劉 鵬，劉 璐，申正日，邱新萍，李 平

（1.北京中醫(yī)醫(yī)院順義醫(yī)院 腎病科，北京 101300；2.中日友好醫(yī)院臨床醫(yī)學研究所；免疫炎性疾病北京市重點實驗室，北京 100029）

特發(fā)性膜性腎病 （idiopathic membranous nephropathy，IMN）占原發(fā)性腎小球疾病的24.1%，盡管31.7%患者可以自發(fā)緩解，但大約1/3 的患者發(fā)展為終末期腎病[1，2]。KDIGO 臨床實踐指南推薦的IMN 主要治療方法為激素與環(huán)磷酰胺（CTX）或鈣調(diào)神經(jīng)磷酸酶抑制劑結(jié)合使用，2017年浙江大學第一附屬醫(yī)院的研究顯示激素與CTX 聯(lián)合可使82.1%的IMN 患者緩解[3，4]，但其面臨高復發(fā)率以及發(fā)生感染、腎功能不全等不良反應[5，6]。近年來，中醫(yī)藥治療IMN 療效顯著，與西藥相比不良反應較少[7]。本文對中西醫(yī)結(jié)合治療IMN 的文獻進行Meta 分析，以評估其療效及安全性。

1 資料與方法

1.1 檢索方法

數(shù)據(jù)庫包括中國知網(wǎng)（CNKI）、萬方數(shù)據(jù)庫、維普數(shù)據(jù)庫、中國生物醫(yī)學文獻數(shù)據(jù)庫（CBM）、PubMed、Embase、Cochrane 數(shù)據(jù)。檢索時間從建庫之日至2019年11月30日。中文數(shù)據(jù)庫檢索以膜性腎病、中藥、草藥、中醫(yī)、中西醫(yī)、蛋白尿、尿蛋白為檢索詞，英文數(shù)據(jù)庫以 Chinese herbal medicine、Chinese medicine、Chinese prepared medicine、Chinese herbal formula、Chinese herbs、membranous nephropathy、membranous glomerulonephritis、proteinuria 為檢索詞。

1.2 文獻納入與排除標準

納入標準：（1）隨機對照試驗；（2）研究對象年齡＞16 周歲并排除繼發(fā)因素、腎穿刺為膜性腎病患者；（3）對照組給予激素和環(huán)磷酰胺治療，試驗組在對照組治療方案基礎給予中藥治療；（4）主要結(jié)局指標為24h UTP、ALB，次要結(jié)局指標為血肌酐（Scr）、尿素氮（BUN）。排除標準：（1）試驗組設置不合理的文獻，如試驗組合用中藥、中成藥；（2）數(shù)據(jù)重復或數(shù)據(jù)無法提取。

1.3 文獻篩選和質(zhì)量評價

由2 名研究員獨立檢索數(shù)據(jù)庫，將題錄導入NoteExpress 軟件并篩選。存在分歧的文獻，由第3位評價者介入決定。文獻質(zhì)量評價標準參考Cochrane 干預措施系統(tǒng)評價手冊5.1.0，風險偏倚評估工具。采用GRADE 評級標準對證據(jù)的整體質(zhì)量進行評價，結(jié)果用證據(jù)概要表表示，包括偏倚風險、不精確性、不一致性、間接性及發(fā)表偏倚等。

1.4 統(tǒng)計學方法

圖1 納入文獻的篩選流程

應用RevMan 5.3 軟件完成數(shù)據(jù)的統(tǒng)計分析。采用I2檢驗進行異質(zhì)性檢驗，當異質(zhì)性可接受（I2≤50%） 時，采用固定效應模型計篤合并統(tǒng)計量；異質(zhì)性不能接受（I2＞50%）時，利用敏感性分析、亞組分析尋找異質(zhì)性來源。連續(xù)性變量采用均數(shù)差（MD）表示，合并效應量的檢驗采用U 檢驗和95%可信區(qū)間（Cl）。采用Begg’s 檢驗、Egger’s檢驗及漏斗圖進行發(fā)表偏倚的檢驗，以α=0.05 為檢驗水準。

2 結(jié)果

2.1 納入試驗及質(zhì)量評價

初次檢索到1890 篇文獻，最終納入10 篇RCT 文獻。文獻篩選流程圖見圖1。

10 篇RCT 均為 中文 文獻[8～17]，共718例IMN患者，治療組364例，對照組354例。其中采用隨機數(shù)字表的文獻有6 篇[9，12～16]，為低風險偏移；其余文獻未描述隨機方法。1 篇文獻報告脫落、剔除標準[10]，為低風險偏移。所有文獻均未提及分配隱藏，均未對研究者和受試者及數(shù)據(jù)分析者采用盲法，未發(fā)現(xiàn)選擇性報告及其他偏移，為偏移風險不確定。

2.2 對結(jié)局指標的影響

2.2.1 對ALB 和24h UTP 的影響

中藥疊加激素、環(huán)磷酰胺治療IMN 對ALB、24h UTP 的影響[8～17]，文獻合并后的異質(zhì)性分別為I2= 87%、94%（均P＜0.01），具有高度異質(zhì)性。

敏感性分析顯示：分別剔除6 項研究（療程分別為2 個月、3 個月和12 個月）[8～10，13，15，16]和剔除4項研究[9，13，14，16]后，異質(zhì)性為I2=0%、22%，（P=0.66、0.27）。Meta 分析顯示，治療組升高ALB（療程為6個月）、降低24h UTP（療程為2～6 個月）的療效均顯著優(yōu)于對照組，差異有統(tǒng)計學意義 [MD=4.31，95%CI （3.43，5.18）；MD=-0.87，95%CI （-0.95，-0.79），均P＜0.01]，見圖2、圖3。

2.2.2 對血清肌酐（Scr）的影響

8 項試驗[8，10～16]比較了中藥治療IMN 對Scr 的影響，總體合并后的異質(zhì)性為I2=98%（P＜0.01），敏感性性分析顯示：剔除1 項試驗[12]后，異質(zhì)性降低。對比發(fā)現(xiàn)這項試驗[12]治療組與對照組治療前Scr 水平顯著高于其余7 項試驗。Meta 分析顯示，治療組降低Scr 的療效明顯優(yōu)于對照組，差異有統(tǒng)計學意義[MD=-6.53，95%CI（-8.32，-4.73），P＜0.01]，見圖4。

2.2.3 對血清尿素氮（BUN）的影響

圖2 中藥治療IMN 對ALB 影響的森林圖

圖3 中藥治療IMN 對24 h UTP 影響的森林圖

圖4 中藥治療IMN 對Scr 影響的森林圖

圖5 中藥治療IMN 對BUN 影響的森林圖

圖6 中藥治療IMN 不良反應的森林圖

6 項試驗[8，10，11，14～16]比較了中藥治 療IMN 對BUN 的影響，總體合并后的異質(zhì)性為I2=99%（P＜0.01），敏感性分析顯示：剔除1 項試驗[8]后，異質(zhì)性降低。Meta 分析顯示，治療組降低BUN 的療效與對照組差異無統(tǒng)計學意義[MD=-0.15，95% CI（-0.43，0.13），P=0.29]，見圖5。

2.3 安全性分析

6 項試驗[9，11～15]報道有不良反應出現(xiàn)，治療組共出現(xiàn)20例：白細胞減少5例、肝功能損7例、糖耐量異常1例、胃腸道反應1例、肺感染2例。對照組出現(xiàn)58例：肺感染7例、肝功能損害15例、膀胱出血1例、糖耐量異常3例、白細胞減少15例、胃腸道反應14例、急性腎功能衰竭2例、股骨頭壞死1例。Meta 分析顯示，異質(zhì)性為I2=0%，P=0.76，治療組的不良反應明顯低于對照組，差異具有統(tǒng)計學意義[MD=0.27，95% CI（0.16，0.47），P＜0.01]，見圖6。

2.4 GRADE 證據(jù)分級

根據(jù)GRADE 評價標準對各結(jié)局指標的總體質(zhì)量進行了評價。ALB、24h UTP 指標：文獻均盲法不完善，缺少分配隱藏；異質(zhì)性檢驗結(jié)果＞50%，漏斗圖不對稱，存在發(fā)表偏移；故ALB、24h UTP為極低質(zhì)量證據(jù)。

3 討論

IMN 常以水腫為首發(fā)癥狀，多數(shù)患者伴有大量蛋白尿，故劃入中醫(yī)“水腫”、“尿濁”等范疇[18]。中醫(yī)治療的整體論治、辨證施治不僅可提高患者免疫機能及西藥耐受能力，同時還可減少西藥不良反應的發(fā)生。本研究納入的10 篇文獻Meta 分析結(jié)果表明： 中西醫(yī)結(jié)合治療IMN 和對照組比較，能顯著升高患者的ALB，降低患者的24h UTP、Scr，差異具有統(tǒng)計學意義；但對于改善患者的BUN 方面，兩者無顯著性差異。這可能與本研究納入文獻的患者腎功能受損較輕、研究觀察時間較短有關，對于該結(jié)果，還需要高質(zhì)量的相關臨床試驗證實。

安全性方面，治療組的不良反應發(fā)生情況明顯低于對照組。因此，應該盡早給予中西醫(yī)結(jié)合治療IMN，有助于提高臨床療效和治療的安全性。