鄭 珊

中國大陸是膽道閉鎖高發(fā)地區(qū)，近十年來，其膽道閉鎖的診治率明顯提高。 在診斷上，除新生兒大便色卡微信小程序的建立、膽道閉鎖Nomogram 診斷模型的開發(fā)通過了多家醫(yī)療中心的驗證與優(yōu)化以外，還上線了膽道閉鎖概率預(yù)測器，同時，血清MMP-7 精準診斷的發(fā)掘使得膽道閉鎖手術(shù)日齡得以明顯改善［1-3］。 目前隨著葛西手術(shù)的普及，越來越多的膽道閉鎖患兒獲得了早診早治。 盡管如此，我國大陸地區(qū)膽道閉鎖自體肝長期生存率仍然在50%左右，較我國臺灣地區(qū)和日本相差甚遠［4］。 因此，有必要對影響膽道閉鎖患兒長期生存率與生活質(zhì)量的相關(guān)問題予以關(guān)注。 影響膽道閉鎖患兒長期生存率的主要因素是各種術(shù)后并發(fā)癥，特別是肝硬化、門靜脈高壓和膽汁分泌異常；而影響患兒生活質(zhì)量的因素也很多，如營養(yǎng)與發(fā)育障礙，甚至生育問題。 為進一步提高膽道閉鎖患兒長期生存率以及生活質(zhì)量，兒科醫(yī)生需要關(guān)注如下問題。

一、重視膽道閉鎖患兒手術(shù)后的定期規(guī)范化隨訪

對于膽道閉鎖患兒而言，手術(shù)后的定期隨訪和健康指導(dǎo)有非常重要的意義［5］。 通常以手術(shù)后1 個月、3個月、6 個月、1 年、2 年、5 年和10 年作為常規(guī)隨訪節(jié)點。 隨訪內(nèi)容包括： ①谷丙轉(zhuǎn)氨酶、谷氨酰轉(zhuǎn)肽酶、膽汁酸、膽紅素、白蛋白水平等肝功能指標，其結(jié)果對于判斷預(yù)后以及是否需要肝移植具有重要的參考價值；②通過B 超檢查，了解肝脾大小、腹水程度以及肝硬化、肝纖維化程度［6］； ③血小板水平＜150 000/μL 可協(xié)助判斷門靜脈高壓［7］； ④通過CT 及MRI 檢查可協(xié)助判斷肝硬化程度、有無肝內(nèi)膽管囊腫以及了解門靜脈高壓側(cè)支血管情況； ⑤通過胃鏡及消化道鋇餐檢查可判斷有無門靜脈高壓大出血的可能； ⑥超聲心動圖檢查可以及時發(fā)現(xiàn)肝肺綜合征。 總之，通過規(guī)范化的定期隨訪，既可了解疾病進展情況，指導(dǎo)手術(shù)后用藥和及時發(fā)現(xiàn)并處理并發(fā)癥，又可以掌握肝移植的最佳時機。 近期肝移植結(jié)果證實2 ～18 歲膽道閉鎖肝移植存活率在90%以上，而18 歲以后行肝移植，其存活率明顯下降，原因為等待過程中患兒病情加重，心理壓力大（難以接受親屬供肝），缺乏足夠大小的肝源等。 因此對于長期生存的膽道閉鎖患兒的隨訪需要逐步過渡給成人肝病科醫(yī)生。

二、膽道閉鎖多學(xué)科綜合診治的必要性

對于部分膽道閉鎖患兒而言，即使能獲得早期診斷，葛西手術(shù)也無法一勞永逸地終止膽道閉鎖的病程進展；而對于另一部分患兒而言，盡管葛西手術(shù)后膽汁排泄通暢，無需進行肝移植，但肝纖維化和膽汁的流通受損也將伴隨終生；以上兩種情況都需要對患兒手術(shù)后的長期護肝、抗感染、營養(yǎng)支持、免疫接種和移植前準備等有一個規(guī)范的方案和流程［8，9］。 顯而易見，對于膽道閉鎖這一復(fù)雜而未知的疾病，建立多學(xué)科綜合診治（multi-disciplinary team，MDT）管理團隊非常重要。 一個完整的膽道閉鎖多學(xué)科綜合診治團隊由外科、肝病科、麻醉科、重癥監(jiān)護室、臨床護理、營養(yǎng)科、消化科、病理科、感染科、兒童保健、心理科等多學(xué)科專家組成，各部門主要工作職責如下： ①外科、新生兒科和肝病科負責建立和實施膽道閉鎖早期診斷流程； ②外科、麻醉科、重癥監(jiān)護室及臨床護理負責對圍手術(shù)期處理和術(shù)后快速康復(fù)方案進行優(yōu)化［10］； ③關(guān)于手術(shù)后綜合管理團隊的建設(shè)，除了外科和肝病科共同對反流性膽管炎進行診治和應(yīng)用保肝利膽藥物外，消化科需要針對出現(xiàn)脾臟功能亢進、靜脈曲張出血等肝硬化表現(xiàn)的患兒，進行門靜脈高壓的內(nèi)科藥物治療和內(nèi)鏡套扎治療。 曲張靜脈的內(nèi)鏡套扎治療可通過栓塞部分脾動脈而緩解嚴重的脾功能亢進。 營養(yǎng)科需要定期進行營養(yǎng)評估和喂養(yǎng)指導(dǎo)，感染科需要制定針對特殊兒童的免疫接種方案，心理科需要對患兒及其家庭進行定期心理輔導(dǎo)； ④管理團隊需要對肝移植等待者進行肝移植術(shù)前心理和營養(yǎng)支持、免疫接種、信息登記管理及倫理咨詢等方面工作。 只有細致分工，嚴密配合，才能提高肝移植的接受程度，提高肝移植成功率，改善肝移植預(yù)后，并通過更加規(guī)范的隨訪，獲得更多的診治經(jīng)驗。

三、膽道閉鎖患兒營養(yǎng)指導(dǎo)

膽道閉鎖患兒膽汁分泌減少，造成其對食物中脂肪的消化和吸收能力減弱。 同時，由于肝功能受損，容易發(fā)生蛋白質(zhì)和部分維生素缺乏，這使得這類患兒較同年齡嬰兒需要更多的能量。 因此，膽道閉鎖患兒在嬰幼兒期，需要一些特殊配方奶，比如富含中鏈脂肪酸（medium-chain fatty acid，MCT）的配方奶；對于生長發(fā)育落后的患兒，可在醫(yī)師和營養(yǎng)師的指導(dǎo)下給予一些高能量奶制品和食物；對于一些病情較嚴重的患兒，建議置入鼻胃管；這些特殊的喂養(yǎng)方法對于1 歲以內(nèi)膽道閉鎖患兒尤為重要，因為這個階段小兒生長發(fā)育非常迅速。 在添加輔食過程中切記膽道閉鎖患兒對于碳水化合物的消化吸收功能相對正常，故嬰兒配方米粉是第一口輔食的最佳選擇，建議提供新鮮高熱量食物。 部分膽道閉鎖患兒家長會舍棄含油脂的食物，如肉類，但這些食物正是人體蛋白質(zhì)和脂肪的主要來源，隨著年齡的增長，奶制品攝入減少，更需要從一日三餐中獲取人體所需的營養(yǎng)物質(zhì)。 患兒可以兼顧少吃多餐的原則，盡可能逐步推進輔食添加的進程，做到和同齡兒童一樣的均衡飲食。 需要關(guān)注患兒身高、體重和頭圍等生長發(fā)育指標，做到定時監(jiān)測，如果患兒的身體測量偏離原來的軌跡，跌落至第10 ～25 百分位以下，則需要及時就診，調(diào)整治療方案，給予相應(yīng)的營養(yǎng)支持。

膽道閉鎖患兒相關(guān)維生素缺乏會帶來肝性骨營養(yǎng)不良、顱內(nèi)出血等問題［11］。 據(jù)統(tǒng)計，膽道閉鎖兒童在肝移植前骨折的發(fā)病率為8%～35%，這可能與維生素D 缺乏、脂溶性維生素吸收不良、日照少以及肝羥化酶缺乏或者圍手術(shù)期皮質(zhì)類固醇的使用有關(guān)。 因此，定期檢查血清維生素D、鈣和甲狀旁腺激素水平，預(yù)防性使用維生素D 補充劑，如維生素D3或膽鈣化醇，維持25-羥維生素D ＞20 ng/mL（50 nmol/L）等一系列措施，可以在一定程度上預(yù)防和減少骨折的發(fā)生。 據(jù)文獻報道部分膽道閉鎖患兒會伴發(fā)晚發(fā)性維生素K 缺乏性顱內(nèi)出血，這可能是因為膽道閉鎖患兒維生素K 吸收障礙，影響部分凝血因子的合成。 因此，在臨床工作中，需全面了解病史和全面體格檢查，以便早期診斷和早期干預(yù)這類疾病，進而改善膽道閉鎖患兒的預(yù)后。

四、膽道閉鎖患兒的預(yù)防接種計劃

原則上，膽道閉鎖患兒接種疫苗沒有特殊禁忌，建議按照國家計劃免疫推薦的時間和程序完成滅活和減毒活疫苗的接種，特別是乙肝、麻疹和水痘疫苗的預(yù)防接種［12］。 對于Ⅱ類疫苗中的流感疫苗、肺炎球菌疫苗及流感嗜血桿菌疫苗，建議積極接種。 若患兒因嚴重肝損傷、黃疸或者感染急性期，建議暫緩接種疫苗，等待病情好轉(zhuǎn)穩(wěn)定后，再接種疫苗。 對于葛西手術(shù)后使用激素的患兒，需要根據(jù)激素使用的劑量和療程制定合適的疫苗接種方案，如大劑量激素和長時程激素治療的患兒，建議在激素治療前2 周或者停止激素治療后再接種滅活疫苗，激素治療前4 周或者停止激素治療4 周后再接種減毒活疫苗；對于低劑量激素治療的兒童，建議按計劃接種滅活疫苗，接種前需要評估發(fā)生麻疹和水痘等傳染病的風險以及疾病對患兒影響的嚴重程度，充分權(quán)衡患兒利益與風險，酌情推薦減毒活疫苗接種。 對于肝移植前兒童，建議常規(guī)接種疫苗，應(yīng)在免疫抑制劑治療前2 周以上完成滅活疫苗接種，在免疫抑制劑治療前4 周以上完成減毒活疫苗接種。 肝移植兒童因需要長期接受抗排斥免疫抑制劑治療，應(yīng)在專業(yè)醫(yī)生的指導(dǎo)下制定疫苗接種的個體化方案。

五、長期生活質(zhì)量及生育問題

健康相關(guān)生活質(zhì)量評估（health-related quality of life，HRQoL）是為慢性病兒童提供長期全面護理的一個重要參考指標［13］。 膽道閉鎖患兒可能伴隨神經(jīng)發(fā)育與認知功能等相關(guān)問題，且與疾病和營養(yǎng)不良的嚴重程度、持續(xù)時間有劑量效應(yīng)關(guān)系。 有研究表明，大約50%的受試者認為膽道閉鎖患兒的生活質(zhì)量較低，特別是5 ～12 歲的青少年和年輕人社會功能較差［14，15］。 與之相反，也有研究發(fā)現(xiàn)，與健康對照組相比，膽道閉鎖患兒成年后具有與正常人完全相同的健康狀況和生活質(zhì)量。

關(guān)于女性膽道閉鎖患兒成人期的生育問題，目前認為即使膽道閉鎖患者手術(shù)后身體恢復(fù)良好，其懷孕過程中也可能發(fā)生意想不到的并發(fā)癥，分娩后仍可能發(fā)生肝功能惡化［16］。 目前觀點認為懷孕不是膽道閉鎖術(shù)后患者的禁忌證，但在懷孕過程中必須密切觀察病情變化。 未來應(yīng)建立適當?shù)墓芾砟Ｊ?，如膽道閉鎖患者懷孕和分娩風險的評估流程。 目前，關(guān)于男性膽道閉鎖患兒生育能力的研究極少。

總之，近年來越來越多的膽道閉鎖患兒可以存活到成年期，對于這些患兒，應(yīng)將對他們的隨訪延升到成年期，并終身追蹤。 雖然近年來這一觀點越來越被認可，但還是沒有確切的轉(zhuǎn)型時機標準，也沒有慢性肝病青少年至成年期的過渡計劃公布。 因此，進一步研究膽道閉鎖患兒長期生存的質(zhì)量，開展膽道閉鎖患兒成年期延升醫(yī)療服務(wù)，確保這些患兒能最好地過渡到成人保健系統(tǒng)，也是我們今后需要重視和努力的方向。