劑量為250 mg，而在其他手術(shù)部位的使用劑量為1 g。Ghobrial等[22]報道在981例脊柱手術(shù)患者中萬古霉素使用劑量為1～6 g，平均劑量為1.13 g。Adogwa等[23]回顧1 200例脊柱手術(shù)患者，發(fā)現(xiàn)萬古霉素局部使用劑量為1～7 g，平均劑量為1.4 g。多數(shù)臨床研究發(fā)現(xiàn)，脊柱后路手術(shù)患者使用劑量為1 g[1-2,7,10-11,24]或2 g[6,9,25-26]，均可取得良好效果。由此可見，萬古霉素使用劑量范圍較大，其最低有效劑量、最高安全劑量和局部應(yīng)用的最適宜劑量以及劑量與手術(shù)類型、切口大小之間的關(guān)系等均有待進(jìn)一步研究確定。

不同學(xué)者對萬古霉素的使用方法也各不相同。Sweet等[6]在術(shù)中使用2 g萬古霉素，其中1 g萬古霉素與骨移植物混合，1 g萬古霉素直接噴灑于切口全層，包括骨質(zhì)及硬膜，結(jié)果顯示萬古霉素局部應(yīng)用不僅可預(yù)防SSI發(fā)生，而且未見不良反應(yīng)。Sono等[25]在骨移植物與器械周圍分別加入1 g萬古霉素，與對照組相比，用藥組感染率明顯下降。Gaviola等[26]將2 g萬古霉素噴灑于軟組織并暴露于骨質(zhì)，且未采取相關(guān)措施以避免藥物接觸神經(jīng)及血管，通過多變量分析發(fā)現(xiàn)局部使用萬古霉素對SSI有預(yù)防作用。另有學(xué)者采取避免萬古霉素與骨質(zhì)直接接觸的使用方法。Godil等[24]和Devin等[27]將萬古霉素置于肌肉、筋膜和皮下組織，Theologis等[9]將萬古霉素置于筋膜下，Haimoto等[12]將1 g萬古霉素置于肌肉筋膜之外，上述方法均取得良好的預(yù)防SSI效果。有關(guān)局部應(yīng)用萬古霉素的使用方法，目前尚未達(dá)成共識。部分學(xué)者認(rèn)為，高濃度萬古霉素可能影響骨質(zhì)融合，故應(yīng)避免使其與骨移植物接觸。雖然不同的使用方法均取得良好效果，但最佳使用方法仍有待研究。

3 不良反應(yīng)

萬古霉素有一定的腎毒性及耳毒性，全身應(yīng)用時可能導(dǎo)致腎功能及耳功能損傷，且有引發(fā)低血壓、紅人綜合征及血栓性靜脈炎等風(fēng)險。但在用于預(yù)防脊柱手術(shù)切口SSI時，其不良反應(yīng)罕見，原因可能為萬古霉素使用劑量較少，多數(shù)研究中萬古霉素使用劑量僅為1～2 g。此外，局部使用萬古霉素預(yù)防SSI時，吸收入血的藥物極少[28-29]。Armaghani等[28]對患者傷口局部使用1 g萬古霉素并測定其術(shù)后血清萬古霉素水平，發(fā)現(xiàn)術(shù)后即時為2.5 μg/mL，術(shù)后第1日為1.9 μg/mL，術(shù)后第2日為1.1 μg/mL。由于不同時間的血清萬古霉素水平均低于藥物毒性閾值，故局部應(yīng)用該藥對患者腎功能并無損害，也不影響腎功能衰竭患者透析方案[29]。萬古霉素局部不良反應(yīng)也很罕見，據(jù)文獻(xiàn)報道主要為無菌性血清腫[22,30]。Ghobrial等[22]在981例切口內(nèi)使用萬古霉素的患者中發(fā)現(xiàn)15例患者出現(xiàn)無菌性血清腫癥狀，并認(rèn)為導(dǎo)致該癥狀出現(xiàn)的原因可能為脂肪壞死或局部高濃度萬古霉素導(dǎo)致的隱性感染，但同時指出無菌性血清腫與萬古霉素的因果關(guān)系仍有待進(jìn)一步研究。

4 潛在風(fēng)險

4.1 對植骨融合的影響

早在上世紀(jì)90年代研究已發(fā)現(xiàn)，假關(guān)節(jié)形成主要是由傷口局部的高濃度抗生素影響骨再生所致，因而局部應(yīng)用萬古霉素是否會影響植骨融合是學(xué)者們關(guān)注的焦點(diǎn)。一些學(xué)者對人成骨細(xì)胞等進(jìn)行體外培養(yǎng)，發(fā)現(xiàn)高劑量萬古霉素可影響人成骨細(xì)胞、成肌細(xì)胞和纖維母細(xì)胞的活性[31-32]，但動物實(shí)驗(yàn)的結(jié)果則不同。Shiels等[33]研究發(fā)現(xiàn)，單純局部應(yīng)用萬古霉素可減弱脫鈣骨基質(zhì)(DBM)的促骨質(zhì)融合能力，而局部應(yīng)用萬古霉素與髂骨移植物的混合物則可恢復(fù)DBM的促骨質(zhì)融合能力，由此認(rèn)為雖然萬古霉素可對骨質(zhì)融合產(chǎn)生一定影響，但當(dāng)移植物為自身骨質(zhì)時，該藥物對骨質(zhì)融合的影響則減小。Ishida等[34]將萬古霉素局部應(yīng)用于大鼠脊柱融合模型，發(fā)現(xiàn)8周后高劑量(71.5 mg/kg)組的骨質(zhì)融合評分、新生骨質(zhì)量、觸診評分均低于對照組，而低劑量(14.3 mg/kg)組與對照組無明顯差異，該結(jié)果提示高劑量萬古霉素可能影響骨質(zhì)融合。但Mendoza等[35]將更高劑量(143 mg/kg)的萬古霉素用于雌性大鼠脊柱植骨融合術(shù)并觀察8周，發(fā)現(xiàn)用藥組與對照組骨質(zhì)融合評分、融合率和新生骨質(zhì)量均無明顯差異。有關(guān)局部應(yīng)用萬古霉素影響植骨融合的動物實(shí)驗(yàn)結(jié)果并不一致，而局部應(yīng)用萬古霉素影響植骨融合的臨床研究結(jié)果尚未報道。由于目前研究多為回顧性研究，且這些研究并未對用藥組與對照組新生骨質(zhì)的質(zhì)和量分別進(jìn)行比較，故局部應(yīng)用萬古霉素對骨質(zhì)融合影響的潛在風(fēng)險仍有待確認(rèn)。

4.2 對感染菌群的影響

萬古霉素對革蘭陽性球菌的抗菌作用較強(qiáng)，卻不能殺滅革蘭陰性菌。有學(xué)者認(rèn)為，術(shù)中使用萬古霉素粉劑可能會產(chǎn)生選擇性壓力，改變術(shù)后傷口感染的微生物譜，有利于革蘭陰性菌定植[25]。一些回顧性研究也證實(shí)了該觀點(diǎn)，并指出萬古霉素導(dǎo)致革蘭陰性菌感染率上升，這些革蘭陰性菌主要為大腸埃希菌、肺炎克雷伯菌及銅綠假單胞菌[10,22,36-37]。此外，Ghobrial等[22]在一項(xiàng)對應(yīng)用萬古霉素粉劑的981例脊柱手術(shù)患者的回顧性研究中發(fā)現(xiàn)，29.4%的感染是多細(xì)菌感染，并認(rèn)為局部使用萬古霉素可導(dǎo)致多細(xì)菌感染率增加。但Khanna等[36]的一項(xiàng)回顧性研究則未發(fā)現(xiàn)多細(xì)菌感染率明顯上升。局部應(yīng)用萬古霉素是否會造成局部菌群失調(diào)，從而導(dǎo)致多細(xì)菌感染率上升，目前尚不明確。但多數(shù)研究認(rèn)為，局部應(yīng)用萬古霉素會導(dǎo)致革蘭陰性桿菌感染率上升，革蘭陰性桿菌因此成為主要感染菌群。在萬古霉素局部應(yīng)用后的繼發(fā)感染中，革蘭陰性菌值得關(guān)注。

局部使用萬古霉素是否會導(dǎo)致耐藥菌產(chǎn)生也是需要擔(dān)心的問題之一。當(dāng)抗生素濃度不能達(dá)到最低抑菌濃度(MIC)時，很可能導(dǎo)致耐藥菌產(chǎn)生。但Sweet等[6]將2 g萬古霉素局部應(yīng)用于脊柱手術(shù)切口，發(fā)現(xiàn)局部萬古霉素濃度達(dá)其MIC的1 000倍，認(rèn)為局部應(yīng)用有助于提高萬古霉素的抑菌效果。Armaghani等[28]將1 g萬古霉素用于脊柱手術(shù)患者，發(fā)現(xiàn)術(shù)后當(dāng)天、術(shù)后1 d 和術(shù)后2 d手術(shù)切口部位的萬古霉素濃度分別為403 μg/mL、251 μg/mL和115 μg/mL，均明顯高于萬古霉素的MIC。目前研究顯示，局部應(yīng)用萬古霉素時的局部藥物濃度明顯高于其MIC。一些樣本量較大的回顧性研究也指出，局部應(yīng)用萬古霉素并不會導(dǎo)致耐藥菌產(chǎn)生。Khanna等[36]對4 875例脊柱手術(shù)患者進(jìn)行回顧性研究，發(fā)現(xiàn)局部應(yīng)用萬古霉素并不增加其耐藥菌產(chǎn)生的可能性。Chotai等[37]將1 g萬古霉素分別用于1 215例脊柱手術(shù)患者，隨訪發(fā)現(xiàn)感染病例中并無萬古霉素耐藥菌感染患者，因此認(rèn)為局部應(yīng)用萬古霉素不會導(dǎo)致耐藥菌株產(chǎn)生。目前尚無證據(jù)表明，局部應(yīng)用萬古霉素在預(yù)防脊柱手術(shù)后SSI過程中會增加萬古霉素耐藥菌的產(chǎn)生。

5 結(jié)語

近年有關(guān)萬古霉素局部應(yīng)用的文獻(xiàn)逐漸增多，主流觀點(diǎn)認(rèn)為該方法能有效降低脊柱手術(shù)后SSI的發(fā)生率。脊柱手術(shù)中局部應(yīng)用萬古霉素不但具有操作簡單、價格低廉的優(yōu)點(diǎn)，可提高手術(shù)部位的藥物濃度，增強(qiáng)抗感染效果，而且該方法會使血液中的萬古霉素濃度處于極低水平，可有效避免全身應(yīng)用萬古霉素所致的不良反應(yīng)。局部應(yīng)用萬古霉素的使用方法及劑量尚不統(tǒng)一，常用劑量為1～2 g，使用方法可分為接觸植骨與不接觸植骨兩類。部分學(xué)者認(rèn)為，萬古霉素可能對植骨融合造成影響，應(yīng)當(dāng)避免接觸骨移植物?；A(chǔ)實(shí)驗(yàn)與動物實(shí)驗(yàn)研究均認(rèn)為，高濃度萬古霉素有影響植骨融合的潛在風(fēng)險。臨床研究中萬古霉素使用劑量不大，目前尚無萬古霉素局部應(yīng)用導(dǎo)致假關(guān)節(jié)形成的報道，但仍需開展進(jìn)一步高質(zhì)量的對照研究以排除其風(fēng)險。隨著研究樣本進(jìn)一步增加，局部應(yīng)用萬古霉素對感染菌群的影響將進(jìn)一步明確，其最佳使用方法及劑量也會得到進(jìn)一步確認(rèn)。