李海濤，于洋，王玥，程元元，楊賀超，梁思泉*

原發(fā)性帕金森病（parkinson′s disease，PD）是繼阿爾茲海默?。╝lzheimer′s disease，AD）之后第二大神經(jīng)系統(tǒng)退行性病變，全球約有680萬人患有此?。?］。PD的病理改變主要是黑質(zhì)紋狀體的多巴胺能神經(jīng)元變性失活引起的多巴胺分泌不足；自1987年Dr.Alim?Louis Benabid第一次嘗試應(yīng)用DBS治療帕金森病以來，DBS逐步發(fā)展為中晚期PD患者首選的治療方式。DBS通過持續(xù)的電脈沖刺激調(diào)節(jié)神經(jīng)環(huán)路中相關(guān)核團(tuán)的活性，從而改善運動遲緩、震顫、肌強(qiáng)直等運動癥狀。與傳統(tǒng)的毀損術(shù)相比，DBS具有微創(chuàng)、可控、開關(guān)可逆、副作用可逆等特點［2］；與藥物治療相比，DBS的治療效果穩(wěn)定持續(xù)，避免了藥物濃度改變引起的癥狀波動，延長PD患者的生存時間［3，4，5］。DBS可以明確地改善PD患者肢體遠(yuǎn)端的癥狀，但是對中軸癥狀（主要包括姿勢不穩(wěn)、平衡障礙和步態(tài)紊亂）的治療效果仍存在爭議。中軸癥狀會導(dǎo)致PD患者運動能力的下降、自理能力的缺失、反復(fù)的跌倒，嚴(yán)重影響患者的生活質(zhì)量，甚至是生命安全［6］。因此，本文就近年來DBS對中軸癥狀治療的研究現(xiàn)狀進(jìn)行總結(jié)，以期對臨床工作有一定的參考作用。

目前DBS治療PD的主要靶點包括丘腦底核（Subthalamic Neuclues，STN）、蒼白球內(nèi)側(cè)部（Glo?bus Pallidus internus，GPi）、腳橋核（Pedunculopon?tine Nucleus，PPN）、黑質(zhì)網(wǎng)狀部（Substantia Nigra reticular part，SNr）、未定帶（Zone Incerta，ZI）、丘腦腹側(cè)中間核（Ventral intermediate thalamic nucleus，Vim）等，其中以STN、GPi應(yīng)用為主。STN?DBS有利于術(shù)后減藥，多于開機(jī)后半年時間內(nèi)患者癥狀可穩(wěn)定改善，然而對于有明顯精神、認(rèn)知功能障礙的患者不適用；GPi可以安全地應(yīng)用于這類患者，但無明顯的術(shù)后減藥效果，且術(shù)后需要調(diào)控的起效時間相對較慢；在改善帕金森病患者的癥狀方面STN?DBS和GPi?DBS二者沒有明顯的優(yōu)劣。本文將從治療靶點的角度分別對DBS治療中軸癥狀的研究進(jìn)展進(jìn)行闡述。

1 STN

STN?DBS通過調(diào)整STN神經(jīng)核團(tuán)活性從而激活多巴胺能系統(tǒng)以改善患者的癥狀，尤其是藥物關(guān)期時的癥狀；有報道顯示STN?DBS對殘存的多巴胺能神經(jīng)元細(xì)胞的具有保護(hù)作用［7］，而這種作用對減緩PD中軸癥狀具有重要意義。

STN?DBS對PD患者不同的中軸癥狀的作用效果是有所不同的。目前研究顯示STN?DBS對步態(tài)的改善比較肯定。Carine Karachiet al。發(fā)現(xiàn)STN?DBS術(shù)后FOG可以得到改善，改善的程度跟術(shù)前藥物關(guān)期的病情嚴(yán)重程度、術(shù)前多巴胺藥物的用量和術(shù)后運動波動的嚴(yán)重程度呈正相關(guān)，而跌倒與術(shù)后的認(rèn)知表現(xiàn)相關(guān)［8］。且STN?DBS對藥物關(guān)期的FOG有長期的效果，而對藥物開期的FOG大約有2年的短期效果［9］。目前相關(guān)報道尚沒有與術(shù)后癥狀加重有關(guān)的特異定位，這也提示我們STN?DBS本身并不會加重FOG和跌倒［8］。STN?DBS電極的位置、頻率等參數(shù)均會影響其對癥狀的改善。DBS電極位于STN中央（感覺運動區(qū)和聯(lián)合區(qū)的結(jié)合部）時改善步態(tài)癥狀的效果最明顯，因為電極可以同時刺激兩個區(qū)域改善感覺、運動及相關(guān)信息的處理。除此之外，刺激的頻率也會影響步態(tài)，研究顯示STN?DBS術(shù)后4年或者更長時間的PD患者的步態(tài)表現(xiàn)對頻率的變化仍敏感，79%的患者能最終找到一個最優(yōu)步態(tài)的刺激頻率［10］。

STN?DBS在PD的姿勢異常方面也具有一定的改善作用，具體的作用機(jī)制目前尚不清楚，比較公認(rèn)的假設(shè)是刺激影響了神經(jīng)環(huán)路并且抑制了神經(jīng)遞質(zhì)或者激素的產(chǎn)生和釋放［11］。對出現(xiàn)姿勢前傾早期的患者，DBS可以明顯改善癥狀。一項包括了14個PD患者的研究顯示，42.9%的患者在DBS術(shù)后在矢狀面的彎曲至少獲得了50%的改善［12］。另一項系統(tǒng)評價研究顯示DBS治療的PD相關(guān)的姿勢前傾發(fā)現(xiàn)68%的患者得到了明顯的改善［13］。然而隨著時間的延長，長時間的異常姿勢可以引起軀干核心肌群的脂肪變性及肌肉纖維化，DBS的效果也逐漸變差。有研究顯示姿勢前傾的持續(xù)時間與STN DBS的效果呈相反的關(guān)系。特別是當(dāng)出現(xiàn)姿勢前傾2年內(nèi)接受STN?DBS手術(shù)的患者與更長病程接受手術(shù)的患者相比，在矢狀面的彎曲角度上有更高的機(jī)會獲得至少15度的改善［14］。

STN對平衡也有改善作用，研究顯示STN?DBS可以通過改善自動姿勢反應(yīng)（automatic postural response，APR），預(yù)期姿勢調(diào)整（antipatory posture adjustment，APA）改善靜態(tài)和動態(tài)平衡［15］。STN?DBS可以改善在感覺剝奪和感覺輸入不一致的情況下的平衡功能，說明STN?DBS可以改善PD患者的感覺傳入和整合的過程的［16］。同時，它還可以通過減輕STN對PPN活性的異常抑制或者代償PPN的神經(jīng)元損失來實現(xiàn)對中軸癥狀的改善。

2 GPi

GPi也是臨床中DBS的常用靶點之一。它對PD患者的運動癥狀，尤其是改善PD患者關(guān)期的日常生活活動能力有明確持久的效果［17］。在姿勢異常的治療效果研究顯示，GPi?DBS對比薩綜合征有明確的療效。有學(xué)者對一例有比薩綜合征的患者雙側(cè)GPi?DBS術(shù)后進(jìn)行了4年的隨訪，患者的軀干側(cè)傾角度從45度改善到25度，背部的疼痛也得到了明顯的緩解［18］。也有學(xué)者分析了31篇論著的STN及GPi術(shù)后的不良反應(yīng)發(fā)現(xiàn)，言語功能障礙STN的發(fā)生率要高一些（29%vs19.6%），而發(fā)生吞咽困難的概率要比GPi低（8.6%vs10.1%），在步態(tài)障礙上兩者在隨機(jī)對照實驗的亞項分析上結(jié)果相似（38.3%vs 37.3%）［19］。STN和GPi都能在短期內(nèi)改善患者的中軸癥狀，STN效果會持續(xù)下降，甚至在2年內(nèi)癥狀較術(shù)前加重，而GPi的效果相對穩(wěn)定，其原因可能是GPi?DBS術(shù)后患者的藥物劑量不變，而STN?DBS術(shù)后患者的藥物劑量較術(shù)前平均減少約50%［20］。另外一個多中心隨機(jī)對照試驗，有128名患者（GPi65名、STN 63名）納入對照，發(fā)現(xiàn)患者無論是學(xué)術(shù)醫(yī)療中心線性殘疾量表（ALDS）評分的改變，還是認(rèn)知、情緒等方面，沒有明顯的區(qū)別，但是患者藥物關(guān)期中軸癥狀的改善上STN較GPi有明顯的提高［21］。而更多研究顯示 GPi?DBS和STN?DBS在帕金森癥狀的改善方面沒有明顯的區(qū)別，在中軸相關(guān)的不良反應(yīng)方面（如跌倒、步態(tài)障礙、平衡障礙、凍結(jié)步態(tài)等）也沒有明顯的區(qū)別［22，23］。盡管如此，很少的研有比較高的證據(jù)級別，所以無法得出確切的結(jié)論。

3 PPN

PPN由位于中腦和橋腦背蓋部的以膽堿能神經(jīng)元為主的細(xì)胞為主組成，它接受來自基底節(jié)傳出中心的抑制及興奮纖維，投射到紋狀體、丘腦、脊髓和腦干［24］。PPN是與協(xié)調(diào)運動相關(guān)的重要中繼中心。2005年P(guān)PN?DBS首次報道用于中軸癥狀明顯而藥物治療效果不佳的患者［25，26］，報道指出雙側(cè)PPN電極的低頻刺激（10～25 Hz）可以明顯改善PD患者的中軸癥狀而沒有觀察到明顯的副作用。自2005年至今PPN?DBS相關(guān)的報道大約不到100例［27］。最近的靈長類工作顯示蒼白球?PPN通路控制中軸姿勢，而SNr?楔形核通路跟運動更相關(guān)［28］。盡管如此，目前PPN區(qū)的最優(yōu)靶點是PPN本身還是PPN聯(lián)合楔形核或者楔下核仍不清楚。PPN?DBS的最大局限在于盡管它可以改善中軸癥狀，但是對其他運動癥狀，如震顫、運動遲緩、僵直沒有明顯效果，而且與STN?DBS比較，它也沒有減少多巴胺用藥的效果。此外，它的起效時間比較慢，大約需要數(shù)天或者數(shù)周才能看出效果，這使得對它參數(shù)的調(diào)控更加復(fù)雜和費時、費力?；赑PN靶點的特性，近年來，越來越多的研究嘗試通過應(yīng)用PPN低頻刺激聯(lián)合STN?DBS治療PD，在改善患者主要運動癥狀的同時提高PD患者對平衡及步態(tài)的控制，改善凍結(jié)步態(tài)并預(yù)防跌倒［29，30］，這種方法尤其適用于已經(jīng)行STN?DBS或GPi?DBS，然而中軸治療效果欠佳的患者［31］。此外，在改善PD患者比薩征方面也有關(guān)于PPN?DBS的報道，作者認(rèn)為是PPN?DBS糾正了多巴胺和乙酰膽堿的失衡從而起到了改善姿勢異常的作用［32］；總而言之，關(guān)于PPN?DBS在治療PD方面的應(yīng)用，不同的研究中心在病人的選擇、治療方式的選擇及PPN的靶點方法都不盡相同。未來的工作還需要進(jìn)一步明確PPN?DBS在改善PD患者中軸癥狀中的作用，尤其是在改善凍結(jié)步態(tài)和摔倒方面，但是目前在確定效果預(yù)測和最優(yōu)的臨床方法學(xué)上需進(jìn)一步研究，然而它仍不失為一個在未來很有希望的靶點。

4 SNr、ZI、VIM

SNr是基底節(jié)的主要輸出核團(tuán)之一，它將纖維投射到腦干和丘腦。SNr到橋腦背蓋部的的投射與姿勢控制有關(guān)。因此，SNr是改善中軸癥狀上是可選靶點之一，目前主要跟其他靶點聯(lián)合應(yīng)用。有研究顯示SNr低頻刺激聯(lián)合STN高頻刺激和STN高頻刺激隨訪3年以上比單獨應(yīng)用SNr刺激在改善帕金森相關(guān)步態(tài)障礙方面取得更好的結(jié)果［33］。

ZI是丘腦網(wǎng)狀核位于丘腦和豆?fàn)钍g的延伸。它可分成4個主要部分，每一部分都有各自的功能。嘴部ZI主要是影響內(nèi)臟功能，背側(cè)ZI與覺醒有關(guān)，腹側(cè)ZI與注意力有關(guān)，而尾側(cè)ZI則與運動功能有關(guān)，并接受來自基底節(jié)核團(tuán)、網(wǎng)狀結(jié)構(gòu)和皮層區(qū)域的傳入纖維。同時發(fā)出纖維到基底節(jié)傳出核、丘腦的中央核、束旁核、腹外側(cè)核，中腦運動區(qū)和皮層。尤其是尾側(cè)ZI位于STN后外側(cè)運動區(qū)的后內(nèi)側(cè)，是DBS的靶點之一，雙側(cè)ZI聯(lián)合PPN可以明顯地改善開期的中軸癥狀［34］。除此之外，刺激ZI在改善運動癥狀的同時降低了焦慮和抑郁的可能，更適用于那些有焦慮抑郁傾向的PD患者［35］。

VIM作為早期毀損術(shù)治療震顫的靶點，在DBS手術(shù)中也被得以應(yīng)用，可以明顯改善帕金森病人的震顫癥狀并且效果持久，但是對于中軸癥狀尚沒有明確的療效，甚至雙側(cè)的或者高電壓刺激會加重中軸癥狀，特別是姿勢障礙。Vim在術(shù)前的核磁顯像中不可視，目前一般只有在STN?DBS或GPi?DBS對震顫控制效果不好時才考慮作為選擇靶點。總而言之，SNr、ZI、Vim這些核團(tuán)在臨床應(yīng)用相對較少，需要進(jìn)一步的深入的研究。

影響DBS術(shù)后對中軸癥狀治療效果除了靶點的不同，還有很多其他因素，例如術(shù)前病人的選擇、電極植入靶點的精準(zhǔn)性、電刺激對電極周圍其他亞結(jié)構(gòu)的影響、術(shù)后的程控管理、多巴胺能藥物的減量、疾病本身的進(jìn)展、年齡相關(guān)的腦改變等等［36，37，38］。與中軸癥狀本身的復(fù)雜性也有密不可分的關(guān)系，即使表現(xiàn)相似，其內(nèi)在的核團(tuán)通路異?？赡懿灰恢拢珼BS可以改變影響中軸癥狀的某些因素，而對另一些效果不佳。因此，當(dāng)患者出現(xiàn)中軸癥狀時，通過單純增加藥物的用量或提高DBS刺激的參數(shù)往往并不能改善患者的整體狀況，甚至?xí)甬悇蛹凹埩φ系K。研究發(fā)現(xiàn)對于大部分的病人來說，高頻刺激對震顫效果比較好，而低頻刺激能對除吞咽困難之外的中軸癥狀有明確的改善［39］。但是隨著時間的進(jìn)展，這種收益會逐漸下降，這在臨床對PD患者的程控中要考慮到［40，41］。類似的不同脈寬對DBS治療效果也有影響，治療窗在脈寬30μs［3.8±1.6］mA時要明顯比脈寬60μs［1.7±1.1］mA大，而且步行速度和言語功能也有改善［42］。對于難治性的中軸癥狀，還可以通過聯(lián)合刺激來改善?？傊?，臨床工作中對中軸癥狀的處理要綜合考慮各方面因素，采取合適的策略，爭取取得最好的治療效果。

腦深部電刺激術(shù)明顯地改善了患者運動癥狀，給PD患者帶來了第二蜜月期，顯著地提高了PD患者生活質(zhì)量。盡管如此，其對中軸癥狀的治療效果仍存在爭議，不同研究結(jié)果差異較大。其原因在于PD患者中軸癥狀的復(fù)雜性和多因素性，以及缺乏客觀的工具和方法對患者中軸癥狀評估，此外不同研究中篩選患者缺乏一致性，也會影響對DBS改善患者中軸癥狀作用的研究。在后續(xù)的研究中，如何客觀地評估患者中軸癥狀，如何對PD患者進(jìn)行分型，以及如何更有效的利用多學(xué)科協(xié)作模式提高對患者的管理是以后需要進(jìn)一步探討的。