黃寬寬,張敏,惲文偉,梅雨晴

1 血管周圍間隙擴(kuò)大(ePVS)的影像學(xué)表現(xiàn)

腦血管周圍間隙(cPVS)最初是1859年由德國(guó)病理學(xué)家Rudolf Virchow及法國(guó)組織學(xué)家Charles Philippe Robin描述，也稱V-R間隙(VRS)[1]。中國(guó)腦小血管病診治專家共識(shí)將ePVS歸為腦小血管病的影像學(xué)表現(xiàn)的一種[2]。ePVS在頭顱MRI上表現(xiàn)為邊界清楚的圓形、卵圓形、線狀、管狀結(jié)構(gòu)，并與穿支血管走行一致，T1WI為低信號(hào)，T2WI為高信號(hào)，T2Flair為低信號(hào)，與CSF信號(hào)相同，無(wú)對(duì)比劑增強(qiáng)效應(yīng)和占位效應(yīng)。當(dāng)cPVS直徑>0.66 mm時(shí)，可在MRI顯示。通常認(rèn)為ePVS<2 mm[3]，而直徑>15 mm的cPVS稱為瘤樣血管周圍間隙[4]。Rollins等[5]和 Groeschel等[6]分別對(duì)兒童和健康人進(jìn)行研究發(fā)現(xiàn)，ePVS的發(fā)生率約在1.6%～3%之間。順義社區(qū)人群研究[7]發(fā)現(xiàn)，在35歲以上的人群中，ePVS的發(fā)生率為100%。隨著影像學(xué)技術(shù)的發(fā)展，通過(guò)高分辨率磁敏感加權(quán)成像，ePVS檢出率也明顯增高。ePVS分布在半卵圓、基底節(jié)、海馬和中腦[8]區(qū)域；也可將ePVS按部位分為3型，即：基底節(jié)型、大腦半球型、中腦型。根據(jù)ePVS的數(shù)量分為0～4級(jí)：0級(jí)=無(wú)，1級(jí)≤10個(gè)，2級(jí)=10～20個(gè)，3級(jí)=21～40個(gè)，4級(jí)≥40個(gè)[9-10]。根據(jù)形態(tài)分為4型：(1)單發(fā)囊型，呈孤立類圓形囊狀； (2)局部簇集型，呈多發(fā)條狀、線狀； (3)單側(cè)為主的密集囊型； (4)蜘蛛網(wǎng)型，以前兩種類型居多。目前ePVS主要靠影像學(xué)醫(yī)生通過(guò)視覺(jué)評(píng)分，ePVS的評(píng)分在不同的評(píng)估者中可能存在一定的差異。

ePVS容易與腔隙性腦梗死相混淆，腔隙性梗死在DWI像序列上，急性期為高信號(hào)，慢性期為低信號(hào)，而ePVS在DWI上為低信號(hào)；腔隙性梗死在T2Flair序列上，急性期為高信號(hào)，慢性期為低信號(hào)周圍薄邊高信號(hào)，ePVS在T2Flair序列上為低信號(hào)，無(wú)對(duì)比劑增強(qiáng)效應(yīng)和占位效應(yīng)。其原因是ePVS中為自由水，T2Flair序列上呈現(xiàn)壓低的信號(hào)[11]。

2 發(fā)病機(jī)制：膠質(zhì)淋巴系統(tǒng)體液循環(huán)障礙

在CNS中，存在著獨(dú)特的CSF和組織間液交換引流系統(tǒng)[12-13]。組織間液中的溶質(zhì)和液體通過(guò)毛細(xì)血管壁交換，同時(shí)也受到血-腦屏障(BBB)的限制；CSF中成分與組織間液中的類似，并動(dòng)態(tài)地與組織間液進(jìn)行物質(zhì)交換[12,14]。CNS曾被認(rèn)為是唯一缺乏傳統(tǒng)淋巴系統(tǒng)的系統(tǒng)，但近些年來(lái)，許多研究發(fā)現(xiàn)大腦中存在腦膜淋巴管，揭示了一個(gè)新的CSF循環(huán)通路。目前普遍認(rèn)為腦膜淋巴管位于動(dòng)脈、靜脈竇和顱神經(jīng)旁，組織間液沿著這些解剖結(jié)構(gòu)通過(guò)顱底的各種孔從顱內(nèi)流出[14]。Louveau 等[15]認(rèn)為, cPVS的功能與淋巴系統(tǒng)功能類似，充當(dāng)清除代謝廢物的管道。Iliff等[16]提出膠質(zhì)淋巴系統(tǒng)的概念，它包含cPVS和腦實(shí)質(zhì)間隙，其功能主要是促進(jìn)CSF在腦實(shí)質(zhì)內(nèi)分布，同時(shí)清除腦實(shí)質(zhì)內(nèi)代謝物。有學(xué)者通過(guò)向鼠的尾狀核中注入藍(lán)色葡聚糖2 000或辣根過(guò)氧化物酶發(fā)現(xiàn)，組織間液的引流是通過(guò)cPVS進(jìn)行的[14]。

Iliff等[16]進(jìn)一步通過(guò)對(duì)小鼠的CSF和紋狀體中注入熒光示蹤劑發(fā)現(xiàn)，不同結(jié)構(gòu)的cPVS引流的物質(zhì)內(nèi)容也有所不同。膠質(zhì)淋巴系統(tǒng)已經(jīng)被證明在CSF與腦實(shí)質(zhì)的物質(zhì)交換過(guò)程起著關(guān)鍵作用。動(dòng)脈周圍的cPVS的功能是主要對(duì)CSF進(jìn)行運(yùn)輸，以及參與CSF與組織間液之間的交換。組織間液進(jìn)一步通過(guò)靜脈周圍的cPVS回流到腦膜淋巴管，并最終回到體循環(huán)中，由腎臟和肝臟清除[17]。在這一過(guò)程中，星形膠質(zhì)細(xì)胞足突末端的水通道蛋白4(AQP4)起關(guān)鍵作用。AQP4大約覆蓋了50%的星形膠質(zhì)細(xì)胞足端[18]。AQP4在正常條件下促進(jìn)液體交換的機(jī)制尚不完全清楚。研究[19]發(fā)現(xiàn)，與幼鼠相比，老齡鼠大腦血管周圍AQP4極化水平持續(xù)顯著降低。這表明血管周圍AQP4極化的喪失可能比AQP4表達(dá)增加更重要。膠質(zhì)淋巴系統(tǒng)的腦代謝物清除在睡眠時(shí)增加[20]。在深睡眠時(shí)，間質(zhì)空間體積增大，降低了對(duì)血管旁路流入的整體阻力，導(dǎo)致CSF-組織間液交換急劇增加，代謝物向大口徑腦靜脈周圍血管間隙運(yùn)輸，并最終通過(guò)頸淋巴血管清除[20]。而隨著年齡增加、某些疾病或創(chuàng)傷，cPVS功能障礙阻礙毒素和代謝物從大腦中清除，可能導(dǎo)致進(jìn)一步的病理?yè)p害，產(chǎn)生ePVS。目前認(rèn)為ePVS可能是CNS液體和毒素清除受損的一個(gè)病理特征，這些間隙的擴(kuò)大目前可用高分辨的MRI量化[21]，從而對(duì)其進(jìn)行評(píng)估。

3 危險(xiǎn)因素

3.1 年齡 早在1989年，Heler[22]等通過(guò)對(duì)816名健康者的MRI進(jìn)行回顧性分析顯示，當(dāng)所有其他變量都納入分析時(shí)，只有年齡是與ePVS顯著相關(guān)的，認(rèn)為ePVS是腦組織老化的一種現(xiàn)象。高血壓、癡呆和腦白質(zhì)疏松等因素也與ePVS顯著相關(guān)，但Heler等認(rèn)為這些是伴隨衰老過(guò)程的一種改變，而不是獨(dú)立危險(xiǎn)因素。年齡可能是ePVS的獨(dú)立相關(guān)危險(xiǎn)因素。

3.2 高血壓 有研究[23-25]發(fā)現(xiàn)，基底節(jié)的ePVS與高血壓動(dòng)脈病所致的腦微出血有關(guān)。Zhu等[26]在矯正年齡、性別等因素后發(fā)現(xiàn)，高血壓與ePVS無(wú)顯著相關(guān)性。但是，Yang等[27]通過(guò)對(duì)742例患者的橫斷面研究發(fā)現(xiàn)，24 h收縮壓、舒張壓與ePVS的嚴(yán)重程度呈正相關(guān)，且與ePVS的發(fā)生部位無(wú)相關(guān)性。cPVS解剖結(jié)構(gòu)因位置不同而不同，淺穿動(dòng)脈cPVS只有一層軟腦膜，基底節(jié)區(qū)深穿動(dòng)脈cPVS有兩層軟腦膜[18]。由于高血壓可能導(dǎo)致小動(dòng)脈硬化，而CSF在cPVS的流動(dòng)被認(rèn)為是由腦血管的搏動(dòng)驅(qū)動(dòng)的，cPVS與組織間液的交換可能進(jìn)一步受到動(dòng)脈硬化，微血管伸長(zhǎng)、彎曲、卷曲以及由于衰老或小血管疾病導(dǎo)致的平滑肌細(xì)胞減少的影響[28]。高血壓與ePVS之間具體的關(guān)系需要進(jìn)一步研究。

3.3 性別 一項(xiàng)針對(duì)法國(guó)部分城市人群為基礎(chǔ)的正常老年人研究，以及加拿大的森尼布魯克癡呆研究，都提示與女性相比，男性的ePVS患病率更高[26,29]。而且發(fā)現(xiàn)，性別與基底節(jié)的ePVS的嚴(yán)重程度相關(guān)[30]。Ramirez等[29]在研究Alzheimer’s病(AD)患者的ePVS情況時(shí)也發(fā)現(xiàn)，與女性相比，在白質(zhì)區(qū)域，男性的ePVS的嚴(yán)重程度更加明顯。由于沒(méi)有假說(shuō)能夠解釋這種性別差異，因此需要進(jìn)一步的研究來(lái)解釋為什么男性患ePVS的風(fēng)險(xiǎn)更大。

3.4 睡眠障礙 數(shù)十年來(lái)，科學(xué)家們一直在探索，為什么睡眠障礙會(huì)導(dǎo)致一些腦功能受損。 Xie等[20]等通過(guò)對(duì)小鼠四甲基銨擴(kuò)散和雙光子成像的實(shí)時(shí)評(píng)估發(fā)現(xiàn)，自然睡眠或麻醉時(shí)，腦間質(zhì)空間增加了60%；睡眠時(shí)CSF與組織間液的交換顯著增加，并且組織間液的流速增加，可加快β-淀粉樣蛋白清除的速度。Ramirez等[31]通過(guò)對(duì)26例腦血管病患者進(jìn)行多導(dǎo)睡眠監(jiān)測(cè)發(fā)現(xiàn)，睡眠效率與ePVS的數(shù)量呈負(fù)相關(guān)，基底節(jié)ePVS更為顯著。因此，睡眠可能促進(jìn)CSF與組織間液的物質(zhì)交換，有助于清除清醒時(shí)積累的神經(jīng)活動(dòng)的降解產(chǎn)物。研究睡眠如何影響CSF與組織間液的物質(zhì)交換，以及睡眠對(duì)代謝物質(zhì)在cPVS中清除的具體機(jī)制，可能為ePVS的治療提供新的方向。

3.5 腦外傷 通過(guò)對(duì)大腦有慢性創(chuàng)傷性腦部病變的運(yùn)動(dòng)員進(jìn)行神經(jīng)病理檢測(cè)發(fā)現(xiàn)，cPVS中存在充滿色素的組織細(xì)胞，并伴有稀疏的淋巴細(xì)胞播散。目前認(rèn)為，血液降解產(chǎn)物(即血紅素)相關(guān)的色素和炎癥細(xì)胞的沉積可能損害CSF與組織間液物質(zhì)交換，導(dǎo)致ePVS?？紤]到血管周圍引流系統(tǒng)在清除腦實(shí)質(zhì)內(nèi)代謝物中的作用，cPVS的功能阻滯可能是慢性創(chuàng)傷性腦部病變的機(jī)制之一。 Inglese等[32]對(duì)24例腦外傷患者研究后發(fā)現(xiàn)，ePVS數(shù)量與顱腦損傷的程度密切相關(guān)，并且ePVS的數(shù)量不隨受傷時(shí)間的變化而變化，ePVS可能反映了早期、永久性的大腦變化。同時(shí)也發(fā)現(xiàn)，與其他損傷相比，典型的剪切應(yīng)變損傷(如挫傷和硬膜下血腫)相關(guān)的ePVS數(shù)量更多，受傷后腦組織炎癥纖維化改變和cPVS剪切應(yīng)變拉伸，可能都是ePVS的原因。

3.6 炎癥 顱內(nèi)炎癥主要以小血管內(nèi)皮細(xì)胞為靶點(diǎn)，導(dǎo)致BBB的破壞，這可能是活化的單核巨噬細(xì)胞分泌的各種細(xì)胞因子所致，進(jìn)一步破壞細(xì)胞外基質(zhì)。最近的研究已經(jīng)證明ePVS與循環(huán)炎癥標(biāo)志物有關(guān)[33]。神經(jīng)炎性疾病與CSF循環(huán)障礙密切相關(guān)，對(duì)此研究最廣泛的是多發(fā)性硬化。炎癥細(xì)胞的釋放會(huì)導(dǎo)致細(xì)胞外基質(zhì)的破壞，從而影響B(tài)BB的完整性，并引發(fā)脫髓鞘[34]。多發(fā)性硬化的特點(diǎn)是中樞神經(jīng)細(xì)胞的髓鞘減少，而髓鞘減少被認(rèn)為是膠質(zhì)細(xì)胞炎癥破壞的結(jié)果。Miyata等[35]研究發(fā)現(xiàn)，半卵圓的ePVS可能是系統(tǒng)性紅斑狼瘡活動(dòng)的影像學(xué)標(biāo)志，同時(shí)也可以評(píng)價(jià)系統(tǒng)性紅斑狼瘡的預(yù)后。CSF與組織間液物質(zhì)交換障礙是腦組織老化和損傷的一個(gè)特征，是腦損傷、神經(jīng)炎癥和慢性神經(jīng)退行性變發(fā)展之間潛在的關(guān)鍵環(huán)節(jié)。ePVS的研究可能為理解神經(jīng)退行性疾病、神經(jīng)血管疾病和神經(jīng)炎性疾病之間的共同聯(lián)系提供一個(gè)強(qiáng)有力的新框架，還可能為這些疾病提供新的治療方向。

4 臨床意義

4.1 ePVS與卒中 Potter等[4]前瞻性地招募了298例急性腦卒中患者(平均年齡68歲)來(lái)研究ePVS與缺血性卒中亞型之間的關(guān)系。結(jié)果發(fā)現(xiàn)，調(diào)整血管危險(xiǎn)因素后，基底節(jié)區(qū)的ePVS與小血管閉塞性卒中相關(guān),并且ePVS與既往卒中史相關(guān)。Ding等[36]研究發(fā)現(xiàn)，ePVS增加皮質(zhì)下梗死的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn),與腦微出血和腦白質(zhì)疏松的發(fā)生率呈正相關(guān)。 Liang等[37]使用卒中后生活質(zhì)量問(wèn)卷對(duì)伴隨4種腦小血管病亞型的急性缺血性卒中患者研究后發(fā)現(xiàn)，ePVS和腦白質(zhì)疏松的程度與患者生活質(zhì)量評(píng)分有顯著相關(guān)性。Arba等[38]通過(guò)大規(guī)模的回顧性研究發(fā)現(xiàn)，缺血性腦卒中患者基底節(jié)ePVS與1年后認(rèn)知功能損害有關(guān)。Lau等[39]通過(guò)前瞻性研究TIA及缺血性腦卒中患者發(fā)現(xiàn)，與半卵圓的ePVS相比，基底節(jié)的ePVS是高血壓小血管病較強(qiáng)的標(biāo)志物之一，是TIA及缺血性卒中的危險(xiǎn)因素。

4.2 ePVS與癡呆 ePVS的存在也與認(rèn)知功能的下降和癡呆風(fēng)險(xiǎn)增加有關(guān)。Charidimou等[40]通過(guò)對(duì)AD患者的尸檢研究發(fā)現(xiàn)，半卵圓的ePVS與β樣淀粉物質(zhì)沉積有關(guān)。血管周圍β樣淀粉物質(zhì)沉積會(huì)使組織間液流動(dòng)減少，從而導(dǎo)致ePVS。[41]。最近針對(duì)淀粉樣腦血管病和AD的研究表明，β樣淀粉物質(zhì)沉積和白質(zhì)區(qū)的ePVS之間存在潛在聯(lián)系。沉積在白質(zhì)和血管中的β樣淀粉物質(zhì)可能損害組織間液中代謝物的清除，導(dǎo)致白質(zhì)中的cPVS增大[42]。AD主要的神經(jīng)病理是β樣淀粉蛋白和Tau蛋白沉積、神經(jīng)原纖維纏結(jié)。新出現(xiàn)的證據(jù)表明,β樣淀粉物質(zhì)清除受損在疾病的早期階段就已經(jīng)表現(xiàn)出來(lái)[43]。 Ramirez等[29]通過(guò)對(duì)AD患者和正常人對(duì)比發(fā)現(xiàn)，在AD患者中，ePVS程度更加明顯。

4.3 ePVS與腦微出血 有研究[44]發(fā)現(xiàn)，在健康成人和淀粉樣腦血管病患者中，半卵圓區(qū)ePVS與腦葉微出血有關(guān)。盡管之前Charidimou等[24]注意到基底節(jié)區(qū)的ePVS與深部腦微出血的顯著聯(lián)系，但Zhu等[26]的研究中沒(méi)有發(fā)現(xiàn)這種相關(guān)性，這種差別可能是由于ePVS在不同分布位置的解剖結(jié)構(gòu)不同引起。此外，Charidimou等[23]還發(fā)現(xiàn)，在病理學(xué)證實(shí)為淀粉樣腦血管病的微出血患者與非淀粉樣腦血管病的微出血患者相比，半卵圓區(qū)重度ePVS頻率更高。已有很多研究[45]證明腦葉微出血與淀粉樣腦血管病關(guān)系密切。由于樣本量較小，具體腦微出血與ePVS之間的關(guān)系還需要進(jìn)一步更大樣本量的研究。

4.4 ePVS與其他 關(guān)于ePVS的臨床研究中，一些研究者還發(fā)現(xiàn)，在下列疾病中ePVS的發(fā)生率有所增加，包括腦常染色體顯性遺傳和皮質(zhì)下梗死動(dòng)脈病[46]、多發(fā)性硬化[47]、肌強(qiáng)直性營(yíng)養(yǎng)不良[48]等。Kilsdonk等[49]運(yùn)用高分辨7 T MRI對(duì)多發(fā)性硬化患者的ePVS進(jìn)行分析發(fā)現(xiàn)，ePVS與幕上腦萎縮有關(guān)，這一發(fā)現(xiàn)表明ePVS在多發(fā)性中硬化中可能是一種神經(jīng)退行性變的標(biāo)志物。

5 結(jié)語(yǔ)與展望

綜上所述，ePVS是一種腦小血管病，存在于幾乎所有腦小血管病類型中。ePVS是大腦清除代謝廢物功能減退的早期表現(xiàn)，年齡、高血壓等是其危險(xiǎn)因素，影響腦卒中患者預(yù)后，與癡呆及腦微出血等密切相關(guān)。目前，對(duì)cPVS系統(tǒng)的機(jī)制了解仍然處于起步階段。期待未來(lái)更多更深入的ePVS基礎(chǔ)和臨床研究。