梁瑤，劉潺潺

阿替普酶，即重組組織型纖溶酶原激活劑是目前治療急性缺血性卒中最有效的藥物，時(shí)間窗內(nèi)靜脈阿替普酶溶栓是唯一被證實(shí)可以減少缺血性卒中生存患者殘疾率的治療方法[1]。阿替普酶最常見(jiàn)的不良反應(yīng)為出血，包括血管損傷處出血、注射部位出血和顱內(nèi)出血等。嚴(yán)重過(guò)敏反應(yīng)如喉頭水腫是阿替普酶罕見(jiàn)(發(fā)生率<0.02%)但卻具有潛在生命威脅的藥品不良反應(yīng)[2]，目前國(guó)內(nèi)外尚未有阿替普酶引起急性喉頭水腫的相關(guān)報(bào)告，現(xiàn)報(bào)告1例如下。

1 病例患者男, 53歲，體質(zhì)量65.5 kg，因“突發(fā)眩暈、左側(cè)肢體無(wú)力2 h”于2018年10月10日來(lái)我院急診科就診?；颊哂谌朐呵? h無(wú)明顯誘因出現(xiàn)眩暈，為視物旋轉(zhuǎn)感，自訴不敢睜眼，與體位改變無(wú)明顯關(guān)系，伴惡心、嘔吐，嘔吐物為胃內(nèi)容物，為非噴射性。同時(shí)出現(xiàn)左側(cè)肢體無(wú)力，左上肢體抬起費(fèi)力，握力差，左下肢走路拖曳。既往否認(rèn)高血壓病、糖尿病、心臟病、腦血管病病史，否認(rèn)藥物、食物過(guò)敏史。體格檢查：體溫36.1 ℃，脈搏50次/min，呼吸26次/min，血壓117/74 mmHg(1 mmHg=0.133 kPa)，血氧飽和度95%。雙眼球向左右側(cè)注視時(shí)可見(jiàn)水平眼震，口唇無(wú)發(fā)紺，咽部無(wú)充血，扁桃體無(wú)腫大，伸舌右偏，左側(cè)肢體肌力Ⅳ+級(jí)，左側(cè)Babinsiki征(+)，左指鼻試驗(yàn)欠穩(wěn)準(zhǔn)，NIHSS評(píng)分為3分。行頭顱CT檢查未見(jiàn)異常，血糖5.3 mmol/L，血常規(guī)正常，活化部分凝血活酶時(shí)間20 s，其他凝血功能指標(biāo)正常。初步診斷：急性后循環(huán)腦梗死。符合靜脈溶栓指征，故于來(lái)院后30 min按照0.9 mg/kg給予59 mg阿替普酶(勃林格殷格翰生產(chǎn)，批準(zhǔn)文號(hào)S20160055，批號(hào)801763)靜脈溶栓治療。先給予5.9 mg阿替普酶靜脈注射，余53.1 mg在1 h內(nèi)靜脈泵入。溶栓結(jié)束時(shí)間為16∶00。16∶30患者出現(xiàn)口唇紫紺、面色發(fā)青、呼吸微弱、呼之不應(yīng)，立即送入搶救室行持續(xù)胸外按壓，靜推地塞米松和稀釋后腎上腺素針。心電監(jiān)護(hù)示竇性心率，心室率90～110次/min，血壓112/98 mmHg，血氧飽和度75%，微弱腹式呼吸。停止按壓后行氣管插管，呼吸機(jī)20次/min輔助通氣治療，插管過(guò)程中見(jiàn)會(huì)厭周?chē)昂眍^明顯水腫，補(bǔ)充診斷為急性喉頭水腫?；颊邭夤懿骞芎笱躏柡投葹樯?0%，16∶43血氧飽和度恢復(fù)至94%，17∶00患者意識(shí)清醒。立即復(fù)查頭顱CT，未見(jiàn)腦出血，后轉(zhuǎn)入ICU進(jìn)一步觀察。10月12日，給予脫機(jī)拔管后，患者自主呼吸平順，心率、呼吸、氧合穩(wěn)定，故轉(zhuǎn)入神經(jīng)內(nèi)科繼續(xù)專(zhuān)科治療。溶栓后患者左側(cè)肢體肌力恢復(fù)至Ⅴ級(jí)，復(fù)查MRI提示右枕葉及顳葉內(nèi)側(cè)面梗死灶。臨床診斷：急性基底動(dòng)脈尖綜合征。10月20日患者病情好轉(zhuǎn)出院。

2 討論國(guó)內(nèi)關(guān)于阿替普酶引起嚴(yán)重過(guò)敏反應(yīng)的文獻(xiàn)報(bào)道不多。李明等[3]發(fā)表的阿替普酶溶栓后致舌血管源性水腫為國(guó)內(nèi)首例該類(lèi)不良反應(yīng)報(bào)道。此外，楊曉玲等[4]報(bào)道了1例溶栓前口服卡托普利降壓，溶栓結(jié)束后突發(fā)昏迷、全身濕冷、血壓下降，給予地塞米松、多巴胺抗過(guò)敏、升壓治療后病情緩解的過(guò)敏性休克案例。寧俊凱等[5]報(bào)道了1例腦梗死患者靜脈推注阿替普酶6 mg，約2 min后出現(xiàn)畏冷、寒戰(zhàn)，并逐漸出現(xiàn)意識(shí)不清伴隨高熱，經(jīng)積極抗過(guò)敏治療后好轉(zhuǎn)的案例。目前國(guó)內(nèi)外均未見(jiàn)阿替普酶引起喉頭水腫的報(bào)道。

阿替普酶引起的過(guò)敏反應(yīng)常見(jiàn)類(lèi)型為血管源性水腫，表現(xiàn)為皮膚、黏膜及黏膜下組織急性局限性水腫，累及部位包括口唇、舌頭、咽喉或顏面部[6]。阿替普酶致喉頭水腫的發(fā)生機(jī)制可能與補(bǔ)體系統(tǒng)激活引起過(guò)敏反應(yīng)有關(guān)：體內(nèi)的纖溶酶原轉(zhuǎn)化為纖溶酶之后，纖溶酶可以通過(guò)直接裂解C1、C3 為C1a、C3a，激活補(bǔ)體級(jí)聯(lián)反應(yīng)，釋放大量C4a、C5a 和激肽C2 等，導(dǎo)致肥大細(xì)胞脫顆粒，組胺釋放，從而引起腺體分泌增加，毛細(xì)血管擴(kuò)張[7]。測(cè)定血清中類(lèi)胰蛋白酶的含量對(duì)診斷過(guò)敏性疾病有指導(dǎo)意義，該項(xiàng)檢驗(yàn)有98%的特異性和73%的敏感性。Cheng等[8]發(fā)現(xiàn)某患者在使用阿替普酶溶栓1.5 h后，血清類(lèi)胰蛋白酶水平相比基線值升高了2 μg/L，另有文獻(xiàn)[9]稱(chēng)在阿替普酶溶栓后患者體內(nèi)IgG和IgE抗體均有不同程度的升高，這些報(bào)道可證實(shí)阿替普酶誘發(fā)了機(jī)體的免疫應(yīng)答。有研究[7]認(rèn)為阿替普酶致過(guò)敏反應(yīng)的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)有性別差異，男性患者是女性患者的3.3倍。Hill等[2]研究發(fā)現(xiàn)血管源性水腫的發(fā)生和梗死部位也有關(guān)系，島葉皮質(zhì)區(qū)梗死會(huì)影響自主神經(jīng)功能調(diào)節(jié)，進(jìn)而影響血管收縮，會(huì)加重阿替普酶誘發(fā)的血管源性水腫。在阿替普酶溶栓前使用血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑類(lèi)(ACEI)藥物降壓，可增加過(guò)敏反應(yīng)風(fēng)險(xiǎn)，發(fā)生率可上升至13.6%?？赡茉?yàn)锳CEI通過(guò)抑制血管緊張素轉(zhuǎn)換酶間接作用于激肽酶Ⅱ抑制緩激肽的降解，從而提高激肽水平，對(duì)擴(kuò)張毛細(xì)血管和提高血管通透性起到疊加作用。至于發(fā)生時(shí)間，Papamitsakis等[10]認(rèn)為血管源性水腫更容易發(fā)生在溶栓后25～120 min這個(gè)時(shí)間段內(nèi)?？菇M胺藥、糖皮質(zhì)激素和腎上腺素通常對(duì)其治療有效，嚴(yán)重患者須行氣管插管或氣管切開(kāi)等緊急氣道干預(yù)措施。

本例患者在使用阿替普酶溶栓后30 min出現(xiàn)呼吸驟停，經(jīng)氣管插管后診斷為喉頭水腫，藥品使用和喉頭水腫發(fā)生之間具有合理的時(shí)間因果關(guān)系。喉頭水腫屬血管源性水腫，符合阿替普酶已知不良反應(yīng)類(lèi)型，且患者在此期間并未使用其他藥物，頭顱CT又可排除腦出血或病情進(jìn)展因素所致。因此，按照我國(guó)藥品不良反應(yīng)監(jiān)測(cè)中心發(fā)布的藥品不良反應(yīng)因果關(guān)系評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)，本例患者阿替普酶應(yīng)用與與喉頭水腫發(fā)生的關(guān)聯(lián)性評(píng)價(jià)為“很可能”[11]。

本案例提示雖然阿替普酶引起的過(guò)敏反應(yīng)比較罕見(jiàn)，但如果沒(méi)有及時(shí)發(fā)現(xiàn)和妥當(dāng)處理，則有可能引起嚴(yán)重甚至致死性的藥物不良事件，臨床醫(yī)師應(yīng)提高對(duì)其不良反應(yīng)的正確認(rèn)識(shí)。在急性腦梗死患者使用阿替普酶溶栓前，需要使用降壓藥物的，應(yīng)避免使用ACEI類(lèi)藥物并詳細(xì)詢(xún)問(wèn)患者的用藥史及過(guò)敏史。在溶栓2 h內(nèi)應(yīng)嚴(yán)密觀察患者，如果一旦出現(xiàn)顏面、口舌部位水腫或呼吸抑制等癥狀，應(yīng)及時(shí)停藥并采取對(duì)癥處理措施，如積極抗過(guò)敏或氣管插管，以保障患者安全。