劉 林 綜述 徐偉立 審校

小兒腸功能衰竭(pediatric intestinal failure,PIF)是由于腸管切除或功能受損導(dǎo)致的營養(yǎng)物質(zhì)消化和吸收受限，無法維持兒童正常生長發(fā)育，并出現(xiàn)以腹瀉、水電解質(zhì)失衡及營養(yǎng)物質(zhì)吸收或代謝障礙為主的癥候群[1]，包括短腸綜合征(由于各種先天性或獲得性疾病引起的小腸曠置或切除所致)、胃腸動(dòng)力障礙(如假性腸梗阻)、先天性腸細(xì)胞病(微絨毛膜病或簇狀腸病)。

小兒腸功能衰竭最常見的基礎(chǔ)疾病為壞死性小腸結(jié)腸炎[2]。有研究顯示，極低出生體重兒中，以出生體重1 500 g為基準(zhǔn)，出生體重每降低250 g，壞死性小腸結(jié)腸炎的發(fā)病率約增加3%[3]。隨著極低出生體重兒存活率的增加，壞死性小腸結(jié)腸炎的發(fā)病率以及隨之而來的腸功能衰竭患兒人數(shù)也相應(yīng)增多。其他常見原因包括腹裂、腸旋轉(zhuǎn)不良、中腸扭轉(zhuǎn)、腸閉鎖、腸無神經(jīng)節(jié)細(xì)胞增多癥和創(chuàng)傷。

在腸外營養(yǎng)治療出現(xiàn)之前，PIF僅能行姑息治療，超過半數(shù)患兒最終死于脫水及營養(yǎng)不良。19世紀(jì)60年代，隨著腸外營養(yǎng)的出現(xiàn)，患兒可以得到充足的營養(yǎng)供應(yīng)，病死率也隨之下降[4]。然而，此后的研究發(fā)現(xiàn)長期靜脈營養(yǎng)存在諸多問題。2012年，一項(xiàng)研究表明長期使用常規(guī)腸外營養(yǎng)配方的患兒易繼發(fā)多器官功能衰竭、敗血癥、出血，死亡率約21.32%[5]。隨著研究的深入，目前認(rèn)為，包括營養(yǎng)治療、手術(shù)治療及藥物治療在內(nèi)的規(guī)范化、個(gè)體化綜合治療勢在必行。

在腸功能衰竭漫長的治療過程中會(huì)出現(xiàn)許多并發(fā)癥，主要包括水及電解質(zhì)失衡、營養(yǎng)物質(zhì)吸收不良、小腸運(yùn)動(dòng)障礙和細(xì)菌過度生長、腸道衰竭相關(guān)性肝病及中心靜脈通路感染。目前，腸功能衰竭的治療目的在于提供足夠的營養(yǎng)支持，同時(shí)要注意預(yù)防并發(fā)癥，盡量將患兒死亡風(fēng)險(xiǎn)降至最低，逐步脫離腸外營養(yǎng)，最終實(shí)現(xiàn)腸自主營養(yǎng)供應(yīng)。在腸自主過程中，腸適應(yīng)起到至關(guān)重要的作用，如何促進(jìn)腸適應(yīng)、提高腸自主營養(yǎng)供應(yīng)能力成為近年腸功能衰竭的研究熱點(diǎn)。

一、短腸綜合征的分型及治療分期

根據(jù)腸管剩余部位及是否保留回盲瓣，可將短腸綜合征分為三種亞型。Ⅰ型SBS指小腸造瘺，此型由于僅保留十二指腸及小部分空腸，難以通過腸適應(yīng)過程吸收足夠的水分、電解質(zhì)及其他營養(yǎng)物質(zhì)，因此患兒常出現(xiàn)明顯脫水、腹瀉、微量元素及維生素缺乏、體重減輕等表現(xiàn)，病情最為嚴(yán)重，其死亡率也明顯高于Ⅱ型及Ⅲ型SBS。Ⅱ型SBS指小腸結(jié)腸吻合，即不保留回盲瓣型，患兒主要丟失末端回腸及部分結(jié)腸。由于殘存的結(jié)腸也可以產(chǎn)生胰高血糖素樣肽-2(glucagons-like peptide 2,GLP-2)及YY肽，而GLP-2是遠(yuǎn)端回腸和結(jié)腸腸道內(nèi)分泌細(xì)胞分泌的一種天然激素，可誘導(dǎo)小腸上皮細(xì)胞增殖并延緩胃排空，提高患兒腸適應(yīng)程度，故其預(yù)后比Ⅰ型短腸綜合征好。然而，末端回腸主要進(jìn)行維生素B12的吸收，并通過肝腸循環(huán)進(jìn)行膽汁酸的吸收，因此Ⅱ型短腸綜合征患兒仍存在維生素B12及膽汁酸丟失的風(fēng)險(xiǎn)。Ⅲ型為小腸小腸吻合型，即保留回盲瓣型。由于保留了回腸末段及回盲瓣，除了可以改善營養(yǎng)物質(zhì)的吸收、改善腸內(nèi)分泌、促進(jìn)腸適應(yīng)外，末端回腸還是回腸制動(dòng)的主要反饋點(diǎn)，從而延長營養(yǎng)物質(zhì)在小腸停留時(shí)間，促進(jìn)營養(yǎng)物質(zhì)吸收，故Ⅲ型短腸綜合征的預(yù)后最好。

短腸綜合征的治療根據(jù)腸適應(yīng)過程及自然病程，可分為三個(gè)階段。第一階段，急性期：為術(shù)后2個(gè)月左右，此時(shí)患兒尚未出現(xiàn)有效的腸適應(yīng)，消化液丟失明顯，容易出現(xiàn)嚴(yán)重的水、電解質(zhì)失衡及酸堿紊亂，血糖波動(dòng)明顯。因此，此階段應(yīng)著力穩(wěn)定患兒內(nèi)環(huán)境，以腸外營養(yǎng)為主，但需注意因大豆來源的n-6脂肪酸造成的肝損傷，在腸功能恢復(fù)后可考慮及早開始腸內(nèi)營養(yǎng)并降低腸外營養(yǎng)比例，脂肪供給也可考慮使用n-3脂肪酸代替。第二階段，代償期：為術(shù)后2個(gè)月至2年，期間患兒經(jīng)歷快速的腸適應(yīng)過程，腹瀉癥狀顯著緩解，應(yīng)根據(jù)患兒分型，積極開展腸內(nèi)營養(yǎng)支持的過渡工作。第三階段，恢復(fù)期：為術(shù)后2年后，此時(shí)患兒腸適應(yīng)速度明顯減慢，如仍需要腸外營養(yǎng)支持，應(yīng)注意控制相關(guān)并發(fā)癥，同時(shí)評估患兒病情，如預(yù)計(jì)無法實(shí)現(xiàn)腸自主，則應(yīng)考慮手術(shù)或腸移植治療。

二、營養(yǎng)治療

營養(yǎng)治療作為腸功能治療的重要步驟，貫穿于治療的始終，包括腸外營養(yǎng)和腸內(nèi)營養(yǎng)。腸外營養(yǎng)雖可挽救生命，但長期使用可能導(dǎo)致許多并發(fā)癥，包括中心靜脈導(dǎo)管感染、機(jī)械相關(guān)的并發(fā)癥(導(dǎo)管斷裂或血栓形成)、代謝性骨病和腸道衰竭相關(guān)肝病。越來越多研究表明傳統(tǒng)腸外營養(yǎng)支持方案與腸功能衰竭相關(guān)肝病發(fā)生有關(guān)，常規(guī)營養(yǎng)液配方中，脂肪乳劑作為能量的重要來源，在患兒生存及康復(fù)過程中發(fā)揮著重要作用，品種選擇以大豆脂肪來源的n-6脂肪酸為主，此類脂肪酸存在促炎癥作用，目前已有研究表明n-6脂肪酸與腸功能衰竭相關(guān)肝病的發(fā)生有關(guān)，長期常規(guī)量輸入此類脂肪乳劑易導(dǎo)致膽汁淤積及肝硬化[6]。當(dāng)應(yīng)用富含n-3的魚油脂肪酸后，膽汁淤積和肝臟損傷明顯減輕，降低了短腸綜合征嬰兒的死亡率[7,8]。

除選取合適的脂肪乳劑種類外，限制脂肪乳劑的用量對于預(yù)防肝損傷也至關(guān)重要。以往腸外營養(yǎng)制劑配方建議嬰兒脂肪乳劑的供給量為每日2～3 g/kg[9]。然而，最近的數(shù)據(jù)表明，將需要長期腸外營養(yǎng)的嬰兒脂肪乳劑限制在每日1 g/kg后，腸衰竭相關(guān)肝病的發(fā)生率及嚴(yán)重程度明顯降低[10,11]。繼續(xù)減少脂肪乳劑供給則可能造成必須脂肪酸的缺乏[10]。

對于腸功能衰竭的兒童，通常需要放置中心靜脈導(dǎo)管以滿足水分及營養(yǎng)供給[12]。由于腸功能衰竭的兒童通常需要長時(shí)間靜脈注射和腸外營養(yǎng)，因此發(fā)生中心靜脈導(dǎo)管相關(guān)血流感染的風(fēng)險(xiǎn)很高。關(guān)鍵的預(yù)防措施包括：嚴(yán)格遵守?zé)o菌技術(shù)，使用標(biāo)準(zhǔn)化的中心靜脈導(dǎo)管管理規(guī)程。

合理的腸內(nèi)營養(yǎng)策略應(yīng)幫助患兒及早實(shí)現(xiàn)腸自主，其作用機(jī)制大體可以分為3類： ①通過對腸上皮細(xì)胞的直接接觸刺激黏膜的增生； ②刺激營養(yǎng)相關(guān)胃腸激素的分泌； ③刺激營養(yǎng)相關(guān)膽胰激素的分泌。

腸內(nèi)營養(yǎng)時(shí)機(jī)選擇上，主張腸切除后及早開始腸內(nèi)喂養(yǎng)以提高腸自主比例[13]，目前沒有證據(jù)表明短腸綜合征患兒術(shù)后需要長期的“腸道休息”。從腸內(nèi)營養(yǎng)配方種類選擇的影響因素來看，患兒年齡、短腸綜合征分型、剩余腸管的長度比例均需納入考慮范圍。一般認(rèn)為，除嬰幼兒外，營養(yǎng)物質(zhì)的復(fù)雜性越高(如整蛋白、長鏈脂肪酸、多糖等)，需要參與的消化步驟越多，越有利于刺激剩余的消化道充分發(fā)揮其營養(yǎng)物質(zhì)消化吸收的潛能；應(yīng)用大分子營養(yǎng)物質(zhì)可以有效降低腸道滲透壓，有助于降低腹瀉發(fā)生率；此外，腸適應(yīng)后腸管蠕動(dòng)減慢，腸管增粗，控制碳水化合物負(fù)荷還可預(yù)防細(xì)菌過度生長[14]。因此，通常建議腸內(nèi)營養(yǎng)配方選取大分子營養(yǎng)素。對于患有短腸綜合征的嬰兒，一般選擇母乳進(jìn)行腸內(nèi)營養(yǎng)。較早期的研究顯示，當(dāng)無法獲取母乳時(shí)，氨基酸配方奶比蛋白質(zhì)水解物配方奶更有利于患兒康復(fù)[15，16]。

微量營養(yǎng)素(維生素和礦物質(zhì))補(bǔ)充是營養(yǎng)治療的另一個(gè)關(guān)鍵點(diǎn)，了解腸管丟失的位置及長度比例有利于估計(jì)患兒微量營養(yǎng)素缺乏癥的發(fā)生率和嚴(yán)重程度。常見的營養(yǎng)缺乏癥包括維生素D、鋅、鐵和維生素B12缺乏[17，18]。更有研究表明，當(dāng)患兒完全實(shí)現(xiàn)腸內(nèi)營養(yǎng)后，鐵、鋅、維生素D、維生素E等微量營養(yǎng)素缺乏狀況甚至?xí)又豙17]。

膳食纖維可分為可溶性和不溶性兩種。不溶性膳食纖維(如谷類中發(fā)現(xiàn)的纖維素)與水結(jié)合可導(dǎo)致糞便膨脹和軟化，縮短整個(gè)腸道的轉(zhuǎn)運(yùn)時(shí)間。可溶性纖維(如水果和蔬菜中發(fā)現(xiàn)的果膠、瓜爾豆膠)可減慢胃排空和整體腸道轉(zhuǎn)運(yùn)時(shí)間，產(chǎn)生溫和的止瀉效果。在臨床實(shí)踐中，只有在結(jié)腸存在的情況下才建議補(bǔ)充膳食纖維。

三、藥物治療

腸功能衰竭的治療藥物根據(jù)作用機(jī)制可分為：抑酸、止瀉、促進(jìn)腸蠕動(dòng)、抗生素、生長因子藥物和促進(jìn)腸吸收藥物。在短腸綜合征患兒中，消化液損失是一個(gè)具有挑戰(zhàn)性的問題，抑制消化液分泌或促進(jìn)液體吸收的藥物均可以顯著改善患兒的治療效果。H2受體阻滯劑通過抑制胃壁細(xì)胞H2受體減少胃酸分泌，而質(zhì)子泵抑制劑則通過直接抑制壁細(xì)胞的H+/K+-ATPase泵來抑制胃酸分泌。對患有短腸綜合征的嬰兒，早期治療中H2受體阻滯劑和質(zhì)子泵抑制劑可同時(shí)使用；后期治療過程中，由于H2受體阻滯劑的療效較質(zhì)子泵抑制劑差，因此通常用于二線治療。有證據(jù)表明抑酸治療與呼吸道和胃腸道細(xì)菌感染之間存在關(guān)聯(lián)性，當(dāng)患兒消化液損失減少后，應(yīng)考慮逐漸停止抑酸治療[19]。其他抗分泌劑(洛哌酰胺、膽汁酸結(jié)合樹脂和奧曲肽)在兒童腸功能衰竭治療中的應(yīng)用研究尚少，可在抑酸治療效果不佳時(shí)作為二線藥物應(yīng)用，但應(yīng)注意觀察副作用，根據(jù)患兒實(shí)際情況綜合評估此類藥物在個(gè)體化治療中的價(jià)值。

小腸細(xì)菌過度生長是短腸綜合征患者常見的并發(fā)癥，其原因可能與腸適應(yīng)過程腸道運(yùn)動(dòng)和解剖結(jié)構(gòu)改變、切除回盲瓣、抗酸劑的使用有關(guān)。循環(huán)交替使用(每個(gè)月使用1周)廣譜抗生素(甲硝唑或環(huán)丙沙星)是治療小腸細(xì)菌過度生長的主要策略[5]。必要時(shí)可通過內(nèi)鏡取樣和十二指腸液細(xì)菌培養(yǎng)進(jìn)行更有針對性的抗菌治療。雖然有人提出益生菌可以改善腸道通透性，但這一點(diǎn)尚未在腸道衰竭患者中得到證實(shí)[20]。用胃腸激素治療誘導(dǎo)腸道適應(yīng)是腸功能衰竭藥物治療的熱點(diǎn)。GLP-2可誘導(dǎo)小腸上皮細(xì)胞增殖并延緩胃排空[21]。在一系列涉及患有短腸綜合征的成人研究中，皮下注射GLP-2類似物替度魯肽(teduglutide)可減少腸道吸收不良，增加絨毛高度和隱窩深度，并減少對腸外營養(yǎng)的需要[22-24]。

四、外科治療

外科治療方面，初次手術(shù)中盡可能保留腸管(以小腸、回腸為佳)是控制腸功能衰竭風(fēng)險(xiǎn)最重要的手段，也是所有治療的基礎(chǔ)。外科醫(yī)生在患兒早期治療中應(yīng)盡全力搶救所有可能存活的腸管，必要時(shí)在發(fā)病12 h至24 h內(nèi)對活性可疑的腸管進(jìn)行二次探查，盡可能為后續(xù)治療爭取時(shí)間和空間。

當(dāng)短腸綜合征發(fā)生后，腸適應(yīng)作為重要的內(nèi)源性恢復(fù)過程，腸道會(huì)發(fā)生延長和擴(kuò)張以增加黏膜表面積。當(dāng)預(yù)計(jì)腸適應(yīng)后仍無法滿足腸自主時(shí)，可適時(shí)考慮自體腸管重建手術(shù)，手術(shù)的目的是使剩余的腸管變細(xì)、變長，以改善動(dòng)力，增強(qiáng)吸收，并限制細(xì)菌過度生長[25，26]。常見的手術(shù)方式包括：縱向腸道延長術(shù) (longitudinal intestinal lengthening and tailoring procedure,LILT)和連續(xù)橫腸成形術(shù)(serial transverse enteroplasty,STEP)，盡管缺乏針對這兩種術(shù)式進(jìn)行直接比較的研究數(shù)據(jù)，但從目前報(bào)道的結(jié)果來看，醫(yī)者似乎更傾向于行連續(xù)橫行腸成形術(shù)，因?yàn)槠涫中g(shù)難度更小，并且可以重復(fù)操作[27-29]。

對于患有進(jìn)行性嚴(yán)重腸道衰竭相關(guān)肝病、反復(fù)發(fā)生中心導(dǎo)管相關(guān)感染、完全性腸系膜血栓形成以及殘余腸道長度極短(即很少或根本沒有腸自主機(jī)會(huì))的兒童，移植可能是終生依賴腸外營養(yǎng)的理想替代方案[30]。據(jù)來自美國的報(bào)道，截至2015年，接受單獨(dú)小腸移植的兒童5年存活率為75%，如果肝、腸同時(shí)移植，5年存活率為62%[31]。隨著規(guī)范化、個(gè)體化綜合治療逐步開展，從2007年到2012年，美國的小腸移植數(shù)量減少了25%[32]。

五、小結(jié)

在過去幾十年中，腸衰竭兒童的存活率有了顯著提高，治療過程常需要多學(xué)科協(xié)作。規(guī)范化、個(gè)體化的綜合治療不僅與提高存活率有關(guān)，也可使越來越多的患兒避免腸移植。此外，接受長期腸外營養(yǎng)的存活患兒人數(shù)已經(jīng)越來越多，其相關(guān)的并發(fā)癥預(yù)防和處理可能是下一步要著重解決的問題。需要指出的是，腸功能衰竭的治療過程中還有很多未解之謎，需要更大樣本量、更長時(shí)間跨度、更多中心的研究來指導(dǎo)醫(yī)療實(shí)踐。