趙婷，周伊南，李敏靜，葛曉曉，葛海燕，朱迎鋼，李向陽(yáng)

復(fù)旦大學(xué)附屬華東醫(yī)院呼吸與危重癥醫(yī)學(xué)科，上海200040

慢性阻塞性肺疾?。╟hronic obstructive pulmonary diseases,COPD）是我國(guó)城鎮(zhèn)居民死亡的主要原因之一。根據(jù)最新流行病學(xué)資料顯示，我國(guó)COPD的整體患病率為8.6% [1]，40 歲以上人群的患病率達(dá)13.6%，男性發(fā)病率（19.0%）高于女性（8.1%）[2]。由于COPD 早期起病隱匿，臨床癥狀不典型，只有約12%的COPD 患者曾經(jīng)做過肺功能測(cè)試[1]，絕大部分患者對(duì)于肺功能監(jiān)測(cè)及活動(dòng)耐量變化的認(rèn)知嚴(yán)重不足。

研究表明，早期肌肉功能下降與活動(dòng)減少有關(guān)，肌肉消耗可進(jìn)一步降低身體活動(dòng)能力、運(yùn)動(dòng)耐力和生活質(zhì)量，并且是導(dǎo)致肺功能下降的一個(gè)重要危險(xiǎn)因素。最新國(guó)際工作組將失去肌肉質(zhì)量和力量并伴有功能障礙和臨床不良結(jié)局[3]的綜合征稱為肌肉減少癥（sarcopenia）。有文獻(xiàn)報(bào)道，肌少癥與非肌少癥患者相比跌倒或死亡風(fēng)險(xiǎn)高3 倍，且肌少癥本身可導(dǎo)致致殘率和住院風(fēng)險(xiǎn)升高[4]，截至目前關(guān)于肌少癥與肺功能下降的相關(guān)性尚未完全闡明。

肌少癥患者血清中存在多種炎癥因子水平升高，且高水平的炎癥因子與肌肉力量和質(zhì)量呈負(fù)相關(guān)[5]。老年男性作為COPD 發(fā)病的高危人群，探討此類人群的肌少癥程度與肺功能及活動(dòng)耐量下降的相關(guān)性具有重要臨床意義。

本研究擬通過比較老年男性肌少癥中的肺功能及活動(dòng)耐量水平差異，明確肌少癥的嚴(yán)重程度與肺功能減退及COPD 發(fā)病的相關(guān)性，并進(jìn)一步分析血清炎癥細(xì)胞因子水平在評(píng)價(jià)肺功能及活動(dòng)耐量下降程度中的價(jià)值，為早期發(fā)現(xiàn)高危人群中COPD 患者提供理論依據(jù)。

1 資料與方法

1.1 基本情況 研究共納入2018年8月—2019年5月間復(fù)旦大學(xué)附屬華東醫(yī)院呼吸科住院符合肌少癥診斷標(biāo)準(zhǔn)的男性患者共46 例，年齡60～89 歲，平均（80.2±8.8）歲。COPD 診斷符合GOLD2016 推薦的診斷標(biāo)準(zhǔn)的穩(wěn)定期COPD 患者，基線內(nèi)容包括一般情況，身高體重測(cè)定并測(cè)算體質(zhì)量指數(shù)（BMI）、疾病家族史、既往史、煙酒嗜好、藥物服用史等。

1.2 方法 肌少癥診斷方法：（1）肌肉質(zhì)量測(cè)量：應(yīng)用雙能X 線骨密度吸收儀（dual energy X-ray absorptiometry,DXA）進(jìn)行患者全身體成分分析得出其四肢骨骼肌量，四肢骨骼肌指數(shù)（SMI，kg/m2）=四肢骨骼肌質(zhì)量（kg）/身高（m2）；（2）握力測(cè)量：采用CARMY EH101 型號(hào)握力計(jì)分別測(cè)量左右手握力，重復(fù)并記錄最大值（3）所有患者完成6 min 行走試驗(yàn)，記錄步行速度最大值。

1.3 納入與排除標(biāo)準(zhǔn) 研究對(duì)象需符合以下所有納入標(biāo)準(zhǔn)并簽署知情同意書。（1）年齡≥60 歲；（2）符合肌少癥的診斷標(biāo)準(zhǔn)：亞洲肌少癥工作組專家共識(shí)將SMI 設(shè)為：男性＜7.0 kg/m2，女性＜5.7 kg/m2；亞洲肌少癥工作組將優(yōu)勢(shì)手握力設(shè)為男性＜26 kg，女性＜18 kg；患者步速小于0.8 m/s 定位行走能力減退，以上符合第1 條及后兩條中任意1 條，即符合肌少癥診斷；（3）能配合完成相關(guān)檢查，具備基本溝通理解能力。排除標(biāo)準(zhǔn)：（1）近期發(fā)熱或急性感染性疾病患者；（2）嚴(yán)重心、肺、腎、腦疾病，預(yù)期無法完成步速檢測(cè)等骨折長(zhǎng)期臥床患者；（3）未控制的嚴(yán)重內(nèi)分泌疾病，自身免疫疾病及精神病患者。本研究通過復(fù)旦大學(xué)附屬華東醫(yī)院倫理審批（2019K125）并取得患者知情同意。

1.4 肺功能檢測(cè) 所有入組患者的肺功能檢測(cè)采用MasterScreen PFT System 系統(tǒng)（Jager,Germany）。檢測(cè)項(xiàng)目包括第1 s 用力呼氣容積（FEV1），用力肺活量（FVC），并計(jì)算統(tǒng)計(jì)FEV1 占預(yù)計(jì)值的百分比（FEV1%pred）和FEV1 占FVC 的百分比（FEV1/FVC）。

1.5 活動(dòng)耐量評(píng)估 （1）COPD 評(píng)估測(cè)試（COPD assessment test，CAT）問卷[6]：共包括8 個(gè)問題（咳嗽、咳痰、胸悶、爬坡或上一層樓梯的感覺、家務(wù)活動(dòng)、離家外出信心程度、睡眠和精力）。每個(gè)問題從輕到重依次為0～5 分，CAT 分值范圍是0～40 分。根據(jù)得分劃分為“輕微影響”，“中等影響”，“嚴(yán)重影響”及“非常嚴(yán)重影響”。由研究者講述問卷評(píng)分方法后由患者獨(dú)立完成問卷；（2）改良英國(guó)MRC 呼吸困難指數(shù)量表（mMRC）[7] 為目前臨床應(yīng)用廣泛的呼吸困難評(píng)估表，主要分為0～6 級(jí)，級(jí)數(shù)越高，呼吸困難越嚴(yán)重。

1.6 血清炎癥因子及相關(guān)指標(biāo)檢測(cè) 抽取清晨空腹肘靜脈血5 mL，分離血漿取上清液，采用酶聯(lián)免疫吸附劑測(cè)定（ELISA）法（試劑盒Arigo ELISA KIT，批號(hào)05109442）檢測(cè)血清白介素2（IL-2）、白介素4（IL-4）、白介素6（IL-6）、白介素8（IL-8）含量、血清白蛋白（ALCYON300 雅培生化分析儀及生化試劑）及血紅蛋白水平（Hb）（XN-20 血液分析儀及原裝配套試劑，日本Sysmex 公司）。

1.7 統(tǒng)計(jì)學(xué)分析 采用SPSS 22.0 軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)處理。計(jì)量資料中呈正態(tài)分布者以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差（±s）表示，組間比較采用t 檢驗(yàn)或方差分析；呈偏態(tài)分布者以中位數(shù)和四分位數(shù)間距[M（Q1,Q3）] 表示。參數(shù)相關(guān)性分析采用Pearson 分析法，非參數(shù)相關(guān)性分析采用Spearman 分析法。檢測(cè)指標(biāo)與肺功能FEV1 的回歸分析采用線性回歸分析。P＜0.05 為差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 患者一般資料 46 例老年男性患者的一般資料及指標(biāo)結(jié)果見表1。其中住院的首要診斷包括：COPD肺康復(fù)治療22 例（48%），發(fā)現(xiàn)肺小結(jié)節(jié)10 例（22%），房性早搏7 例（15%），頭暈和眩暈7 例（15%）。

表1 患者一般資料表

2.2 SMI 與肺功能及炎癥因子水平的相關(guān)性分析 通過相關(guān)分析發(fā)現(xiàn)，SMI 與肺功能指標(biāo)（FEV1/FVC 以及FEV1）、CAT、mMRC、IL-6 及骨礦含量（BMC）呈中等程度相關(guān)（P＜0.01）；同時(shí)發(fā)現(xiàn)，F(xiàn)EV1 與IL-8水平亦呈負(fù)相關(guān)（r=-0.34，P=0.032）。見表2。

2.3 檢測(cè)指標(biāo)與肺功能FEV1 的回歸分析 BMC、CAT、IL-6、IL-8、SMI 等指標(biāo)與肺功能指標(biāo)（FEV1）之間存在正相關(guān)（r=0.841，P＜0.001）。進(jìn)一步分析發(fā)現(xiàn)，CAT 評(píng)分、IL-8 與 FEV1 呈負(fù)相關(guān)（r 值分別為-0.545，-0.266，P＜0.05），SMI 與FEV1 呈正相關(guān)（r=0.276，P＜0.05）提示CAT 評(píng)分越高、IL-8 越高且SMI 越低時(shí)，預(yù)示FEV1 越低；反之，CAT 評(píng)分越低、IL-8 越低且SMI 越高時(shí)，預(yù)示FEV1 越高（P＜0.05），見表3。

3 討論

盡管已有國(guó)外研究報(bào)道[8-9]，在COPD 患者中體重丟失越嚴(yán)重，GOLD 分級(jí)以及FEV1 下降的嚴(yán)重程度越重，但是有關(guān)低骨骼肌指數(shù)與所有老年男性人群肺功能減退的相關(guān)性資料尚為空白。本研究以雙源X 線DXA 金標(biāo)準(zhǔn)測(cè)試的SMI 為基礎(chǔ)，發(fā)現(xiàn)SMI 與FEV1 下降呈高度相關(guān)，進(jìn)一步證實(shí)SMI 與FEV1 的相關(guān)性不僅存在于COPD 患者中，甚至在無癥狀或無基礎(chǔ)肺病老年人中，骨骼肌減退與肺功能下降亦存在一定相關(guān)性。推測(cè)其原因主要是由于上肢肌力與肺最大吸氣呼氣壓有關(guān)，有報(bào)道顯示呼氣肌功能鍛煉能明顯增加呼氣峰流速，增加肺活量，由于骨骼肌衰退患者呼吸肌力量減退，肺部吸氣及呼氣力度下降，肺功能下降，造成FVC 及FEV1 數(shù)值下降。此外，全身炎癥反應(yīng)增強(qiáng)也可能參與骨骼肌衰退的發(fā)生機(jī)制[10]，受此影響肺彈性回縮及膨脹受限，最終引起肺容量及FEV1 下降，由于在COPD 患者中骨骼肌衰退是一項(xiàng)預(yù)后不良的獨(dú)立預(yù)測(cè)因子，本研究進(jìn)一步為骨骼肌衰退是否可作為老年男性肺功能下降的預(yù)測(cè)隨訪指標(biāo)提供依據(jù)。

表2 四肢骨骼肌指數(shù)與相關(guān)因素的相關(guān)分析表

表3 肺功能FEV1 的回歸分析

CAT 及mMRC 評(píng)分是臨床上有效的評(píng)估老年患者活動(dòng)耐量的指標(biāo)，在COPD 患者中應(yīng)用廣泛，可用于預(yù)測(cè)COPD 患者發(fā)病率與生存率，但目前認(rèn)為該類指標(biāo)與6 min 步行試驗(yàn)類似，與老年人日常生活能力及肺功能結(jié)果高度相關(guān)[11]。本研究結(jié)果發(fā)現(xiàn)CAT及mMRC 評(píng)分與老年男性人群的SMI 存在一定相關(guān)性，相關(guān)系數(shù)中度相關(guān)，肌少患者SMI 越低，CAT 評(píng)分及mMRC 分級(jí)越高，提示活動(dòng)耐量越差。通常認(rèn)為，肌肉組織隨年齡增長(zhǎng)及激素水平下降而逐漸萎縮，肌肉功能的減退不僅對(duì)呼吸功能造成影響，還會(huì)引起一系列變化包括體重丟失、營(yíng)養(yǎng)不良、增加心血管疾病發(fā)作風(fēng)險(xiǎn)、激素代謝紊亂、骨質(zhì)疏松、焦慮及抑郁癥等，從而全面影響生活質(zhì)量[12]。本研究提示SMI可以作為臨床上老年患者，尤其是老年男性肌少癥患者的整體生活質(zhì)量及生存率的重要參考指標(biāo)。

近年來炎癥介質(zhì)，尤其是IL-6 在肌少癥中的作用逐漸被重視，有研究報(bào)告，機(jī)體氧化應(yīng)激和炎癥介質(zhì)水平升高可能參與了肌少癥發(fā)病機(jī)制。本研究結(jié)果發(fā)現(xiàn)，SMI 與IL-6 變化水平密切相關(guān)，提示在臨床上可以結(jié)合血清IL-6 水平這一量化指標(biāo)對(duì)患者肌肉衰弱程度進(jìn)行評(píng)估和對(duì)比。分析原因可能與隨年齡增加，體內(nèi)產(chǎn)生慢性低水平炎癥反應(yīng)有關(guān)，已有文獻(xiàn)提示低水平炎癥反應(yīng)在肌少癥疾病進(jìn)展中發(fā)揮極其重要的作用，炎癥反應(yīng)水平隨細(xì)胞衰老和器官功能退化而逐漸升高，促炎因子如IL-6 的水平增高可達(dá)2～4 倍[13]。體內(nèi)高水平的IL-6 與骨骼肌肌量及肌力下降有關(guān)，可造成老年衰弱等多種臨床不良事件及結(jié)局的發(fā)生[14]，與Cesari 等[15] 的調(diào)查結(jié)果一致。已有多個(gè)體外實(shí)驗(yàn)證實(shí)炎癥細(xì)胞因子可通過調(diào)節(jié)碳水化合物和脂質(zhì)代謝，增加衛(wèi)星細(xì)胞增殖直接造成局部骨骼肌功能減退，導(dǎo)致肌肉量下降，分析其發(fā)生可能的機(jī)制為炎癥因子抑制肌肉蛋白質(zhì)合成，加速蛋白質(zhì)分解，并上調(diào)肌肉生長(zhǎng)抑制素和肌肉萎縮蛋白的表達(dá)[16]，體內(nèi)注入IL-6的肌肉中觀察到的變化表明生長(zhǎng)因子如IGF-1 相關(guān)信號(hào)傳導(dǎo)的平衡發(fā)生改變，會(huì)影響肌原纖維蛋白合成，加速骨骼肌萎縮[17]。

通過回歸分析發(fā)現(xiàn)，IL-8 水平與肺功能結(jié)果呈負(fù)相關(guān)，IL-8 越高則預(yù)示FEV1 越低，肺功能下降程度越嚴(yán)重。已有文獻(xiàn)發(fā)現(xiàn)IL-8 與COPD 關(guān)系密切，與穩(wěn)定期相比，COPD 急性加重期的IL-8 水平明顯升高；且COPD 患者肺泡巨噬細(xì)胞釋放的IL-8 不僅與FEV1/FVC 呈負(fù)相關(guān)，且與50%用力肺活量時(shí)最大呼氣流量（V50）、25%用力肺活量時(shí)最大呼氣流量（V25）等反映小氣道功能的數(shù)個(gè)指標(biāo)密切相關(guān)，被認(rèn)為是肺功能下降的重要影響因素[18-19]。本研究結(jié)果補(bǔ)充驗(yàn)證了IL-8 在判斷老年男性肌少癥人群肺功能預(yù)后中的應(yīng)用價(jià)值?？紤]到IL-6 及IL-8 等水平通常在急性炎癥性感染以及COPD 急性加重期明顯升高，為了避免偏倚，本研究收集處于COPD 穩(wěn)定期的患者，肺康復(fù)比例48%，但事實(shí)上仍有可能存在COPD 患者合并慢性結(jié)構(gòu)性肺?。ㄈ缰夤軘U(kuò)張等）導(dǎo)致慢性持續(xù)性炎癥存在，從而影響IL-6 及IL-8 水平。后續(xù)試驗(yàn)將進(jìn)一步對(duì)患者隨訪觀察相關(guān)炎癥指標(biāo)的動(dòng)態(tài)變化。

綜上所述，我們發(fā)現(xiàn)在老年男性人群中，SMI 與肺功能指標(biāo)（FEV1/FVC 以及FEV1）、生活質(zhì)量評(píng)分（CAT 及mMRC）及炎癥因子（IL-6）呈高度相關(guān)。低骨骼肌指數(shù)可作為篩查阻塞性氣流受限人群的有效指標(biāo)，在評(píng)價(jià)肺功能及生活質(zhì)量下降嚴(yán)重程度以及判斷患者預(yù)后中可產(chǎn)生一定的臨床價(jià)值，為識(shí)別COPD高危因素患者奠定了理論基礎(chǔ)。

本研究作為探索性研究，存在一定局限型，首先，目前獲取的樣本量較小，在評(píng)價(jià)SMI 與肺功能或炎癥因子等指標(biāo)的相關(guān)性判讀上可能仍存在一定偏移，考慮到有限的病例數(shù)，后續(xù)試驗(yàn)將進(jìn)一步增加入組病例數(shù)并對(duì)不同嚴(yán)重程度COPD 患者、年齡等因素進(jìn)行亞組分析。其次，老年男性患者常可合并多種慢性基礎(chǔ)疾病，老年患者個(gè)體差異性極大，可能會(huì)對(duì)患者肺功能的發(fā)展預(yù)后產(chǎn)生不同程度的影響，本研究對(duì)肌少癥主客觀指標(biāo)進(jìn)行了分析發(fā)現(xiàn)其一定的相關(guān)性，將來通過康復(fù)鍛煉等干預(yù)手段改善肌少癥能否對(duì)老年COPD患者預(yù)后生存產(chǎn)生影響還需要今后更大樣本的臨床研究來驗(yàn)證，最終為臨床治療方案調(diào)整提供更可靠的依據(jù)。