張全樂 邢雅娟 劉 剛 遲中海 郭 紅

(河北省滄州中西醫(yī)結合醫(yī)院消化內(nèi)科，河北 滄州 061000)

原發(fā)性肝癌起病隱匿，早期缺乏典型臨床表現(xiàn)，癥狀明顯者大多進入晚期，常常出現(xiàn)黃疸、腹水、疼痛、食欲不振、體質(zhì)量下降等臨床表現(xiàn)，失去手術治療機會，加之不能耐受放療、化療等，預后不佳[1]。中醫(yī)藥在治療晚期原發(fā)性肝癌方面發(fā)揮著積極的作用。本研究采用復方苦參注射液治療晚期原發(fā)性肝癌21例，并與常規(guī)支持治療19例對照，觀察對臨床療效、總生存期、疾病進展時間以及血清Pokemon表達水平的影響，結果如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 全部40例均為2018-02—2020-01我科住院的晚期原發(fā)性肝癌患者，按照隨機數(shù)字表法分為2組。治療組21例，男12例，女9例；年齡42～81歲，平均(61.8±11.1)歲；TNM分期[2]：ⅢA期5例，ⅢB期7例，ⅣA期5例，ⅣB期4例。對照組19例，男11例，女8例；年齡47～82歲，平均(65.9±9.2)歲；TNM分期：ⅢA期4例，ⅢB期5例，ⅣA期3例，ⅣB期7例。2組一般資料比較差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)，具有可比性。

1.2 病例選擇

1.2.1 診斷標準 西醫(yī)診斷標準：參照《原發(fā)性肝癌診療規(guī)范(2017年版)》[3]，確診為原發(fā)性肝癌，①肝臟結節(jié)直徑≤2 cm，至少有2種影像學(超聲、CT或MRI)檢查有肝癌的典型表現(xiàn)；②肝臟結節(jié)直徑>2 cm，至少有1種影像學(超聲、CT或MRI)檢查有肝癌的典型表現(xiàn)；③影像學表現(xiàn)不典型，則行肝臟穿刺活檢組織檢查病理證實。中醫(yī)診斷標準：參照《中醫(yī)病證診斷療效標準》[4]和《中醫(yī)診斷學》[5]，診斷為癌病。

1.2.2 納入標準 符合以上西醫(yī)、中醫(yī)診斷標準；TNM分期為Ⅲ～Ⅳ期；存在肝移植、手術切除、肝動脈化療栓塞、射頻消融等治療禁忌證，拒絕使用索拉非尼、瑞戈非尼、侖伐替尼、程序性死亡受體1等藥物治療；年齡42～82歲；未參與其他臨床研究者；本研究經(jīng)醫(yī)院醫(yī)學倫理委員會審批通過，且患者自愿簽署知情同意書。

1.2.3 排除標準 精神疾患或認知功能障礙，不能正確理解研究內(nèi)容者；過敏體質(zhì)者；已參與其他臨床研究者。

1.2.4 剔除標準 治療過程中出現(xiàn)嚴重并發(fā)癥，需中斷治療；治療過程中患者自行使用其他影響治療效果的藥物；治療過程中吸煙、飲酒者；治療過程中患者參與其他研究；患者自愿退出研究。

1.3 治療方法

1.3.1 對照組 予護肝、利尿、鎮(zhèn)痛、糾正水電解質(zhì)紊亂及酸堿平衡失調(diào)、營養(yǎng)支持等常規(guī)治療。

1.3.2 治療組 在對照組治療的基礎上加復方苦參注射液(山西振東制藥股份有限公司，國藥準字Z14021231)20 mL，加入0.9%氯化鈉注射液200 mL中靜脈滴注，每日1次。

1.3.3 療程 2組均10 d為1個療程，間隔2周后進行下一療程，治療2個療程。

1.4 觀察指標

1.4.1 實體瘤近期療效 參照實體瘤療效評價標準(RECIST1.1)[6]分為完全緩解(CR)、部分緩解(PR)、疾病穩(wěn)定(SD)、疾病進展(PD)。CR：所有靶病灶消失；PR：靶病灶直徑之和比基線水平減少≥30%；PD：靶病灶直徑之和相對基線水平增加≥20%或出現(xiàn)1個或多個新病灶；SD：靶病灶減小的程度沒達到PR，增加的程度也沒達到PD水平，介于兩者之間。

1.4.2 生活質(zhì)量 治療結束后Karnofsky功能狀態(tài)評分(KPS)評分較治療前增加>10分為提高，減少≥10分為降低，增加或減少<10分為穩(wěn)定[7]。

1.4.3 生存時間及疾病進展時間 生存時間定義為開始接受治療起至因任何原因引起死亡的時間，或患者失訪前最后一次隨訪時間。疾病進展時間定義為開始接受治療起至腫瘤客觀進展的時間。

1.4.4 多因素預后分析 采用Cox多變量分析影響患者預后的因素，影響因素包括性別、年齡、乙型肝炎病毒(HBV)感染、肝硬化、TNM分期、復方苦參注射液治療。

1.4.4 血清Pokemon水平 2組治療前后均抽取患者空腹肘靜脈血5 mL，靜置30 min后低溫離心后取上清，采用酶聯(lián)免疫吸附(ELISA)法檢測Pokemon水平。試劑盒購于Abcam公司，具體步驟按照試劑盒說明書進行。

2 結 果

2.1 2組實體瘤近期療效比較 見表1。

表1 2組實體瘤近期療效比較 例

由表1可見，2組實體瘤近期療效有效率比較差異均無統(tǒng)計學意義(χ2=1.200，P=0.273>0.05)，2組療效相當。

2.2 2組生活質(zhì)量比較 見表2。

表2 2組生活質(zhì)量比較 例

由表2可見，治療組生活質(zhì)量提高率高于對照組，2組比較差異有統(tǒng)計學意義(χ2=9.95，P=0.002<0.05)。

2.3 2組生存時間及疾病進展時間 見圖1、2。

圖1 2組生存時間曲線

由圖1可見，治療組中位總生存時間為7.3個月(95%CI：6.4～8.2)，對照組中位總生存時間為5.6個月(95%CI：4.7～6.5)，2組比較差異有統(tǒng)計學意義(χ2=11.959，P=0.001<0.05)。

由圖2可見，治療組中位疾病進展時間為4.7個月(95%CI：4.3～5.1)，對照組中位疾病進展時間為3.8個月(95%CI：2.6～5.0)，2組比較差異有統(tǒng)計學意義(χ2=4.537，P=0.033<0.05)。

圖2 2組疾病進展時間曲線

2.4 多因素預后分析 見表3、圖3。

表3 多因素預后分析

注：Gender：性別；Age：年齡；HBV infection：HBV感染；Liver cirrhosis：肝硬化；TNM staging：TNM分期；Compound kushen injection：復方苦參注射液

由表3、圖3可見，復方苦參注射液治療、TNM分期為原發(fā)性肝癌患者預后的獨立因素。

2.5 2組治療前后血清Pokemon水平比較 見表4。

表4 2組治療前后血清Pokemon水平比較

由表4可見，治療后治療組血清Pokemon水平較本組治療前降低，對照組較本組治療前升高，比較差異有統(tǒng)計學意義(P<0.05)；治療后治療組血清Pokemon水平低于對照組(P<0.05)。

3 討 論

原發(fā)性肝癌是我國最常見的惡性腫瘤之一。據(jù)國際癌癥研究機構(IARC)統(tǒng)計，2012年全球50%以上的新發(fā)肝癌病例和死亡病例發(fā)生在中國[8]。全國第3次死因回顧調(diào)查結果顯示，我國肝癌死亡率位居全部惡性腫瘤死因第2位[9]。原發(fā)性肝癌的病因及發(fā)病機制尚未完全明確。原發(fā)性肝癌主要發(fā)生于患有病毒性肝炎的人群中，主要是乙型肝炎病毒和丙型肝炎病毒感染。但隨著乙肝疫苗的普及接種和抗丙肝病毒藥物的廣泛應用，原發(fā)性肝癌的病因可能會發(fā)生改變[10]。近年來我國人民的生活水平顯著改善，酒精性肝病及非酒精性肝病發(fā)病率明顯升高，由此導致的肝癌發(fā)病率逐年上升，將來很有可能成為原發(fā)性肝癌的主要病因。由于原發(fā)性肝癌對化療藥物具有普遍耐藥性，加之許多晚期患者存在基礎性肝病，不適用于或拒絕手術及介入治療、化療，故臨床治療難度大。目前，晚期原發(fā)性肝癌的治療大多采用對癥支持治療，雖有一定的療效，但效果不能令人滿意。

原發(fā)性肝癌屬中醫(yī)學“積聚”“痞塊”等范疇，是由多種原因致氣機受阻，血行不暢，瘀毒互結，形成痞塊，結聚于肝而致。晚期原發(fā)性肝癌患者由于病情發(fā)展，營養(yǎng)攝入不足，正氣過度消耗，加之癌毒內(nèi)蘊，證屬本虛標實，治療應以扶正固本、益氣養(yǎng)陰、清熱解毒、扶正抗癌為原則。復方苦參注射液是由苦參、茯苓2味中藥提取精制而成的高效扶正解毒抗癌制劑，具有清熱利濕、涼血解毒、散結止痛的作用。研究顯示，復方苦參注射液具有抑制腫瘤細胞擴散、鎮(zhèn)痛、增強機體免疫力等作用，對肝癌細胞有明顯的抑制作用。葉正清等[11]實驗研究證實，復方苦參注射液對人肝癌SMMC7721細胞有明顯的增殖抑制、促凋亡作用，能使G0～G1期細胞比例明顯增高，S期、G2～M期細胞比例明顯減少。胡文兵等[12]研究證實，復方苦參注射液對人肝癌HepG2細胞有放療增敏作用，可以誘導HepG2細胞凋亡，引起細胞周期中G1期比例增高，S期比例下降。本研究顯示，與對照組比較，復方苦參注射液治療后患者生活質(zhì)量明顯提高(P<0.05)，中位總生存時間、中位疾病進展時間明顯延長(P<0.05)。多因素變量分析顯示，復方苦參注射液治療為原發(fā)性肝癌晚期患者預后的獨立因素。提示復方苦參注射液可提高晚期原發(fā)性肝癌患者生活質(zhì)量，延長患者的生存期，但對實體瘤的影響與對照組比較差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)。

原發(fā)性肝癌的發(fā)生是多步驟、多階段的過程，此過程的實現(xiàn)需要多個癌基因的激活，包括一系列原癌基因的激活和抑癌基因的失活。復方苦參注射液對原發(fā)性肝癌生長抑制的作用機制尚未完全明確。殷飛等[13]研究顯示，苦參堿可通過下調(diào)胞外信號調(diào)節(jié)激酶(ERK)、信號傳導與轉(zhuǎn)錄激活因子3(STAT3)、STAT5等基因的mRNA及蛋白表達水平，從而抑制肝癌細胞增殖。但復方苦參注射液對肝癌細胞抑制作用的研究主要限于體外實驗，尚未進行臨床試驗研究。Pokemon(亦稱為FBI-1、LRF、OCZF)，最初作為特異性結合于人類免疫缺陷病毒1(HIV-1)的啟動子元件IST-1，繼而反式激活HIV的轉(zhuǎn)錄而被發(fā)現(xiàn)。Pokemon在人類腫瘤形成的過程中發(fā)揮著重要的作用。研究顯示[14-17]，Pokemon在非霍奇金淋巴瘤、結腸癌、膀胱癌、乳腺癌、非小細胞肺癌、肝癌、卵巢癌、腎癌、前列腺癌等腫瘤中表達水平明顯升高，且與腫瘤的預后相關。前期研究顯示，原發(fā)性肝細胞癌患者血清Pokemon的表達水平高于良性肝病患者及正常人，且Pokemon的表達水平與TNM分期有關，這提示Pokemon參與了原發(fā)性肝細胞癌的發(fā)生發(fā)展[18]。本研究結果顯示，復方苦參注射液治療后血清Pokemon表達水平較治療前明顯下降(P<0.05)，且低于對照組(P<0.05)，而對照組治療后血清Pokemon表達水平卻較治療前明顯增加(P<0.05)。由于Pokemon的表達水平與腫瘤直徑、TNM分期有關，而本研究顯示復方苦參注射液對實體瘤直徑無明顯影響，故推測復方苦參注射液可能是通過抑制Pokemon的表達，繼而抑制肝癌的轉(zhuǎn)移及發(fā)展，有待進行相關實驗證實。

綜上所述，復方苦參注射液可提高晚期原發(fā)性肝癌患者的生活質(zhì)量，延長生存期及腫瘤進展時間，其機制可能與減少血清中Pokemon的水平有關。但本研究存在樣本量少、病例選擇及分組偏倚等不足，故要得到可靠的結果，需進行大樣本、多中心、隨機對照臨床試驗及基礎研究加以證實。