詹江華 余 晨

臨床醫(yī)生的治療決策往往來源于臨床指南。臨床指南是針對特定疾病，系統(tǒng)制訂出幫助臨床醫(yī)生和患者做出恰當(dāng)治療決策的指導(dǎo)性意見（推薦意見），對于指導(dǎo)臨床規(guī)范化診療具有重要意義。 目前，采用循證醫(yī)學(xué)方法制訂指南已成為國內(nèi)外指南制訂的主要方法。 循證醫(yī)學(xué)重視證據(jù)，證據(jù)的來源、創(chuàng)造、提供和應(yīng)用是實(shí)踐循證醫(yī)學(xué)的關(guān)鍵。 而科學(xué)、高效的多中心研究作為循證醫(yī)學(xué)證據(jù)的重要來源之一，越來越受到研究者的青睞。 除了解決臨床研究病例數(shù)量不足的瓶頸問題以外，多中心研究在病例選擇上涵蓋范圍廣，避免了地區(qū)、文化和生活方式等方面的差異，其研究結(jié)果更具有代表性、普適性和通用性，能切實(shí)提高實(shí)驗結(jié)果的可靠性，進(jìn)而為制定臨床指南提供確鑿可靠的循證醫(yī)學(xué)證據(jù)，為臨床上疾病的病因?qū)W探討、診療方式選擇以及預(yù)后判斷等提供科學(xué)準(zhǔn)確的指導(dǎo)。

一、我國小兒外科開展多中心臨床研究的思考

我國小兒外科經(jīng)過七十多年的發(fā)展從無到有，不斷壯大，并根據(jù)我國國情，在診斷及手術(shù)治療方面進(jìn)行了適度改良，受益人群廣泛。 與此同時，我國小兒外科學(xué)科發(fā)展也得到了國際社會認(rèn)可，張金哲院士獲得國際小兒外科最高獎項丹尼斯布朗獎和世界小兒外科大會終身成就獎［1］。

目前國內(nèi)除個別偏遠(yuǎn)地區(qū)外，各省、自治區(qū)、直轄市均設(shè)有兒童?？漆t(yī)院，大部分醫(yī)院小兒外科亞專業(yè)設(shè)置齊全，規(guī)模較大；部分醫(yī)學(xué)院附屬醫(yī)院、省級醫(yī)院、三級甲等兒童?？漆t(yī)院小兒外科發(fā)展較好，亞專業(yè)設(shè)置也較齊全，個別醫(yī)院的小兒外科甚至成為國家或者省級重點(diǎn)學(xué)科。 目前，國內(nèi)達(dá)到一定規(guī)模的小兒外科單位已有50 余家，承擔(dān)著大部分小兒外科教學(xué)、科研與臨床工作［2］。 但是地域環(huán)境的差異、經(jīng)濟(jì)發(fā)展的不平衡致使醫(yī)療資源匹配不均衡，與中心城市相比，我國偏遠(yuǎn)地區(qū)的醫(yī)療資源、設(shè)施配備較中心城市明顯落后，臨床發(fā)展及科研進(jìn)展呈顯著分化；即使是三級甲等醫(yī)院也僅有部分醫(yī)院設(shè)置了小兒外科，它們承擔(dān)著本地及周邊地區(qū)繁重的醫(yī)療任務(wù)。 存在病人數(shù)量多、臨床業(yè)務(wù)繁忙、相關(guān)文獻(xiàn)資料難以獲取等問題，使得小兒外科醫(yī)生在面對復(fù)雜病人時，很難完全遵循循證醫(yī)學(xué)的理念開展治療。 基于上述原因，積極開展多中心臨床研究將為這些地區(qū)解決臨床診療不規(guī)范、病例分散等問題打開新的思路。 同時，經(jīng)濟(jì)的發(fā)展、臨床業(yè)務(wù)量的提升、我國病人資源的優(yōu)勢以及各醫(yī)療單位之間更廣泛的合作，也為多中心臨床研究開辟了道路，進(jìn)而為臨床指南的制訂提供了更為可靠的循證醫(yī)學(xué)證據(jù)。

二、國外多中心臨床研究的經(jīng)驗借鑒

在國外，小兒外科多中心臨床研究開展較早，且涉及病種較多。 早在2005 年，英國小兒外科協(xié)會（British Association of Paediatric Surgeons，BAPS）與國家圍產(chǎn)期流行病學(xué)小組（National Perinatal Epidemiological Unit）就成立了小兒外科醫(yī)師協(xié)會先天異常監(jiān)測系統(tǒng)（British Association of Paediatric Surgeons Congenital Anomalies Surveillance System， BAPSCASS），對一系列小兒外科疾病，包括先天性巨結(jié)腸、食管閉鎖、壞死性小腸結(jié)腸炎、新生兒腹裂、膈疝等，開展了全國范圍內(nèi)的隊列研究，并不定期報道其研究成果［3］。 近年來，美國小兒外科理事協(xié)會（American Pediatric Surgical Association Board of Governors）成立了先天性巨結(jié)腸研究小組（American Pediatric Surgical Association Hirschsprung Disease Interest Group），旨在研究先天性巨結(jié)腸手術(shù)后并發(fā)癥的管理，并相繼制訂了一系列臨床指南［4］。

1975 年由Morio Kasai 醫(yī)生首先建立了日本膽道閉鎖協(xié)會（Japanese Biliary Atresia Society，JBAS），隨后該協(xié)會于1989 年成立膽道閉鎖注冊機(jī)構(gòu)（Japanese Biliary Atresia Registry，JBAR），研究膽道閉鎖的流行病學(xué)特點(diǎn)、病因?qū)W以及如何改善手術(shù)后預(yù)后。 截至2015 年，該機(jī)構(gòu)共有123 家醫(yī)院參與，3 160 名膽道閉鎖患兒登記在冊。 有文獻(xiàn)報道該機(jī)構(gòu)建立以后，日本膽道閉鎖的早期診斷率、術(shù)后退黃率以及自體肝生存率均得到顯著提高［5］。 美國膽道閉鎖研究聯(lián)盟（Biliary Atresia Research Consortium，BARC）最早于2002 年成立，后在此基礎(chǔ)上聯(lián)合膽汁淤積性肝病聯(lián)盟（Cholestatic Liver Disease Consortium，CLiC）于2010 年共同成立了小兒肝臟疾病研究和教育網(wǎng)（Childhood Liver Disease Research and Education Network，ChilDREN），相繼發(fā)表了一些大宗病例的多中心隨機(jī)對照實(shí)驗研究結(jié)果以及一些疾病的臨床指南［6］。

三、國內(nèi)多中心臨床研究進(jìn)展

近年來，我國已對小兒外科多個領(lǐng)域的多種疾病進(jìn)行了多中心研究，部分研究結(jié)果也已被真正運(yùn)用到臨床，并成為可靠的循證醫(yī)學(xué)證據(jù)，小兒外科在多中心臨床研究的創(chuàng)建與運(yùn)行上也已積累了一定的經(jīng)驗［7，8］。

目前來看，我國小兒外科多中心臨床研究主要以區(qū)域性多中心協(xié)作組研究為主，逐步成立了新生兒高膽紅素血癥臨床研究協(xié)作組、先天性巨結(jié)腸多中心研究組、膽道閉鎖區(qū)域性多中心研究協(xié)作組、南方小兒骨科多中心研究協(xié)作組、中國胎兒心臟缺陷一體化診療協(xié)作組等，各項臨床多中心前瞻隨機(jī)對照研究也在有條不紊地進(jìn)行中［9，10］。 這為后續(xù)研究工作的開展與應(yīng)用奠定了扎實(shí)的基礎(chǔ)，也為今后開展深入、大規(guī)模的多中心研究積累了知識和人才的儲備。

中國大陸地區(qū)關(guān)于膽道閉鎖多中心研究的報道最早見于2011 年，由北方和南方具有地域代表性的4 家兒童專科醫(yī)院建立了膽道閉鎖綜合診斷和治療協(xié)作組，并經(jīng)專家討論確定了膽道閉鎖綜合治療方案；研究對象包括進(jìn)行規(guī)范化診斷治療前后的498 例膽道閉鎖患兒，術(shù)后隨訪率達(dá)85%以上；研究結(jié)果證實(shí)：使用綜合診斷和治療方案對提高膽道閉鎖短期預(yù)后和改善其生活質(zhì)量非常有利［10］。 隨后，數(shù)項關(guān)于膽道閉鎖的多中心研究在協(xié)作網(wǎng)模式下逐步開展，臨床數(shù)據(jù)的空白點(diǎn)不斷得到填補(bǔ)和更新。 以膽道閉鎖區(qū)域性多中心協(xié)作組研究為例，該項目涵蓋了膽道閉鎖的流行病學(xué)調(diào)查、病因研究、篩查、診斷、手術(shù)治療、術(shù)后膽管炎的防治、自體肝生存因素分析等多個方面，各項目負(fù)責(zé)單位就研究內(nèi)容制定了相應(yīng)的臨床資料調(diào)查表及執(zhí)行方案、流程，發(fā)放至各單位，以便各合作單位執(zhí)行；同時設(shè)置質(zhì)量控制標(biāo)準(zhǔn)，定期召開項目組會議，確保項目按質(zhì)按量完成。

除此之外，為進(jìn)一步提高兒童骨科疾病的診療水平，南方小兒骨科多中心研究協(xié)作組于2013 年正式成立，是國內(nèi)規(guī)模最大的兒童骨科聯(lián)合研究組織，對先天性脛骨假關(guān)節(jié)、發(fā)育性髖關(guān)節(jié)脫位、先天性馬蹄內(nèi)翻足等治療難度大、并發(fā)癥多的疾病開展了多中心臨床研究，且成員單位的多中心研究課題均在美國Clinical Trials 網(wǎng)站上成功注冊。 該項目具有規(guī)模大、涵蓋廣泛、數(shù)據(jù)豐富等諸多優(yōu)勢，同時也開創(chuàng)了國內(nèi)兒童骨科多中心研究的先河［11］。 此外，還有由上海兒童醫(yī)學(xué)中心心臟中心發(fā)起的中國胎兒心臟缺陷一體化診療協(xié)作組，涵蓋了我國大部分產(chǎn)前診斷中心和小兒心臟外科中心，該項目研究將填補(bǔ)國內(nèi)胎兒醫(yī)學(xué)缺乏預(yù)后和多學(xué)科管理評分的空白，為全國每年近30 萬可疑心臟缺陷胎兒的診療提供科學(xué)指導(dǎo)。

基于多中心協(xié)作組的設(shè)立，利用大數(shù)據(jù)平臺并結(jié)合現(xiàn)有循證醫(yī)學(xué)證據(jù)以及國內(nèi)診療的特點(diǎn)，制定出了一系列具有國際水準(zhǔn)、可操作性的診療流程、手術(shù)操作指南及專家共識，如為進(jìn)一步提高肛門直腸畸形的治療水平，規(guī)范手術(shù)操作，中華醫(yī)學(xué)會小兒外科學(xué)分會內(nèi)鏡外科學(xué)組和小兒腔鏡診斷治療先天畸形技術(shù)規(guī)范、標(biāo)準(zhǔn)及新技術(shù)評價研究課題組，組織制定了“腹腔鏡肛門直腸畸形手術(shù)操作指南”，并不斷更新［12］。 此外，還有“先天性巨結(jié)腸的診斷及治療專家共識”、“先天性食管閉鎖診斷及治療（專家共識）”、“新生兒壞死性小腸結(jié)腸炎外科手術(shù)治療專家共識”等的成功制定以及多中心研究文章的發(fā)表，為各類疾病的診治提供了規(guī)范性的指導(dǎo)［13-16］。

四、展望

目前國內(nèi)小兒外科多中心研究處于發(fā)展階段，存在起步晚、實(shí)踐少、準(zhǔn)備不足、區(qū)域發(fā)展不均衡等問題，各方面仍需不斷改進(jìn)。 首先是多中心研究工作的管理，參與單位多雖然有利于數(shù)據(jù)的收集，但也面臨質(zhì)量控制難度大，需建立標(biāo)準(zhǔn)化質(zhì)量控制體系，以確保各醫(yī)院臨床數(shù)據(jù)的真實(shí)性和完整性；其次，多中心研究的周期較長，為確保資料完整保存以及對患兒進(jìn)行長期隨訪，可建立類似國外的多中心網(wǎng)絡(luò)平臺進(jìn)行登記注冊；第三，各參與單位需投入相應(yīng)的人力物力，花費(fèi)較高，且工作者需熟悉、適應(yīng)和掌握多中心方案及流程的特點(diǎn)與要求，以確保研究按方案執(zhí)行。

網(wǎng)絡(luò)及大數(shù)據(jù)時代，多中心研究在各方努力下更易實(shí)現(xiàn)。 建立全國范圍內(nèi)廣泛性、深入性的多中心研究協(xié)作組，不僅有利于加速小兒外科各類疾病診療指南的實(shí)施及臨床應(yīng)用，更對實(shí)現(xiàn)整體醫(yī)療水平規(guī)范化、同步化具有積極的推動作用。 因此，現(xiàn)階段需要做的工作如下：一是進(jìn)一步深化及拓展前期的多中心研究，對現(xiàn)有的多中心研究進(jìn)行更深層次的挖掘，如增加研究項目，擴(kuò)充研究方法，從病例對照研究擴(kuò)展至隊列研究等；二是廣泛加入新的醫(yī)療合作中心，尤其對偏遠(yuǎn)地區(qū)加強(qiáng)醫(yī)療合作，以中心城市的力量帶動周邊地區(qū)臨床工作的共同進(jìn)步，廣泛且不均衡的醫(yī)療資源配備雖有局限性，但仍可由點(diǎn)及面，從建立多個區(qū)域性多中心協(xié)作組開始，逐步擴(kuò)展到全國。 在借鑒國外多中心合作的基礎(chǔ)上，根據(jù)我國現(xiàn)有基本情況，著眼于解決臨床實(shí)際，優(yōu)化選題和科研設(shè)計，用循證醫(yī)學(xué)的理念提高臨床科研質(zhì)量，擴(kuò)大和加強(qiáng)多中心研究協(xié)作網(wǎng)絡(luò)，搭建協(xié)作平臺，實(shí)現(xiàn)資源共享，將小兒外科疾病的診治推向更標(biāo)準(zhǔn)、更系統(tǒng)化的軌道上來。