蔡偉杰 韓培

隨著人民生活水平提高以及社會(huì)老齡化進(jìn)展，老年人口、慢性疾病患者人數(shù)增加，慢性創(chuàng)面成為廣泛存在的臨床問(wèn)題。慢性創(chuàng)面是指在機(jī)體皮膚及皮下組織損傷后，由于外部或內(nèi)部因素作用，接受4周及以上的系統(tǒng)治療后，仍無(wú)法通過(guò)自身組織修復(fù)過(guò)程達(dá)到結(jié)構(gòu)及功能完整，且無(wú)明顯愈合傾向的創(chuàng)面[1]。慢性創(chuàng)面存在遷移不愈、治療時(shí)間長(zhǎng)、治療難度大、費(fèi)用高、反復(fù)發(fā)作、致殘率高等問(wèn)題，使患者喪失正常的生活自理能力，給個(gè)人、家庭及社會(huì)造成沉重的負(fù)擔(dān)。而水凝膠具有良好的親水性及類細(xì)胞外基質(zhì)結(jié)構(gòu)，可能成為解決慢性創(chuàng)面愈合問(wèn)題的理想敷料。

1 慢性創(chuàng)面

創(chuàng)面愈合是包括凝血期、炎癥期、增殖期及重塑期的有序過(guò)程，以實(shí)現(xiàn)組織再生[2]。臨床上常見(jiàn)因創(chuàng)傷、燒傷、放射性損傷、感染、糖尿病、動(dòng)靜脈功能不全、局部組織受壓和惡性腫瘤等原因，影響組織床微環(huán)境，造成炎癥細(xì)胞持續(xù)激活，局部缺血缺氧，炎癥期延長(zhǎng)，細(xì)胞增殖抑制，導(dǎo)致傷口愈合延遲，形成慢性創(chuàng)面[3]。目前廣泛認(rèn)同使用TIME原則進(jìn)行慢性創(chuàng)面治療：T指清創(chuàng)創(chuàng)面壞死組織(tissue)；I指控制炎癥及感染(infection/inflammation)；M指保持創(chuàng)面正常濕度，維持肉芽組織生長(zhǎng)和創(chuàng)面上皮化條件(moisture balance)；E指創(chuàng)緣處理(epidermis)。敷料對(duì)于創(chuàng)面保護(hù)及治療具有重要作用，其中傳統(tǒng)敷料如紗布、繃帶等使用簡(jiǎn)單，價(jià)格低廉，但功能單一，且換藥可能損傷創(chuàng)面，對(duì)組織條件復(fù)雜的慢性創(chuàng)面效果欠佳。而新型創(chuàng)面敷料如組織工程皮膚、凝膠敷料、泡沫敷料等不僅可以保護(hù)創(chuàng)面，防止細(xì)菌感染，而且具有良好的保濕、促傷口愈合等多種作用[4]。

2 水凝膠敷料特點(diǎn)

水凝膠是一種高度交聯(lián)、以水為分散介質(zhì)的親水性網(wǎng)絡(luò)結(jié)構(gòu)，在過(guò)去60年間得到廣泛研究，作為一種生物相容性材料，其在許多臨床應(yīng)用中顯現(xiàn)出巨大潛力[5]。Wichterle等[6]提出創(chuàng)面保持濕潤(rùn)有助于愈合，并推薦使用親水性凝膠覆蓋創(chuàng)面。由于水凝膠具有生物相容性、軟組織樣含水量和類似于天然細(xì)胞外基質(zhì)的三維多孔網(wǎng)絡(luò)結(jié)構(gòu)等獨(dú)特性質(zhì)，它成為一種理想的傷口敷料材料。水凝膠除了能有效保持創(chuàng)面愈合所需的濕潤(rùn)環(huán)境外，還是一種舒適且易于更換的材料，能有效緩解創(chuàng)面疼痛，降低傷口溫度。水凝膠被廣泛認(rèn)為適用于各種創(chuàng)面愈合過(guò)程的所有階段，具有無(wú)刺激性，不與生物組織發(fā)生反應(yīng)，且對(duì)代謝物具有良好滲透性。目前已有多種天然或人工聚合物材料制成的水凝膠敷料產(chǎn)品進(jìn)入臨床使用，包括AQUACEL、TegaGel、Nu Gel等，它們具有止血、保濕、吸收滲出液、允許氣體交換等多種功能。但目前慢性創(chuàng)面存在感染、缺血、缺氧等復(fù)雜情況，結(jié)構(gòu)功能單一的普通水凝膠敷料不能滿足需求，近年來(lái)多種新型多功能水凝膠敷料得到深入研究。

3 生物活性水凝膠敷料

生物活性水凝膠敷料能在保持創(chuàng)面濕潤(rùn)的同時(shí)，釋放藥物或其他生物活性物質(zhì)，促進(jìn)創(chuàng)面愈合。生物活性水凝膠敷料常見(jiàn)負(fù)載的活性物質(zhì)包括抗菌劑、生長(zhǎng)因子等，而這些活性物質(zhì)釋放可分為直接釋放和刺激響應(yīng)釋放[7]。

3.1 負(fù)載抗菌劑的水凝膠敷料

感染是慢性創(chuàng)面形成的重要誘因之一，可誘導(dǎo)創(chuàng)面局部過(guò)度炎癥反應(yīng)，損傷組織，延長(zhǎng)傷口愈合時(shí)間，嚴(yán)重者可導(dǎo)致致命的膿毒血癥。而臨床上全身應(yīng)用抗生素會(huì)因創(chuàng)面局部血供不足而效果欠佳，且存在抗生素不良反應(yīng)及細(xì)菌耐藥的風(fēng)險(xiǎn)[8]。為了延長(zhǎng)抗生素作用時(shí)間，減少給藥次數(shù)，學(xué)者們通過(guò)物理包裹或化學(xué)交聯(lián)方式使抗生素負(fù)載于水凝膠中，抗生素隨水凝膠降解而釋放。Gustafson等[9]研發(fā)的聚延胡索酸酯/甲基丙烯酸鈉水凝膠帶電荷凝膠基質(zhì)，可負(fù)載超過(guò)500 μg/mg濃度的萬(wàn)古霉素，實(shí)現(xiàn)萬(wàn)古霉素局部創(chuàng)面緩釋，有效殺滅耐甲氧西林金黃色葡萄球菌(MRSA)。另有研究報(bào)道了一類新型化學(xué)交聯(lián)氨基糖苷類抗生素水凝膠，其可響應(yīng)細(xì)菌繁殖酸性環(huán)境，實(shí)現(xiàn)氨基糖苷類抗生素按需、可控釋放[10]。

目前抗生素濫用引起的超級(jí)細(xì)菌等耐藥細(xì)菌問(wèn)題日趨嚴(yán)重，使得創(chuàng)面感染的抗生素治療效果大打折扣，抗生素緩釋水凝膠應(yīng)用也受到限制。為解決此類問(wèn)題，學(xué)者們積極探索負(fù)載新型抗菌劑如金屬及氧化物微粒、抗菌肽及抗菌高分子等的水凝膠。納米銀微粒是當(dāng)前研究最為廣泛的抗菌金屬微粒，具有極高的銀溶出率和抗菌活性，可有效減少炎癥反應(yīng)，加快燒傷、壓瘡、潰瘍及手術(shù)創(chuàng)口等創(chuàng)面愈合，目前國(guó)內(nèi)外均有納米銀水凝膠敷料投入臨床使用的報(bào)道[11]。而氧化鋅(ZnO)是另一種研究廣泛的金屬氧化物微粒。Yadollahi 等[12]制備了羥甲基纖維素/ZnO 水凝膠，該水凝膠對(duì)大腸桿菌和金黃色葡萄球菌有較好的抗菌作用。

3.2 負(fù)載細(xì)胞或細(xì)胞因子的水凝膠敷料

慢性創(chuàng)面涉及過(guò)度炎癥反應(yīng)、成纖維細(xì)胞遷移和增殖能力受損、膠原形成與沉積異常、創(chuàng)面血管化和再上皮化受阻等問(wèn)題，負(fù)載細(xì)胞或細(xì)胞因子的水凝膠敷料可有助于創(chuàng)面愈合與組織重建[1]。近年來(lái)，干細(xì)胞應(yīng)用于慢性創(chuàng)面治療備受矚目，它可有效治療嚴(yán)重?zé)齻浗M織缺損及糖尿病、下肢靜脈性潰瘍等疾病導(dǎo)致的慢性創(chuàng)面。Oryan等[13]在大鼠燒傷模型中使用負(fù)載脂肪間充質(zhì)干細(xì)胞(ADSC)的蘆薈水凝膠治療創(chuàng)面，結(jié)果顯示可有效降低轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子(TGF)-β1、白細(xì)胞介素(IL)-1β水平，減少炎癥反應(yīng)，促進(jìn)創(chuàng)面血管新生，顯著減少傷口瘢痕形成。此外，多種負(fù)載生長(zhǎng)因子的天然及合成水凝膠已用于皮膚缺損及慢性創(chuàng)面治療。Yenilmez等[14]構(gòu)建負(fù)載表皮細(xì)胞生長(zhǎng)因子(EGF)和蛋黃油的殼聚糖水凝膠，并應(yīng)用于Wistar大鼠燒傷模型，結(jié)果顯示實(shí)驗(yàn)組燒傷創(chuàng)面愈合速度快于1%磺胺嘧啶銀治療組。Kumar等[15]將堿性成纖維細(xì)胞生長(zhǎng)因子(bFGF)加入羥丙基殼聚糖乙酰化溶液，凍干后獲得負(fù)載bFGF的水凝膠膜，用于治療糖尿病小鼠創(chuàng)面。Regranex羥甲基纖維素水凝膠作為第一款經(jīng)美國(guó)食品藥品監(jiān)督管理局(FDA)批準(zhǔn)投入臨床使用的凝膠敷料，可有效釋放血小板衍生生長(zhǎng)因子(PDGF)，加快下肢糖尿病神經(jīng)性潰瘍和褥瘡創(chuàng)面愈合[16]。富血小板血漿(PRP)含有大量細(xì)胞因子，負(fù)載PRP的水凝膠在糖尿病、褥瘡等慢性創(chuàng)面的臨床治療中具有獨(dú)特優(yōu)勢(shì)。Zhang等[17]在研究中使用聚N-乙酰氨基葡萄糖水凝膠負(fù)載PRP，構(gòu)建生長(zhǎng)因子可控釋放的水凝膠體系，在體內(nèi)外實(shí)驗(yàn)中證明該水凝膠能促進(jìn)成纖維細(xì)胞增殖，抑制成纖維細(xì)胞凋亡，并促進(jìn)小鼠創(chuàng)面無(wú)瘢痕愈合。

4 可注射水凝膠敷料

在過(guò)去的研究中，水凝膠多是預(yù)先交聯(lián)成型，需要侵入性外科操作處理所需覆蓋創(chuàng)面，可能對(duì)組織造成損傷。Elisseeff等[18]于1999年報(bào)道水凝膠前體可通過(guò)注射器注入靶點(diǎn)，隨后通過(guò)透皮光誘導(dǎo)原位交聯(lián)成膠，有效減少侵入性操作對(duì)人體的損傷?？勺⑸渌z自此在生物醫(yī)藥領(lǐng)域受到廣泛關(guān)注。相比于預(yù)交聯(lián)成型水凝膠，可注射水凝膠價(jià)格更為低廉，可根據(jù)創(chuàng)面形狀構(gòu)成非標(biāo)準(zhǔn)形狀敷料，使用過(guò)程中患者不適感減少，同時(shí)溶解于水凝膠材料中的治療藥物不受注射過(guò)程剪切力影響，可發(fā)揮緩釋作用。目前可注射水凝膠存在多種原位交聯(lián)方式，包括利用局部微環(huán)境的pH值、溫度變化，或外界刺激如光照，或自身免疫反應(yīng)產(chǎn)生的酶解反應(yīng)而發(fā)生固化，覆蓋局部創(chuàng)面[5]。Koehler等[19]構(gòu)建由聚乙二醇丙烯酸酯、丙烯酸和海藻酸鹽構(gòu)成的pH值敏感水凝膠，結(jié)果顯示其可促進(jìn)細(xì)胞2D、3D遷移，且凝膠溶脹率最高可達(dá)500%，可吸收慢性創(chuàng)面多余滲液，平衡pH值，加快創(chuàng)面愈合。Schmitt等[20]報(bào)道一種離子交聯(lián)的海藻酸鹽/0.1%聚乙二醇(PEG)/0.1%透明質(zhì)酸(HA)復(fù)合水凝膠，可通過(guò)注射方式將負(fù)載的自體間充質(zhì)干細(xì)胞(MSC)遞送至創(chuàng)面，且能體外持續(xù)維持負(fù)載的MSC存活，并持續(xù)釋放血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子(VEGF)和bFGF，對(duì)組織再生和再上皮化受阻的慢性創(chuàng)面具有良好的應(yīng)用潛力。Yang 等[21]利用D-氨基葡萄糖合成了一種穩(wěn)定、生物相容的超分子水凝膠，模擬正常糖蛋白；動(dòng)物實(shí)驗(yàn)顯示經(jīng)超分子水凝膠處理的小鼠創(chuàng)面迅速愈合，且可一定程度抑制瘢痕形成。

5 智能水凝膠敷料

現(xiàn)有的水凝膠敷料多為被動(dòng)式，無(wú)法主動(dòng)響應(yīng)創(chuàng)面微環(huán)境變化。這些被動(dòng)式水凝膠敷料能在某種條件下釋放抗炎藥物、抗生素或抗菌化合物、細(xì)胞因子和吸收創(chuàng)面滲出液，加快創(chuàng)面愈合，但無(wú)法提供創(chuàng)面狀態(tài)及其愈合程度的相關(guān)信息，需要患者不斷就診評(píng)估，且其釋放的藥物及因子濃度不隨創(chuàng)面愈合程度變化而變化。而智能水凝膠敷料能實(shí)現(xiàn)創(chuàng)面微環(huán)境監(jiān)控(包括pH值、濕度、溫度、微生物情況等)，調(diào)節(jié)不同時(shí)空條件下的藥物釋放[22]。Tamayol等[23]將pH響應(yīng)型染料添加到介孔二氧化硅顆粒，利用微流體紡絲技術(shù)將顆粒與柔性水凝膠纖維相結(jié)合，制成pH響應(yīng)型水凝膠纖維用于醫(yī)用膠帶，以長(zhǎng)期監(jiān)測(cè)慢性創(chuàng)面pH值變化。Mostafalu等[24]使用復(fù)合纖維研制主動(dòng)釋放藥物的水凝膠敷料，復(fù)合纖維核心為電加熱器，外層水凝膠負(fù)載不同的藥物與因子，不同復(fù)合纖維通過(guò)編織形成可佩戴的柔性敷料，每個(gè)復(fù)合纖維均由微控制器連接至智能手機(jī)，可獨(dú)立觸發(fā)任一復(fù)合纖維的藥物釋放；動(dòng)物實(shí)驗(yàn)顯示，該水凝膠敷料可有效促進(jìn)糖尿病小鼠創(chuàng)面愈合。雖然智能水凝膠敷料的研究已取得一定的成效，但實(shí)現(xiàn)硬性傳感器與柔性水凝膠敷料的有機(jī)結(jié)合，最終實(shí)現(xiàn)智能水凝膠敷料可穿戴，仍是目前臨床面臨的難題。

6 結(jié)語(yǔ)

目前水凝膠敷料種類多樣，各類新型水凝膠材料不斷問(wèn)世，功能也日益完善，但與真正意義上理想敷料的目標(biāo)還有一定的差距。水凝膠敷料可有效緩釋抗菌劑，預(yù)防和治療慢性創(chuàng)面感染，并一定程度上減少抗生素使用。而負(fù)載抗菌劑的水凝膠敷料可延長(zhǎng)抗生素作用時(shí)間，減少給藥次數(shù)；負(fù)載細(xì)胞或細(xì)胞因子的水凝膠敷料可促進(jìn)細(xì)胞增殖，加快創(chuàng)面血管化與再上皮化，縮短傷口愈合時(shí)間?？勺⑸渌z敷料相對(duì)于傳統(tǒng)水凝膠敷料使用更加靈活，可緊密貼合創(chuàng)面。智能水凝膠敷料能在以上多種新型水凝膠敷料優(yōu)勢(shì)的基礎(chǔ)上，實(shí)現(xiàn)創(chuàng)面愈合情況監(jiān)測(cè)反饋及藥物釋放智能調(diào)控。