劉曉東，臧琳，郭婷婷，王玉潔

無癥狀腦梗死(SBI)是指患者沒有明確卒中史，臨床上沒有與病灶相關(guān)的神經(jīng)功能缺損癥狀和體征，在頭顱CT或MRI檢查時發(fā)現(xiàn)有與腦血管分布一致的梗死灶。這類梗死灶的直徑一般≥3 mm,CT呈低密度，MRI的T2WI和Flair上呈高信號，T1WI上呈低信號[1-3]。所謂“無癥狀”，原因是梗死病灶較小或病灶位于大腦非功能區(qū)，機(jī)體可能在癥狀出現(xiàn)前機(jī)體就發(fā)生了側(cè)支代償。雖然患者無自覺癥狀，但其本質(zhì)與癥狀性腦梗死是相同的，均為腦組織的缺血、低氧及壞死[1]。1965年美國哈佛醫(yī)學(xué)院Fisher對114例生前無卒中病史、無卒中相關(guān)臨床癥狀的死者進(jìn)行尸檢發(fā)現(xiàn)，88例死者腦內(nèi)至少存在一處梗死灶[4]。隨著醫(yī)學(xué)影像學(xué)檢查技術(shù)的進(jìn)步與發(fā)展，人們對SBI的認(rèn)識進(jìn)一步深化。Vermeer等[5]進(jìn)行的鹿特丹研究(Rotterdam Scan Study)，共納入1 077例60～90歲社區(qū)人群，對存在SBI患者平均隨訪4.2年，觀察其卒中發(fā)生情況(期間受試者自行服用降壓、降脂等藥物)。隨訪過程中有6%的SBI患者發(fā)生癥狀性腦梗死，發(fā)生率較無SBI者高5倍。越來越多的證據(jù)表明,SBI可以導(dǎo)致認(rèn)知功能障礙、癡呆，且發(fā)生癥狀性腦梗死的風(fēng)險增加(OR=4.6，95%CI：3.0～7.2，P<0.0001)[1,6]。由于SBI與癥狀性腦梗死有著共同的危險因素，并容易發(fā)展為癥狀性腦梗死，因此探討SBI的危險因素并進(jìn)相應(yīng)預(yù)防非常重要。本文就SBI的相關(guān)研究進(jìn)展進(jìn)行綜述。

1 SBI的影像學(xué)特點(diǎn)

SBI在CT上表現(xiàn)為低密度，MRI的T2WI和Flair上呈高信號，T1WI上呈低信號。SBI多位于皮質(zhì)下，如基底節(jié)區(qū)、內(nèi)囊、側(cè)腦室旁、放射冠、丘腦等部位，尤以基底節(jié)區(qū)、內(nèi)囊、放射冠最多見，病灶直徑多為3～15 mm，多為微栓子脫落或小動脈脂質(zhì)透明變性造成；累及皮質(zhì)的病灶相對少見，直徑多>15 mm，多為心房顫動等心源性栓子造成，以非優(yōu)勢半球的額頂區(qū)和枕區(qū)受累常見[6]。

2 SBI的危險因素

2.1 年齡、性別因素 一項研究發(fā)現(xiàn),超過20%的老年人存在SBI，其中30%～40%的SBI患者超過70歲[7]。Zhu等[2]研究發(fā)現(xiàn)，60～64歲的患者SBI發(fā)生率僅為8%，而大于80歲發(fā)生率高達(dá)35%，且隨著年齡增長逐漸增加。Fukuda等[8]對日本社區(qū)715例行頭顱MRI檢查的40歲以上人群進(jìn)行研究，結(jié)果提示，年齡、酒精攝入、吸煙與SBI顯著相關(guān)，其中年齡是其獨(dú)立危險因素(OR=2．44，95%CI：1.83～3.23)。Li等[9]對298例SBI患者進(jìn)行回顧性研究發(fā)現(xiàn)，與年齡45～60歲的患者相比(OR=1.041，95%CI：0.939～1.154，P=0.446)，年齡>60歲的患者中年齡是SBI的獨(dú)立危險因素(OR=1.145，95%CI：1.080～1.213，P<0.001)。

性別對SBI的影響研究結(jié)果不一致。Yao等[10]對576例正常體檢老年人進(jìn)行了頭顱MRI檢測發(fā)現(xiàn)，100例患者M(jìn)RI有梗死灶，其中SBI在男性患者中更常見(男性21.1%，女性14.5%；P=0.039)。鹿特丹研究[5]發(fā)現(xiàn)，在男女患病率上，SBI的發(fā)生率無顯著差異。 社區(qū)動脈粥樣硬化風(fēng)險研究發(fā)現(xiàn)女性患SBI的風(fēng)險更高。所以，性別與SBI是否具有相關(guān)性仍需要進(jìn)一步臨床研究證實(shí)。

2.2 高血壓病 高血壓病是除年齡之外最常見的危險因素。研究發(fā)現(xiàn)，高血壓可引起腦內(nèi)小動脈硬化,小動脈管壁的平滑肌細(xì)胞增生,內(nèi)膜出現(xiàn)膠原纖維增生及玻璃樣變及脂質(zhì)沉積,導(dǎo)致管壁逐漸增厚、管腔逐漸狹窄甚至閉塞。這種病變好發(fā)于直徑<10 μm的穿支動脈[11]。Fan等[12]對400例青年SBI患者進(jìn)行研究發(fā)現(xiàn)，高血壓病是發(fā)生SBI的危險因素(OR=2.645，95%CI：1.429～4.896,P=0.002)。研究還發(fā)現(xiàn)，血壓波動與SBI發(fā)生有關(guān)，血壓突然下降使嚴(yán)重狹窄的動脈遠(yuǎn)端血流明顯減少導(dǎo)致的腦低灌注，同時血流動力學(xué)變化也會加重微循環(huán)障礙導(dǎo)致SBI的發(fā)生[13]。

2.3 代謝性因素 微血管病變及血-腦屏障損害導(dǎo)致SBI的發(fā)生。Fisher對多例患者尸檢結(jié)果發(fā)現(xiàn)，癥狀性腦梗死與SBI的區(qū)別與血管直徑大小有關(guān)，SBI主要累及直徑為40～200 μm的血管，而癥狀性梗死則累及200～800 μm的血管。Vemmer等[5]發(fā)現(xiàn)，高血脂，高血糖，高同型半胱氨酸等代謝性指標(biāo)可直接或間接損傷內(nèi)皮細(xì)胞，促進(jìn)腦微小動脈內(nèi)-中膜病變，發(fā)生病理性動脈壁脂質(zhì)透明變性，包括動脈中膜肥厚、纖維素樣物質(zhì)沉積在動脈壁，微血管內(nèi)皮細(xì)胞功能失調(diào)，引起血管壁彌漫增厚，導(dǎo)致管腔狹窄。研究發(fā)現(xiàn)，顱內(nèi)深穿支動脈易發(fā)生玻璃樣變性，導(dǎo)致閉塞出現(xiàn)梗死，這一結(jié)論也符合SBI常位于基底節(jié)區(qū)等位置[6]。此外，高血壓、糖尿病導(dǎo)致的血-腦屏障損害使血管通透性增加,導(dǎo)致血漿纖維蛋白成分進(jìn)入管壁,造成管壁增厚、炎癥反應(yīng)及結(jié)構(gòu)破壞[4]。

2.3.1 高脂血癥 多項研究發(fā)現(xiàn)，高脂血癥與SBI密切相關(guān)，并發(fā)現(xiàn)血脂對SBI的影響與年齡無關(guān)。Li等[9]發(fā)現(xiàn)年齡>60歲患者中，高脂血癥是SBI獨(dú)立危險因素(OR=1.145，95%CI：1.080～1.213，P<0.001)；多變量分析發(fā)現(xiàn)，在45～60歲患者中血脂也是SBI的影響因素(OR=2.606，95%CI：1.133～5.993，P=0.024)。Nam等[14]對3 257例健康中心登記人群的回顧性研究發(fā)現(xiàn)，三酰甘油與高密度脂蛋白膽固醇比值(TG/HDL)在男性人群中與SBI相關(guān)(OR=1.23，95%CI：1.03～1.48，P=0.021)，而在女性人群中結(jié)果無明顯差異。

2.3.2 體脂量 體脂量是指人體的脂肪含量。Koh等[15]研究肥胖對SBI影響發(fā)現(xiàn)，納入778例(50～75歲)既往無卒中史的健康人，高體脂組SBI發(fā)生率較高(OR=2.23，95%CI：1.34～3.71,P=0.002)。進(jìn)一步分析發(fā)現(xiàn)，女性高體脂與SBI明顯相關(guān)(OR=3.2，95%CI：1.60～6.40,P=0.001)，而男性高體脂組與SBI無明顯相關(guān)(OR=1.35，95%CI：0.62～2.94,P=0.45)。校正了各種卒中危險因素后，以上統(tǒng)計學(xué)結(jié)果沒有變化。

2.3.3 高同型半胱氨酸血癥 Piao等[16]對高同型半胱氨酸水平與腦小血管病關(guān)系薈萃分析發(fā)現(xiàn)，與對照組相比，SBI組高同型半胱氨酸水平顯著升高(SMD=0.33，95%CI：0.24～0.42)[16]。Fan等[12]也發(fā)現(xiàn)高同型半胱氨酸是SBI的危險因素(OR=4.033，95%CI：2.191～7.425,P<0.001)。

2.3.4 糖尿病 Hisamatsu等[17]對462例室上性心律失常的男性患者發(fā)生SBI的橫斷面研究發(fā)現(xiàn)，糖尿病患者SBI發(fā)生率比無糖尿病患者高(34.6% vs. 17.7%，P<0.01)；同樣Fukuda等[8]也發(fā)現(xiàn)糖尿病患者SBI發(fā)生率更高(14.6% vs. 9.1%，P<0.01)。而鹿特丹研究[5]發(fā)現(xiàn)，糖尿病與SBI無關(guān)(OR=2.9,95%CI:1.0～8.5)。糖尿病對SBI的影響還需增加樣本量進(jìn)一步研究。

2.3.5 血清堿性磷酸酶(ALP) ALP是一種催化有機(jī)焦磷酸水解的酶，是被公認(rèn)的與骨、肝臟和肥胖相關(guān)疾病的生物標(biāo)志物。研究表明，血清ALP水平增高與動脈粥樣硬化的風(fēng)險有關(guān)。Xiangyu等[18]對568例ALP升高(范圍：35～135 IU/L)的患者進(jìn)行研究，根據(jù)ALP水平將患者分為三組(≤64 IU/L,65～105 IU/L,≥106 IU/L)進(jìn)行Logistic多元回歸發(fā)現(xiàn)，≥106 IU/L組中患者發(fā)生的SBI數(shù)量顯著高于ALP≤64 IU/L組(OR=2.016，95%CI：1.029～3.949,P=0.041)。

2.4 心房顫動 心房顫動為心源性腦梗死最為重要的一個危險因素，其機(jī)制可能為附壁血栓的脫落。研究發(fā)現(xiàn)，心房顫動與腦深部的SBI無關(guān)，而與大腦皮質(zhì)梗死相關(guān)[13]。心房顫動不是無癥狀腦梗死的病因，但伴有心房顫動的SBI患者繼發(fā)卒中的風(fēng)險增加。Senoo等[19]研究亞裔和非亞裔患者心房顫動對SBI影響的薈萃分析發(fā)現(xiàn)，對于無卒中史亞裔患者，心房顫動與SBI發(fā)生相關(guān)(RR=2.24,95%CI:1.26～3.99,P=0.006)；在非亞裔患者中，心房顫動患者SBI的發(fā)生率率高于對照組(RR=1.85,95%CI:1.65～2.08,P<0.001); 亞裔與非亞裔患者之間沒有顯著的種族差異(P=0.53)。

2.5 心臟手術(shù) 多項研究發(fā)現(xiàn)，冠狀動脈造影術(shù)后SBI發(fā)生率為10.2%～22%。Tokushige等[20]對61例行冠狀動脈造影術(shù)患者發(fā)生腦梗死的危險因素進(jìn)行了一項研究發(fā)現(xiàn)，術(shù)后SBI發(fā)生率為9.8%。Omran等[21]報告了主動脈瓣置換術(shù)后SBI發(fā)生率高達(dá)22%。Indja等[22]研究心臟手術(shù)后發(fā)生SBI和局灶性神經(jīng)缺損的薈萃分析納入了42項研究，共22 632例患者。該研究發(fā)現(xiàn)，冠狀動脈搭橋術(shù)、經(jīng)皮冠狀動脈介入治療、主動脈瓣植入術(shù)、主動脈瓣置換術(shù)與SBI發(fā)生率密切相關(guān)，其中和主動脈瓣置換術(shù)相比，主動脈瓣植入術(shù)后患者發(fā)生SBI的病灶數(shù)量顯著升高[(2.16±1.62) vs.(4.58±2.09)，P=0.03]。

2.6 顱內(nèi)外血管動脈粥樣硬化 動脈粥樣硬化與 SBI進(jìn)展有顯著相關(guān)性。它可以成為預(yù)測腦梗死的一個重要因素。其機(jī)制為動脈粥樣硬化斑塊的殘骸或表面附著的血栓脫落，隨血液流至動脈遠(yuǎn)端,堵塞終末動脈或深穿支動脈,形成腦梗死灶。鹿特丹研究[5]發(fā)現(xiàn)，動脈內(nèi)中膜厚度與SBI發(fā)生密切相關(guān)(OR=1.31,95%CI:1.01～1.71)。Caughey等[23]針對1 343例黑人和702例白人研究發(fā)現(xiàn)，頸總動脈內(nèi)中膜厚度與黑人的SBI病灶數(shù)量相關(guān)(RR=1.60,95%CI:1.02～2.51)，而與白人的SBI病灶數(shù)量無關(guān)(RR=0.85,95%CI:0.35～2.04)。Baradaran等[24]研究斑塊對卒中影響的薈萃分析發(fā)現(xiàn)，低回聲斑塊、潰瘍斑塊與SBI發(fā)生相關(guān)(OR=2.9,95%CI：1.4～6.0；OR=2.2,95%CI：1.4～3.4)，而鈣化斑塊與SBI發(fā)生呈負(fù)相關(guān)(OR=0.5,95%CI：0.4～0.7)。Finn等[25]研究動脈粥樣硬化與SBI關(guān)系的薈萃分析發(fā)現(xiàn)，與無頸內(nèi)動脈狹窄患者相比，頸內(nèi)動脈狹窄患者SBI的發(fā)生率更高(30.4% vs. 17.4%,P<0.01)。Baradaran等[6]納入103例無癥狀顱外段頸內(nèi)動脈狹窄>50%的患者，皮質(zhì)的SBI發(fā)生率狹窄側(cè)較對側(cè)明顯升高(33.3% vs. 20.8%，P=0.0067),半球之間SBI發(fā)生率沒有差別(P=0.019)。

2.7 腦小血管病 Wang等[26]對152例非腦淀粉樣變腦出血患者進(jìn)行研究發(fā)現(xiàn)，腦微出血、腦白質(zhì)高信號與SBI相關(guān)；Kuller等[27]也發(fā)現(xiàn)腦白質(zhì)高信號與SBI相關(guān)，這表明它們可能是腦小血管病的不同表現(xiàn)，不僅有相似的危險因素，而且都可繼發(fā)卒中、導(dǎo)致認(rèn)知功能障礙。

2.8 鐮狀細(xì)胞貧血 多項研究發(fā)現(xiàn)，鐮狀細(xì)胞貧血與SBI密切相關(guān)。此類患者最早可在6個月大的時候發(fā)現(xiàn)SBI，6歲時發(fā)病率可達(dá)25%，18歲時可達(dá)39%，至成年早期，SBI的發(fā)病率可達(dá)53%。同時研究還發(fā)現(xiàn)，鐮狀細(xì)胞貧血合并SBI患者缺血性卒卒中險增加了14倍[28]。Tewari等[29]對鐮狀細(xì)胞貧血合并SBI患者體內(nèi)蛋白質(zhì)組分析發(fā)現(xiàn)，體內(nèi)高凝狀態(tài)(抗纖維蛋白溶酶及纖維蛋白原升高)、炎癥(α2-巨球蛋白及補(bǔ)體C1s、C3升高)，載脂蛋白β100升高與SBI有關(guān)。此外，肌動蛋白及視黃醇結(jié)合蛋白也與SBI有關(guān)。

2.9 其他因素 研究發(fā)現(xiàn)，生育史與SBI有關(guān)。Yao等[10]發(fā)現(xiàn)，校正了年齡、糖尿病、高血壓、高脂血癥后，大于5次生育史的女性SBI發(fā)生率更低(OR=0.243，95%CI:0.091～0.645)，提示生育可能降低SBI發(fā)病率，但機(jī)制不明。此外，研究發(fā)現(xiàn)顱內(nèi)動脈瘤夾閉術(shù)后SBI發(fā)病率增高[30]。Orlicky等[31]研究全身麻醉或者局部麻醉下行動脈內(nèi)膜剝脫術(shù)患者SBI的發(fā)病率發(fā)現(xiàn)，全身麻醉的患者SBI的發(fā)病率顯著升高。

綜上所述，年齡、高血壓病、代謝性因素、動脈粥樣硬化、心房顫動、鐮狀細(xì)胞貧血、心臟手術(shù)及顱腦手術(shù)等可使SBI發(fā)生增加。而目前尚缺乏SBI患者癥狀性腦梗死預(yù)防的隨機(jī)對照試驗，根據(jù)目前SBI專家共識及缺血性腦卒中二級預(yù)防指南，確診SBI后，應(yīng)積極篩查腦血管病危險因素，對于血管高危因素的SBI患者，積極干預(yù)這些危險因素(血壓、血糖、血脂、心房顫動等)，給予個體化預(yù)防處理，如阿司匹林等抗血小板藥物，他汀類以及抗凝藥物治療；單一SBI患者不伴有任何血管危險因素，不建議使用阿司匹林等抗血小板藥物治療[32]。通過以上治療可能降低SBI發(fā)生率，從而減少與之相關(guān)的認(rèn)知功能障礙和癥狀性卒中的發(fā)生。另外，提高對年齡和性別等不可控制因素與SBI關(guān)系的認(rèn)識對患者的精準(zhǔn)評估有幫助。