唐超 韓可興

原發(fā)性支氣管肺癌是指起源于支氣管黏膜或腺體的惡性腫瘤，以其高發(fā)病率及致死率，居所有惡性腫瘤之首[1-2]，隨著世界經(jīng)濟的發(fā)展，人類生存環(huán)境的逐漸改變，肺癌患病率依然逐年上升，成為21世紀(jì)世界性的難題[3]。肺癌總體5年生存率為17%，但由于肺癌早期癥狀不典型，不能足夠引起患者的重視，確診其病理類型時常為晚期狀態(tài)，我國是發(fā)展中國家，大部分患者受經(jīng)濟因素及醫(yī)學(xué)知識的限制，確診后5年生存率甚至更低[4]。螺旋CT胸部掃描是目前臨床工作中常用的檢查手段，常能夠早期發(fā)現(xiàn)患者肺部結(jié)節(jié)性病變，但特異性低、需長期隨訪、輻射暴露、經(jīng)濟負擔(dān)重，亦是其局限性[5]。隨著腫瘤基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)的研究發(fā)展，發(fā)現(xiàn)血清腫瘤標(biāo)志物是由腫瘤細胞產(chǎn)生、分泌并釋放到血液、體液和組織中一類物質(zhì)[6]，依據(jù)我院常用的肺部血清學(xué)腫瘤標(biāo)記物組合，常規(guī)包括癌胚抗原(CEA)、細胞角蛋白19片段(CYFRA21-1)、神經(jīng)元特異性烯醇化酶(NSE)，而依據(jù)肺癌病理類型的不同，各血清腫瘤標(biāo)記物的特異性及敏感性亦有區(qū)別，例如CEA在肺腺癌的診斷中具有較高的特異性[7]。但僅依靠血清學(xué)檢查價值有限，例如年齡、環(huán)境、實驗室因素等常導(dǎo)致其假陽性的發(fā)生，所以若能聯(lián)合影像學(xué)資料及血清腫瘤標(biāo)記物，對高危患者進行早期預(yù)判，對患者進一步的診治具有重要的臨床價值。本研究旨在利用明確病理類型的肺癌患者的影像學(xué)資料、血清學(xué)資料及一般資料，建議判別分析模型，對肺癌患者病理類型進行預(yù)判，為早期判定肺部結(jié)節(jié)患者病理類型提供臨床參考。

資料與方法

一、研究對象

選自亳州市人民醫(yī)院2012年5月至2019年5月門診及住院部經(jīng)病理診斷為原發(fā)性支氣管肺癌的患者共216例。所有患者的病理確定方法如行手術(shù)，選取手術(shù)活檢病理組織；未行手術(shù)者，依靠支氣管鏡活檢或刷檢物涂片、B超或肺CT引導(dǎo)下肺穿刺活檢；如未行上述操作，可行痰脫落細胞學(xué)檢測。所有患者的病理分型符合小細胞癌、腺癌、鱗癌，均為單一病灶，且均初次診斷為肺癌，均未行放療或化療。對患有肺部惡性腫瘤，影像學(xué)或病理活檢證實還有其他部位或器官腫瘤，影像學(xué)或病理活檢提示淋巴結(jié)及遠處轉(zhuǎn)移的患者進行排除。

二、研究方法

1 一般資料收集 收集納入患者姓名、性別、臨床診斷、病理診斷、年吸煙量等。

2 血清腫瘤標(biāo)志物濃度資料收集 取患者晨起空腹肘正中靜脈血3 mL，標(biāo)本離心后分離，采用羅氏E-70電化學(xué)發(fā)光免疫分析儀及專用試劑盒對血清進行檢測，測量三種血清腫瘤標(biāo)記物濃度，CEA正常值為0～3 ng/mL、CYFRA 21-1為0～3.3 ng/mL、NSE為0～16.3 ng/mL，嚴(yán)格按說明書進行操作。

3 腫瘤大小資料收集 所有患者于亳州市人民醫(yī)院影像科常規(guī)行Philips256排螺旋CT掃描，利用我院Carestream Vue Motion專用讀片軟件分別測量瘤體長徑及短(mm)，利用長徑×短徑×π計算瘤體橫截面面積。

三、統(tǒng)計學(xué)方法

結(jié) 果

一、一般資料比較

小細胞肺癌患者平均年齡較小，與肺腺癌比較存在統(tǒng)計學(xué)差異(P<0.05)，三組性別比存在統(tǒng)計學(xué)差異，經(jīng)Bonferroni校正法計算后提示兩兩比較均存在統(tǒng)計學(xué)差異，P'=P/n，n為分割次數(shù)，提示P'<0.01，存在明顯統(tǒng)計學(xué)差異。三組間吸煙指數(shù)存在統(tǒng)計學(xué)差異，方差齊性檢驗提示Levene=10.6，P<0.01，不滿足單因素方差分析條件，采用Kruskal-Wallis檢驗三組間存在明顯統(tǒng)計學(xué)差異，Nemenyi檢驗提示肺腺癌與其他兩種病理類型患者間年吸煙量存在統(tǒng)計學(xué)差異(P<0.05)(見表1～3)。

注：a：與肺腺癌組相比P<0.05；b：與肺鱗癌組相比P<0.05

二、腫瘤相關(guān)臨床資料比較

經(jīng)統(tǒng)計學(xué)檢驗提示三種血清腫瘤標(biāo)記物均不滿足方差齊性(P<0.01)，故行Kruskal-Wallis檢驗提示三種血清腫瘤標(biāo)記物組間存在統(tǒng)計學(xué)差異(P<0.05)，經(jīng)Nemenyi檢驗提示肺鱗癌與其他兩組間CEA存在統(tǒng)計學(xué)差異(P<0.01)、肺鱗癌與肺腺癌間CYFRA21-1存在統(tǒng)計學(xué)差異(P<0.01)、小細胞肺癌與其他兩組間NSE存在統(tǒng)計學(xué)差異(P<0.01)(見表3,5)。腫瘤大小指標(biāo)包括長徑、短徑、橫截面面積于三組間均無明顯統(tǒng)計學(xué)差異(P>0.05)，LSD法行組內(nèi)比較時各兩組間均無統(tǒng)計學(xué)差異(P>0.05)(見表4)。

三、判別分析

采用全部代入法進行判別分析，建立典型判別函數(shù)模型對納入病例產(chǎn)生分類圖，經(jīng)分析提示產(chǎn)生典型判別函數(shù)2個(Y1、Y2)，經(jīng)檢驗提示2個標(biāo)準(zhǔn)化典型判別函數(shù)均具有統(tǒng)計學(xué)差異(χ2Y1 =80.68，P<0.01；χ2Y2=22.29，P<0.01)。Y1=-0.22×年齡-0.33×CEA+0.15×CYFRA+0.85×NSE+1.02×長徑+0.17×短徑-1.08橫截面面積；Y2=0.13×年齡+0.67×CEA-0.18×CYFRA+0.46×NSE-2.17×長徑+1.21×短徑-0.61橫截面面積。經(jīng)分析可知標(biāo)準(zhǔn)化下腫瘤長徑及短徑大小函數(shù)系數(shù)較大，顯著影響各納入病例函數(shù)分類，分類圖提示典型判別函數(shù)對肺腺癌、肺鱗癌判別效果較好(見圖1～3)。

經(jīng)Fisher線性判別函數(shù)對各病理類型產(chǎn)生判別函數(shù)，分別為F1=0.74×年齡+0.01×CEA-0.16×CYFRA+0.14×NSE+0.14×腫瘤長徑+0.07×腫瘤短徑-0.003×腫瘤面積+0.001×吸煙量-27.16；F2=0.73×年齡-0.04×CEA-0.14×CYFRA+0.14×NSE+0.22×腫瘤長徑+0.02×腫瘤短徑-0.004×腫瘤面積+0.002×吸煙量-27.64；F3=0.72×年齡-0.03×CEA-0.13×CYFRA+0.20×NSE+0.21×腫瘤長徑+0.08×腫瘤短徑-0.004×腫瘤面積+0.002×吸煙量-28.65.其中F1、F2、F3分別代表為肺腺癌、肺鱗癌、小細胞肺癌。經(jīng)分析提示年齡、CYFRA、NSE、腫瘤長徑對各病理類型判別分析具有重要影響。

將上述各指標(biāo)數(shù)據(jù)回代入標(biāo)準(zhǔn)化典型判別函數(shù)，經(jīng)分析提示總體判別正確率為61.6%，其中肺腺癌判別正確率為73.1%，正確例數(shù)76例、肺鱗癌判別正確率55.4%，正確例數(shù)36例、小細胞肺癌判別正確率44.7%，判別正確例數(shù)21例。經(jīng)檢驗提示判別分析具有統(tǒng)計學(xué)差異，診斷擬合度Kappa=0.38，P<0.01，診斷擬合度評判為具有一般一致性(見表6)。

注：Kappa=0.38，P<0.01，診斷吻合度評判為一般一致性。

討 論

判別分析是在分類明確的條件下，根據(jù)某一研究對象的各種特征值，判別其類型歸屬的一種多變量統(tǒng)計分析方法。在臨床工作中面對繁多的實驗室檢查及影像學(xué)資料時僅依據(jù)臨床經(jīng)驗進行判斷具有很大的局限性。肺癌患者影像學(xué)常提示為肺部結(jié)節(jié)或占位性病變，血清腫瘤標(biāo)記物常有所改變，但最終仍需依據(jù)病理學(xué)結(jié)果確診，部分患者早期難以獲取細胞學(xué)檢查，故嚴(yán)重延誤診治，而細胞學(xué)檢查在診斷小細胞肺癌時準(zhǔn)確率依然不能達到100%[8]。多項研究表明血清腫瘤標(biāo)記物的改變常早于影像學(xué)改變，對肺癌的早期診斷具有較高的廣泛應(yīng)用價值[9-10]。此外，有研究表明直徑大小不同的孤立性小肺癌中血清腫瘤標(biāo)記物濃度存在差異[11]，提示肺癌大小與血清學(xué)標(biāo)記物之間存在密切關(guān)系。因此若能早期利用孤立性肺部結(jié)節(jié)的影像學(xué)資料及血清腫瘤標(biāo)記物資料對病理類型早期進行預(yù)判，對臨床早期系統(tǒng)診治具有重要價值。國內(nèi)目前有較少量的利用血清腫瘤標(biāo)記物對原發(fā)性支氣管肺癌病理進行數(shù)據(jù)深度挖掘的研究，其中判別分析性研究數(shù)量更為少見，主要研究內(nèi)容為利用CEA聯(lián)合其他腫瘤標(biāo)記物對病理類型進行分析[12-13]，而目前聯(lián)合利用腫瘤影像學(xué)資料進行分析的研究鮮為少見，本研究從該點深入進行研究，充分利用臨床影像學(xué)及實驗室資料對原發(fā)性支氣管肺癌進行判別分析，能夠為臨床指導(dǎo)孤立性肺部結(jié)節(jié)性疾病提供重要的臨床參考。

本研究通過對納入患者一般資料的分析與較為成熟的研究結(jié)論相同，以肺腺癌患者男女比例顯著性較小，年吸煙量以肺鱗癌患者較明顯[14]，肺腺癌患者吸煙量較少。通過對血清腫瘤標(biāo)記物進行分析，提示肺腺癌患者CEA含量最高，小細胞肺癌患者NSE含量最高，肺鱗癌患者CYFRA含量較高，亦與其他關(guān)于肺部腫瘤血清學(xué)研究相似[15-16]。而三種病理類型腫瘤在孤立性結(jié)節(jié)的長、短徑及橫截面面積上不存在統(tǒng)計學(xué)差異。通過建立典型標(biāo)準(zhǔn)化判別函數(shù)提示標(biāo)準(zhǔn)化一般資料后，判別函數(shù)系數(shù)較大的指標(biāo)均為血清腫瘤標(biāo)記物和本研究腫瘤影像學(xué)資料，其中影像學(xué)資料函數(shù)系數(shù)更具有影響作用，目前國內(nèi)仍鮮有相關(guān)報道。典型判別函數(shù)分類圖提示對于肺腺癌及肺鱗癌的判別效果較好，各組納入病例均圍繞組質(zhì)核心分布。通過建立Fisher判別函數(shù)對各病理類型進行分類，提示血清腫瘤標(biāo)記物相關(guān)指標(biāo)函數(shù)系數(shù)優(yōu)勢較為明顯，但腫瘤長徑所對應(yīng)函數(shù)系數(shù)占較為重要地位。本研究判別分析總體判別正確率為61.6%，與其他利用血清腫瘤學(xué)對肺癌病理類型的判別分析正確率相比較低，但既往研究對于病理分型較為粗略，并添加正常組作為對照組，一定程度上會提高對于正常患者的判別分析正確率從而影響總體判別率[12]，本研究病理類型分類較為細致，指導(dǎo)作用針對性相對更高。本研究局限性主要為樣本量相對不足，肺鱗癌與小細胞肺癌樣本量較少，從而一定程度上影響其各分類時的判別正確率，導(dǎo)致總體判別正確率偏低，但本研究Kappa系數(shù)分析提示擬合優(yōu)度一般，具有統(tǒng)計學(xué)差異，提示具有較好的擬合一致趨勢，后續(xù)可通過增大樣本含量提高本研究判別分析正確率。

綜上，本研究對于各病理類型的一般資料分析及血清腫瘤學(xué)指標(biāo)的比較與其他研究結(jié)論相似，對本研究腫瘤影像學(xué)資料分析提示單穿孤立性結(jié)節(jié)大小在各病理類型中無顯著差異。判別分析提示年齡、血清腫瘤標(biāo)記物、腫瘤長徑對于判別函數(shù)影響較大，總體判別分析擬合程度一般，對臨床工作具有一定的指導(dǎo)作用，但受限于樣本量，仍需后續(xù)研究增大樣本量加以證實。