陳 瑾，洪大情，陳莎莎，李貴森，王 莉

(1.電子科技大學(xué)附屬醫(yī)院·四川省人民醫(yī)院腎內(nèi)科，四川 成都 610000；2.電子科技大學(xué)醫(yī)學(xué)院，四川 成都 610054)

中國(guó)丙型病毒性肝炎血清流行病學(xué)調(diào)查顯示，1～59歲人群抗丙型肝炎病毒(HCV)調(diào)整流行率為0.43%[1]。中國(guó)血液透析患者中HCV感染的發(fā)病率為9.9%，遠(yuǎn)高于非透析人群[2]。《KDIGO慢性腎臟病中丙型肝炎的預(yù)防、診斷、評(píng)估和治療指南》推薦所有合并HCV感染的慢性腎病(CKD)患者均應(yīng)行抗病毒治療，并且建議使用無(wú)干擾素治療方案[3]。目前，中國(guó)食品藥品監(jiān)督管理總局批準(zhǔn)并上市的直接抗病毒藥物(DAAs)包括索磷布韋、索磷布韋/維帕他韋、奧比帕利/帕利瑞韋/利托那韋+達(dá)塞布韋、達(dá)諾瑞韋、達(dá)卡他韋/阿舒瑞韋、艾爾巴韋/格拉瑞韋等。由于多種方案在估算腎小球?yàn)V過(guò)率(eGFR)<30 mL/min·1.73 m2的CKD 4～5期患者中使用容易發(fā)生不良反應(yīng)，除艾爾巴韋/格拉瑞韋外均未推薦應(yīng)用于透析人群[3-5]。目前國(guó)內(nèi)尚無(wú)透析患者使用艾爾巴韋/格拉瑞韋的相關(guān)文獻(xiàn)，本文將在HCV感染透析患者中使用該藥的經(jīng)驗(yàn)報(bào)告如下。

1 對(duì)象與方法

1.1 研究對(duì)象 2018年9—10月在本院透析的HCV 感染患者。納入標(biāo)準(zhǔn)：(1)高精度HCV-RNA檢測(cè)病毒拷貝數(shù)>1.50E1 IU/mL；(2)病毒基因分型檢測(cè)為HCV 1b型。排除標(biāo)準(zhǔn)：肝硬化及肝癌患者，合并其他惡性腫瘤患者，乙型肝炎病毒以及人類免疫缺陷病毒感染患者。

1.2 治療方案 抗病毒治療方案為使用艾爾巴韋(50 mg)/格拉瑞韋(100 mg)qd，空腹或與食物同服，治療共12周。如治療過(guò)程中出現(xiàn)漏服藥物，距平時(shí)服藥時(shí)間不超過(guò)16 h，可補(bǔ)服一劑藥物，如超過(guò)16 h則不再補(bǔ)服漏服劑量，按正常給藥計(jì)劃服用下一劑藥物?；颊咴谥委熎陂g避免使用與艾爾巴韋/格拉瑞韋存在相互作用的藥物。

1.3 觀察指標(biāo) 觀察治療前，治療后4、8、12、24周高精度HCV RNA載量的變化，以及血紅蛋白(Hb)、天門冬氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶(AST)、丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶(ALT)、血清清蛋白(Alb)、總膽紅素(TBiL)、肌酐(Cr)、尿素氮(BUN)變化。于治療前，治療后12、24周分別計(jì)算透析充分性指標(biāo)尿素清除指數(shù)(Kt/V)，其中血液透析患者單次透析Kt/V>1.2為達(dá)標(biāo)，腹膜透析患者每周總Kt/V>1.7為達(dá)標(biāo)。觀察并記錄患者治療后出現(xiàn)的新發(fā)臨床癥狀。持續(xù)病毒應(yīng)答(sustained virologic response，SVR12)定義為治療結(jié)束后12周血清HCV RNA檢測(cè)陰性，獲得SVR12的患者判定為臨床治愈。

1.4 HCV標(biāo)本采集及檢測(cè) 患者血樣采集均為空腹，血液透析患者采血時(shí)間為透析治療前。全部血樣送醫(yī)院檢驗(yàn)科完成檢測(cè)，血清高精度HCV-RNA 水平檢測(cè)和HCV基因分型檢測(cè)均使用實(shí)時(shí)熒光定量PCR，TaqMan探針?lè)?COBAS○R Ampliprep試劑盒和泰普生物的diagnostic kit for hepatitis C virus genotyping試劑盒)。高精度HCV-RNA 水平檢測(cè)判定標(biāo)準(zhǔn)：(1)TND，未檢測(cè)到HCV-RNA。(2)<1.5E1 IU/mL，檢測(cè)到HCV-RNA，但低于檢測(cè)下限。(3)>1.00E8 IU/mL，HCV-RNA拷貝數(shù)高于檢測(cè)上限。

2 結(jié)果

2.1 一般資料 共納入3例患者，患者1、2為血液透析患者，患者3為腹膜透析患者，平均年齡(43.0±5.6)歲。見表1。

表1 3例HCV感染透析患者一般資料

2.2 治療前后病毒載量變化 3例患者艾爾巴韋/格拉瑞韋治療前HCV病毒載量為1.24E3～1.44E6 IU/mL，治療后4、8、12、24周分別檢測(cè)HCV-RNA均為TND，獲得SVR12。見表2。

表2抗病毒治療前后患者HCV病毒載量變化(IU/mL)

Table2Changes in HCV viral load in patients before and after treatment with elbasvir/grazoprevir(IU/mL)

患者治療前(IU/mL)4周8周12周24周患者11.44E6TNDTNDTNDTND患者21.24E3TNDTNDTNDTND患者36.39E5TNDTNDTNDTND

2.3 治療前后生化指標(biāo)變化 艾爾巴韋/格拉瑞韋治療前及治療4、8、12、24周后患者Alb、ALT、AST、TBIL無(wú)明顯變化，且AST、ALT、TBiL檢測(cè)值均在正常范圍。見表3。

表3抗病毒治療前后HCV透析患者血液生化指標(biāo)對(duì)比

Table3Comparison of blood biochemical markers of HCV dialysis patients before and after treatment with elbasvir/grazoprevir

項(xiàng)目治療前4周8周12周24周患者1 Hb(g/L)101.1 94.083.0 93.0 90.0 Alb(g/L) 37.3 38.235.7 38.9 38.2 ALT(U/L) 15.0 8.0 9.0 10.0 10.0 AST(U/L) 21.018.018.0 20.0 20.0 TB(μmol/L) 7.2 9.6 9.7 7.3 7.0 BUN(mmol/L) 23.729.829.427.826.8 Cr(μmol/L)825.61 073.91 119.81 039.9904.9 Kt/V 2.0-- 1.8 1.7患者2 Hb(g/L)96.095.096.098.011.1 Alb(g/L)38.838.539.439.042.0 ALT(U/L) 8.010.0 8.0 7.0 5.0 AST(U/L)15.012.016.013.0 5.0 TB(μmol/L) 5.8 6.0 3.0 6.0 0.2 BUN(mmol/L)32.329.732.329.732.6 Cr(μmol/L)1 475.81 480.41 475.81 480.41 422.8 Kt/V1.1--1.41.3患者3 Hb(g/L)93.090.091.092.095.0 Alb(g/L)35.437.336.532.538.5 ALT(U/L)15.0 8.0 9.010.010.0 AST(U/L)28.020.019.022.023.0 TB(μmol/L) 5.9 6.0 7.1 6.5 6.0 BUN(mmol/L)18.917.611.9 9.620.2 Cr(μmol/L)792.9720.2793.3815.0751.7 Kt/V 1.9-- 2.2 2.0

2.4 依從性及不良反應(yīng) 3例患者依從性均良好，均未漏服藥物。1例腹膜透析患者新增疲乏表現(xiàn)，但于治療結(jié)束后癥狀緩解，1例血液透析患者用藥后Hb下降>1 g，無(wú)患者因不良反應(yīng)退出研究。

3 討論

透析患者多通過(guò)輸血、血液透析過(guò)程中交叉感染等途徑感染HCV。透析患者合并HCV感染后不僅增加肝疾病相關(guān)的住院率，也增加肝臟疾病和心血管疾病的死亡風(fēng)險(xiǎn)[2，6]。雖然血液透析中心通過(guò)設(shè)置傳染病透析區(qū)域，使用一次性透析器材，規(guī)范透析操作等方法，投入大量的醫(yī)療資源以防止HCV感染，但仍時(shí)有血液透析患者HCV感染報(bào)道[7-9]，尤其是近期暴發(fā)的多例東臺(tái)血液透析患者HCV感染更是成為惡性公共衛(wèi)生事件[10]。治療合并HCV感染的透析患者可消除傳染源，減少醫(yī)院感染的機(jī)會(huì)，抗HCV治療具有重要意義[11]。

然而，臨床上合并HCV感染的透析患者在選擇抗病毒藥物時(shí)受到較多限制，透析患者合并HCV感染后獲得抗病毒治療的比率僅為1.5%[2]。透析患者使用傳統(tǒng)的抗HCV治療方案干擾素+利巴韋林時(shí)可出現(xiàn)藥物清除減慢，引起嚴(yán)重不良反應(yīng)，尤其是利巴韋林可誘發(fā)嚴(yán)重的溶血性貧血[12]。雖然DAAs在eGFR > 30 mL/min·1.73 m2的CKD 3期以上患者中使用不需減量，但多種方案在CKD 4～5期患者中使用受限，適用于透析患者的更少[3-5]。由于80%的索磷布韋需經(jīng)腎清除，該藥在CKD患者中血漿藥物/曲線下面積(AUC)可增高20倍，并可導(dǎo)致持續(xù)腎功能惡化，故不推薦在CKD 4期以下患者中使用[13]。西米匹韋只能用于eGFR>15 mL/min·1.73 m2的患者[14-15]。阿舒瑞韋在CKD 4期患者中需要減量使用。雖然沒(méi)有觀察到達(dá)卡他韋在CKD患者中存在有臨床意義的AUC改變，但因其通常需要同其他抗病毒藥物聯(lián)用而缺乏在CKD 4期以上患者中使用的依據(jù)[3-5]。2019年5月國(guó)內(nèi)新上市的格卡瑞韋/哌侖他韋是全基因型抗病毒新藥，Gane等[16]研究證實(shí)，在CKD 4～5期患者中使用不需減量，該方案也受到多個(gè)指南推薦適用于透析患者，但該藥在國(guó)內(nèi)多數(shù)地方目前尚無(wú)法獲得。近期Lawitz等[17]研究結(jié)果顯示，奧比他韋/帕利瑞韋/利托那韋+達(dá)塞布韋方案在透析患者中使用也具有很好的安全性和病毒清除率，但該方案尚未獲得指南推薦。

艾爾巴韋是一種HCV非結(jié)構(gòu)蛋白NS5A抑制劑，可抑制病毒RNA復(fù)制和病毒裝配。格拉瑞韋是一種HVC NS3/4A蛋白酶抑制劑，對(duì)HCV編碼的多蛋白蛋白酶切和病毒復(fù)制起抑制作用。因此，艾爾巴韋/格拉瑞韋可用于治療基因1型和4型HCV感染。兩種藥物主要通過(guò)氧化代謝消除，主要排泄途徑為糞便，腎排泄劑量<1%。相對(duì)于腎功能正常的患者，伴有嚴(yán)重腎損傷的患者使用艾爾巴韋/格拉瑞韋后AUCs僅高1.65和1.86倍。而血液透析患者服用該藥后藥物AUC與腎功正常患者相似。由于具有較高的蛋白結(jié)合率，血液透析僅能清除0.5%的格拉瑞韋，且不能清除艾爾巴韋，腹膜透析預(yù)期也不會(huì)清除這兩種藥物[18]。既往文獻(xiàn)[19]報(bào)道，艾爾巴韋/格拉瑞韋用于治療基因1型HCV感染，可有效減少透析患者肝、腎并發(fā)癥，以及死亡風(fēng)險(xiǎn)，具有良好的治療效益和經(jīng)濟(jì)學(xué)意義。

本研究中使用艾爾巴韋/格拉瑞韋進(jìn)行抗病毒治療的3例透析患者均獲得SVR12，達(dá)到臨床治愈。3例患者在治療過(guò)程中均未出現(xiàn)肝功能受損的臨床癥狀及表現(xiàn)，亦未在治療過(guò)程中發(fā)生嚴(yán)重的不良反應(yīng)。1例血液透析患者在治療后第4周出現(xiàn)血紅蛋白下降，第8周最明顯，但在未調(diào)整促紅素劑量和增加其他改善貧血藥物的情況下，第12周患者血紅蛋白出現(xiàn)回升。1例腹膜透析患者治療過(guò)程中出現(xiàn)疲乏現(xiàn)象，治療結(jié)束后消失。Roth等[20]觀察了HCV基因1型的CKD 4～5期224例患者(包含179例血液透析患者)使用該藥的情況，發(fā)現(xiàn)常見藥物相關(guān)不良反應(yīng)可達(dá)34.5%，主要表現(xiàn)為頭痛、惡心、疲乏，其中疲乏發(fā)生率可達(dá)15%；此外，血紅蛋白降低至8.35～<10.0 g/dL的患者可達(dá)24.3%，提示在治療過(guò)程中應(yīng)密切監(jiān)測(cè)血紅蛋白變化。但該研究同時(shí)也發(fā)現(xiàn)，患者對(duì)這些不良反應(yīng)有較高的耐受性，僅有5例因?yàn)椴涣挤磻?yīng)退出研究。本研究也顯示盡管在抗病毒過(guò)程中出現(xiàn)貧血加重和疲乏的不良反應(yīng)，患者均能夠耐受并繼續(xù)治療，并且不良反應(yīng)在停藥后緩解。

透析患者是否進(jìn)行抗HCV治療需要權(quán)衡患者健康獲益、治療風(fēng)險(xiǎn)及治療費(fèi)用多方面的因素[21]。盡管腹膜透析患者傳播HCV的可能性遠(yuǎn)低于血液透析患者，但從生活質(zhì)量角度考慮，如患者有治療意愿仍然可考慮抗病毒治療。現(xiàn)今腹膜透析患者使用DAAs治療丙型肝炎的研究很少，Shuster等[22]報(bào)道了2例腹膜透析患者使用奧比他韋/帕利瑞韋/利托那韋；Stark等[23]報(bào)道了1例腹膜透析患者使用奧比他韋/帕利瑞韋/利托那韋+達(dá)塞布韋；Aggarwal等[24]報(bào)道了1例腹膜透析患者使用索磷布韋，這些報(bào)道中患者均未出現(xiàn)嚴(yán)重不良反應(yīng)并獲得較高治愈率。雖然藥代動(dòng)力學(xué)并沒(méi)有指出腹膜透析患者使用艾爾巴韋/格拉瑞韋后會(huì)與血液透析患者存在不同，但目前在腹膜透析患者中使用該藥的資料還很欠缺[14]。本研究納入的1例腹膜透析患者，因?yàn)殚L(zhǎng)期攜帶HCV，給工作和家庭生活造成極大困擾而主動(dòng)要求治療。治療中未觀察到該患者具有不同于文獻(xiàn)報(bào)道的特殊不良反應(yīng)及生化指標(biāo)異常改變。

綜上所述，艾爾巴韋/格拉瑞韋治療合并1b型HCV感染的血液透析和腹膜透析患者安全有效，且無(wú)嚴(yán)重不良反應(yīng)。