周蒙恩 晏 旎 陳懿榕 林柳兵 李 勇

(上海中醫(yī)藥大學2018級碩士研究生，上海 201203)

藥物依賴性便秘是由于患者長期服用如大黃、番瀉葉、蘆薈等蒽醌類刺激性瀉藥，引起瀉劑成癮所導致的一種頑固性便秘，不服用瀉劑則不能自主排便，可以歸屬于慢性傳輸型便秘[1-2]，是一種以病程長、易反復、具藥物依賴性等為特點的臨床常見功能性疾病，臨床治療難度較大。目前西醫(yī)治療主要有藥物、飲食、心理調節(jié)、腸道微生態(tài)、生物反饋、振動膠囊等治療方法，但也容易產(chǎn)生依賴性以及腹瀉、腹脹等不良反應[3]。循證醫(yī)學研究表明，中醫(yī)藥在治療便秘方面安全有效，在總體療效方面優(yōu)勢明顯[4]。加味芪榔方是我們臨床常用的經(jīng)驗方，本研究通過隨機對照、雙盲、雙模擬的試驗設計，觀察加味芪榔方治療氣陰兩虛型藥物依賴性便秘的臨床療效。

1 資料與方法

1.1 一般資料 本研究全部病例來源于2019-05—2019-12就診于上海中醫(yī)藥大學附屬上海市中醫(yī)醫(yī)院脾胃病科門診患者。采用隨機對照、雙盲、雙模擬試驗設計，將74例藥物依賴性便秘患者按照隨機數(shù)字表法以1∶1的比例分為對照組與治療組，各37例。其中，治療組有2例治療期間剔除，共納入72例。治療組35例，男14例，女21例；年齡25～69歲，中位年齡54.14歲；病程1～30年，中位病程5.92年。對照組37例，男12例，女25例；年齡25～70歲，中位年齡51.35歲；病程1～30年，中位病程6.31年。2組年齡、性別、病程比較差異均無統(tǒng)計學意義(P>0.05)，具有可比性。

1.2 病例選擇

1.2.1 西醫(yī)診斷標準 ①參照羅馬Ⅳ診斷標準[5]制定。在過去的6個月內至少有12周發(fā)生以下2項：1/4以上的排便費力；1/4以上的排便干結或堅硬；1/4以上的排便時有排便不盡感；1/4以上排便時有肛門直腸的梗阻或阻塞感；1/4以上排便時要額外幫助(手指摳挖、盆底按摩)；每周自發(fā)排糞<3次；沒有排稀溏便現(xiàn)象，且不足以診斷腸易激綜合征。②1年中間斷或持續(xù)服用含蒽醌類成分瀉藥>6個月，病程>1年。

1.2.2 中醫(yī)診斷標準 參照《便秘中醫(yī)診療專家共識意見(2017)》[6]。①主癥。排便次數(shù)減少，排便周期延長，或糞質干硬，便下困難，或排便無力，出而不暢。②次癥。氣虛：乏力懶言，納呆，腹脹，舌淡胖，苔薄白，脈弱。陰虛：手足心熱，形體消瘦，心煩少眠，舌紅，少苔，脈細。符合至少2項主癥，2項次癥。

1.2.3 納入標準 符合上述中醫(yī)西醫(yī)診斷標準；年齡18～70歲；自愿參加本試驗并同意簽署知情同意書。

1.2.4 排除標準 ①合并消化道等器質性病變，心血管、腦血管、肝、腎、造血系統(tǒng)等嚴重原發(fā)疾?。虎诤喜⒂芯窦膊∈氛?；③妊娠期、哺乳期婦女。

1.2.5 剔除標準 ①試驗過程中發(fā)生嚴重不良反應或變態(tài)反應；②不按要求使用試驗藥物或自行退出者；③觀察期間使用試驗用藥之外藥物輔助通便；④觀察期失去聯(lián)系者。

1.2.6 倫理審批 本臨床試驗已通過上海中醫(yī)藥大學附屬上海市中醫(yī)醫(yī)院醫(yī)學倫理委員會審查和批準，醫(yī)學倫理批號：2018SHL-KYYS-22。

1.3 治療方法

1.3.1 治療組 予加味芪榔方+乳果糖口服液治療模擬劑治療。加味芪榔方組成：黃芪15 g，檳榔15 g，知母9 g，玉竹15 g，全瓜蔞15 g，枳殼15 g，生白術30 g，火麻仁30 g，白芍30 g。由上海市中醫(yī)醫(yī)院藥劑科煎制并滅菌分裝，每瓶藥液規(guī)格為500 mL。每次250 mL，每日2次口服。乳果糖口服液模擬劑，由上海市中醫(yī)醫(yī)院藥劑科制作。每日1次，每次30 mL，早餐時服用。

1.3.2 對照組 予加味芪榔方模擬劑+乳果糖口服液治療。乳果糖口服液(荷蘭Abbott公司，進口藥品注冊證號H20171057)30 mL，每日1次，早餐時服用。加味芪榔方模擬劑由上海市中醫(yī)醫(yī)院藥劑科制作(含10%加味芪榔方的水溶液)，每瓶藥液規(guī)格為500 mL。每次250 mL，每日2次口服。

1.3.3 療程 2組治療均為8周。

1.4 觀察指標及方法 ①觀察治療8周后的臨床療效。②治療前后便秘癥狀評分標準參照文獻[7]進行。糞便性狀：Ⅳ～Ⅶ型為0分，Ⅲ型為1分，Ⅱ型為2分，Ⅰ型為3分；排便時間(min)：<10為0分，10～15為1分，15～25為2分，>25為3分；排便頻率(d/次)：1～2為0分，3為1分，4～5為2分，>5為3分；排便費力、下墜不盡脹感、腹脹按照無、偶爾、時有、經(jīng)常分別記0、1、2、3分。③治療前后中醫(yī)癥狀評分變化，參照《功能性便秘中西醫(yī)結合診療共識意見(2017年)》[8]，將氣陰兩虛型便秘主癥排便次數(shù)、大便干結、排便無力，以及次癥納呆、腹脹、乏力、排便不盡、心煩少寐，分級量化為無、輕、中、重4級，主癥對應評分為0、2、4、6分，次癥對應評分為0、1、2、3分。④生活質量評分采用中文版便秘患者癥狀自評問卷[9](PAC-SYM)及中文版便秘患者生活質量自評問卷[10](PAC-QOL)，對治療前后患者便秘癥狀、生活質量進行測評，PAC-QOL量表包括生理功能、社會心理、擔憂度及滿意度4個方面。

1.5 療效評價

1.5.1 臨床療效 參照《中藥新藥臨床研究指導原則(試行)》[11]，運用尼莫地平法計算，療效指數(shù)=(治療前總積分-治療后總積分)/治療前總積分×100%。臨床痊愈：臨床癥狀消失或基本消失，療效指數(shù)≥95%；顯效：臨床癥狀明顯好轉，療效指數(shù)≥70%，<95%；有效：臨床癥狀減輕，療效指數(shù)≥30%，<70%；無效：臨床癥狀無明顯好轉或加重，療效指數(shù)<30%?？傆行?臨床痊愈率+顯效率+有效率。

1.5.2 復發(fā)率 在患者治療結束后4周，對臨床痊愈、顯效、有效的患者進行隨訪，參照文獻[12]計算復發(fā)指數(shù)，復發(fā)指數(shù)=(隨訪時總積分-治療后總積分)/隨訪時總積分×100%。復發(fā)指數(shù)≥30%或服用瀉藥則視為復發(fā)。

2 結 果

2.1 2組療效比較 見表1。

表1 2組療效比較 例(%)

由表1可見，治療組總有效率為94.29%，對照組總有效率為81.08%，治療組明顯高于對照組 (P<0.05)。

2.2 2組治療前后便秘癥狀評分比較 見表2。

由表2可見，2組治療后各項便秘癥狀評分較治療前降低，比較差異有統(tǒng)計學意義 (P<0.05)。治療后治療組較對照組評分降低明顯，除下墜不盡脹感評分外，其余各項評分及總積分比較差異均有統(tǒng)計學意義 (P<0.05)。

表2 2組治療前后便秘癥狀評分比較 分，

2.3 2組治療前后中醫(yī)癥狀評分比較 見表3。

表3 2組治療前后中醫(yī)癥狀評分比較 分，

由表3可見，2組治療后各項中醫(yī)癥狀評分及總積分較治療前降低，差異均有統(tǒng)計學意義 (P<0.05)。治療后治療組較對照組評分降低明顯，除排便不盡評分外，余各項評分及總積分比較差異均有統(tǒng)計學意義 (P<0.05)。

2.4 2組治療前后PAC-SYM評分比較 見表4。

表4 2組治療前后PAC-SYM評分比較 分，

由表4可見，2組治療后PAC-SYM評分較治療前降低，比較差異均有統(tǒng)計學意義 (P<0.05)。治療后治療組較對照組PAC-SYM評分降低明顯，比較差異有統(tǒng)計學意義(P<0.05)。

2.5 2組治療前后PAC-QOL生理功能、社會心理、擔憂度及滿意度評分比較 見表5。

由表5可見，2組治療后PAC-QOL生理功能、社會心理、擔憂度及滿意度評分較治療前均降低，比較差異有統(tǒng)計學意義 (P<0.05)。治療后治療組較對照組PAC-QOL降低明顯，比較差異有統(tǒng)計學意義 (P<0.05)。

表5 2組治療前后PAC-QOL生理功能、社會心理、擔憂度及滿意度評分比較 分，

2.6 2組復發(fā)率比較 見表6。

由表6可見，治療組復發(fā)6例(18.18%)，對照組復發(fā)16例(53.33%)。2組復發(fā)率比較差異有統(tǒng)計學意義(P<0.05)，治療組復發(fā)率低于對照組。

表6 2組復發(fā)率比較 例(%)

3 討 論

隨著經(jīng)濟的快速發(fā)展，生活節(jié)奏的加快，飲食結構的改變及社會心理因素的影響，便秘的發(fā)病率隨之上升[13]。而長期便秘可以誘發(fā)肝病、結腸癌、乳腺疾病及心腦血管疾病，嚴重者危及生命[14]。由于患者對慢性便秘缺乏正確的認識，造成了瀉藥的濫用，擾亂了腸道的正常生理功能，腸道不能產(chǎn)生正常的蠕動和排便反射，造成糞便的堆積，加重腸道的負擔[15]，進而需要藥物幫助排便，如此惡性循環(huán)，最終導致藥物依賴性便秘的形成。其中蒽醌類藥物是臨床常用的瀉藥，其作用于腸道神經(jīng)系統(tǒng)，可增強腸道動力，刺激腸道分泌[16]，在臨床應用廣泛。而蒽醌類瀉藥可破壞結腸上皮細胞，導致上皮細胞的吸收、分泌及運動發(fā)生改變[17]，導致腸黏膜損傷，并導致細胞凋亡和損失，當足夠多的細胞被破壞時，腸黏膜的特征性色素沉著出現(xiàn)，導致結腸黑變病[18]。

中醫(yī)學對便秘的論述頗多，早在《內經(jīng)》就有如大便難、閉便溲難、不能大便等描述，后世又有脾約、陰結、陽結等稱謂。便秘病位在大腸，基本病機是大腸傳導功能失常，糟粕停于腸道，時間過長而造成便質干燥堅硬。中醫(yī)學中雖無藥物依賴性便秘病名，但根據(jù)其臨床表現(xiàn)可將其歸屬于虛秘的范疇。藥物依賴性便秘患者因長期服用攻伐藥物，伐傷陽氣，致氣機失調，進而引起五臟六腑功能失常，氣血津液生化乏源，腸道津液虧虛，則腸腑失潤，氣機失調，推動乏力，糟粕停于腸道而成燥結，如朱丹溪《丹溪心法·燥結》云：“如妄以峻利藥逐之, 則津液走, 氣血耗, 雖暫通而即秘矣。”另因患者疾病反復遷延，氣血津液漸虧，臟腑氣化功能失調，加之藥毒纏綿難去，部分患者又因年老，氣血津液本不足，進一步導致疾病遷延難愈。在臨床上氣陰兩虛型的便秘較多，誠如張景岳《景岳全書》云: “凡病涉虛損而大便秘結不通，則硝、黃攻擊等劑必不可用。若勢有不得不通者，宜此主之，此用通于補之劑也?！睂τ谔摀p而致大便不通的當用塞因塞用之法，慎用攻下之法。結合藥物依賴型便秘的病因病機，我們確立益氣養(yǎng)陰、潤腸通便為其治療大法，并自擬加味芪榔方治療。

加味芪榔方是我們自擬方芪榔合劑的改良方劑，動物實驗研究發(fā)現(xiàn)芪榔合劑可以調節(jié)血清P物質(SP)、血管活性腸肽(VIP)、水通道蛋白(AQP)及Cajal間質細胞表達來調節(jié)結腸運動促進排便[19-21]。前期臨床研究表明芪榔合劑治療氣陰兩虛型便秘的療效更好[22]，但對于藥物依賴型便秘患者，服藥后存在排便依舊費力，腹痛無法緩解，停用后復發(fā)快的現(xiàn)象，為此對其進行優(yōu)化。因原方中望江南[23]含有蒽醌類化合物，有瀉劑依賴之弊[24]，故在加味芪榔方中將其除去，另外加入生白術、火麻仁、生白芍增加潤腸通便的功效。加味芪榔方方中黃芪為補氣之要藥，氣旺則血旺，臟腑功能得健，故水谷精微得以化生；檳榔善行氣消積，尤專利腸胃之氣，且可通利二便；知母甘寒滋潤，可生津潤燥，常用于腸燥便秘；玉竹味甘，性微寒，善養(yǎng)肺胃之陰，與知母配伍共奏“增水行舟”之功；瓜蔞子與火麻仁味甘質潤，富含油脂，長于潤腸通便；枳殼與瓜蔞皮為伍可理氣寬胸，消痞除脹；生白術既能燥濕利水，復能健脾行氣；白芍不僅可養(yǎng)血潤燥，亦能緩急止痛。全方攻補兼施，以溫和潤下為主，輔以溫通補益之法，體現(xiàn)中醫(yī)標本兼治的治療思想，具有多靶點、整體調節(jié)的作用?，F(xiàn)代藥理學研究表明黃芪具有增強機體免疫功能，增加胃腸動力的作用[25]；檳榔中的檳榔堿具有促進胃腸運動的作用[26]；知母水煎液具有通便作用[27]；瓜蔞有效成分能具有抑菌致瀉的作用[28]；火麻仁油能具有明顯的潤腸、通便功能[29]，白術、枳殼中的有效成分具有調節(jié)胃腸運動的作用[30-31]。

本研究采用隨機對照、雙盲、雙模擬試驗設計，采用中西醫(yī)療效評價探究加味芪榔方治療氣陰兩虛型藥物依賴性便秘的有效性。因該病起病緩慢，病程較長，病因病機復雜難，治療困難，癥狀容易反復，故從患者角度出發(fā)，重視患者自覺癥狀的改善及生活質量，從身心兩方面進行療效評價。結果提示加味芪榔方治療氣陰兩虛型藥物依賴型便秘療效優(yōu)于乳果糖口服液，因為其不含蒽醌類成分，故而不易產(chǎn)生藥物依賴，可以規(guī)范性指導患者用藥，復發(fā)率低，遠期療效顯著，同時可以減輕患者便秘臨床癥狀，改善患者生理功能、社會心理、擔憂度及滿意度，體現(xiàn)了中醫(yī)的整體觀念思想。另外加味芪榔方臨床使用安全，未發(fā)現(xiàn)明顯不良反應，為進一步開發(fā)新藥奠定了一定基礎，值得臨床推廣。