楊元磊 曹玉鵑 孫 韜 艾春健 王 爽 張 楠

(河北省滄州市傳染病醫(yī)院放射介入科，河北 滄州 061001)

原發(fā)性肝癌是我國最常見的惡性腫瘤之一，近年來發(fā)病率顯著升高。隨著我國介入治療學(xué)的快速發(fā)展，經(jīng)導(dǎo)管肝動脈化療栓塞(TACE)已成為不能手術(shù)切除或不愿手術(shù)治療的中、晚期原發(fā)性肝癌患者的首選治療方法[1]，具有微創(chuàng)、風險低的優(yōu)點，但術(shù)后常出現(xiàn)惡心嘔吐、發(fā)熱、肝區(qū)疼痛、肝腎功能損害、骨髓抑制等并發(fā)癥，一定程度上降低了TACE的治療效果及患者生活質(zhì)量，嚴重者可直接影響患者的預(yù)后。有臨床研究顯示，中醫(yī)藥能防治TACE術(shù)后并發(fā)癥，改善患者肝功能及預(yù)后[2]。本研究對51例原發(fā)性肝癌TACE患者采用解毒疏肝湯干預(yù)，并與常規(guī)預(yù)防性止嘔、保肝等干預(yù)51例對照觀察，結(jié)果如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選擇2018-03—2019-07河北省滄州市傳染病醫(yī)院肝病內(nèi)科(69例)、中醫(yī)肝病科(15例)及中西醫(yī)肝病科(18例)原發(fā)性肝癌TACE患者102例，按照隨機數(shù)字表法分為2組。治療組51例，男29例，女22例；年齡36～78歲，平均(57.52±5.88)歲；病程2～8個月，平均(5.06±1.41)個月；病灶位置：左葉25例，右葉26例；中國肝癌分期(CNLC)[3]：Ⅱb期12例，Ⅲa期30例，Ⅲb期9例；腫瘤直徑總和2.5～12.2 cm，平均(5.4±1.9)cm；肝功能Child-Pugh分級[3]：A級24例，B級27例；體質(zhì)量46～81 kg，平均(63.58±5.97)kg。對照組51例，男28例，女23例；年齡38～77歲，平均(57.55±5.81)歲；病程3～7個月，平均(5.08±1.39)個月；病灶位置：左葉23例，右葉28例；CNLC：Ⅱb期19例，Ⅲa期22例，Ⅲb期10例；腫瘤直徑總和2.0～14.9 cm，平均(5.9±2.1)cm；肝功能Child-Pugh分級：A級21例，B級30例；體質(zhì)量48～80 kg，平均(63.63±5.89)kg。2組一般資料比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)，具有可比性。

1.2 病例選擇

1.2.1 診斷標準 符合《原發(fā)性肝癌規(guī)范化病理診斷指南(2015年版)》[3]中原發(fā)性肝癌的診斷標準，中醫(yī)辨證為肝膽濕熱型[4]。

1.2.2 納入標準 年齡≥18周歲；均符合TACE的適應(yīng)證[5]；術(shù)前影像學(xué)證實無血管或其他遠處轉(zhuǎn)移；卡氏評分(KPS)≥60分；具備正常溝通、交流能力；預(yù)計生存期≥3個月；患者及家屬均對本研究知情同意，并簽署知情同意書。

1.2.3 排除標準 合并其他惡性腫瘤者；中途退出本研究者；對本研究涉及藥物過敏者；合并免疫系統(tǒng)、血液系統(tǒng)疾病者；近3個月內(nèi)接受過相關(guān)抗腫瘤、保肝治療者；臨床資料不真實、不完整者；處于哺乳期、妊娠期的患者；合并嚴重呼吸系統(tǒng)、循環(huán)系統(tǒng)、內(nèi)分泌系統(tǒng)疾病者；存在認知障礙、心理障礙、精神障礙者。

1.3 治療方法 2組均行TACE治療?；颊叱Ｒ?guī)取平臥位，穿刺右側(cè)股動脈，置入5F血管鞘，以5F肝管配合超滑導(dǎo)絲，將導(dǎo)管置于肝動脈，造影顯示腫瘤染色后，套入2.7F微導(dǎo)管超選擇至腫瘤供血動脈，灌注氟尿嘧啶注射液(哈藥集團三精制藥有限公司，國藥準字H23021689)500～750 mg、注射用鹽酸吡柔比星(深圳萬樂藥業(yè)有限公司，國藥準字H10930105)10～30 mg，再給予超液態(tài)碘化油和(或)顆粒型栓塞劑如明膠海綿等栓塞腫瘤責任血管，術(shù)畢，撤管拔鞘，壓迫穿刺部位止血。

1.3.1 對照組 予常規(guī)預(yù)防性止嘔、保肝等基礎(chǔ)治療。術(shù)前2 d開始予維生素B6注射液(河南潤弘制藥股份有限公司，國藥準字H41020822)100 mg，加入5%葡萄糖注射液200 mL中靜脈入壺；異甘草酸鎂注射液(江蘇正大天晴藥業(yè)股份有限公司，國藥準字H20140092)100 mg，加入5%葡萄糖注射液200 mL中靜脈滴注。惡心、嘔吐癥狀嚴重者，予鹽酸甲氧氯普胺注射液(成都倍特藥業(yè)有限公司，國藥準字H32021539)10～20 mg肌肉注射。根據(jù)患者肝腎功能、血常規(guī)調(diào)整藥物劑量，連續(xù)治療4周。

1.3.2 治療組 在對照組治療基礎(chǔ)上于TACE術(shù)后當日加解毒疏肝湯。藥物組成：延胡索10 g，川楝子10 g，白花蛇舌草20 g，梔子12 g，甘草3 g，滑石18 g，姜竹茹10 g，枳殼12 g，陳皮12 g，茵陳30 g，姜半夏12 g，黃芩12 g，柴胡12 g，赤芍30 g，茜草10 g。日1劑，水煎2次取汁400 mL，分早、晚2次飯后溫服，連續(xù)用藥4周。

1.4 觀察指標及方法

1.4.1 中醫(yī)證候評分 比較2組治療前后中醫(yī)證候評分，包括肝區(qū)疼痛、納差、腹脹、乏力癥狀，0分為無癥狀，2分為輕度，4分為中度，6分為重度，分值越低，臨床癥狀越輕[4]。

1.4.2 肝功能 分別于治療前、后抽取2組患者空腹肘靜脈血5 mL，3 000 r/min離心5 min，分離血清，采用全自動生化分析儀檢測血清總膽紅素(TBiL)、天冬氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶(AST)、丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶(ALT)、γ-谷氨酰轉(zhuǎn)移酶(γ-GT)，試劑由濰坊三維生物工程集團有限公司提供。

1.4.3 并發(fā)癥發(fā)生率 統(tǒng)計比較2組患者治療4周內(nèi)惡心嘔吐、發(fā)熱、腎功能損害、骨髓抑制發(fā)生率。

1.5 實體瘤近期療效標準 完全緩解(CR)：病灶徹底消失，且4周內(nèi)無新病灶；部分緩解(PR)：腫瘤體積縮小50%以上，4周內(nèi)無新病灶出現(xiàn)；穩(wěn)定(SD)：腫瘤體積縮小25%～49%，或無變化；疾病進展(PD)：病灶體積增加25%以上[5]。總有效率=(CR例數(shù)+PR例數(shù))/總例數(shù)×100%。

2 結(jié) 果

2.1 2組實體瘤近期療效比較 見表1。

表1 2組實體瘤近期療效比較 例(%)

由表1可見，2組總有效率比較差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)，治療組實體瘤近期療效優(yōu)于對照組。

2.2 2組治療前后中醫(yī)證候評分比較 見表2。

表2 2組治療前后中醫(yī)證候評分比較 分，

由表2可見，治療后2組肝區(qū)疼痛、納差、腹脹及乏力評分均較本組治療前降低(P<0.05)，且治療組低于對照組(P<0.05)。

2.3 2組治療前后TBiL、AST、ALT、γ-GT比較 見表3。

表3 2組治療前后TBiL、AST、ALT、γ-GT比較

由表3可見，治療后2組TBiL、AST、ALT及γ-GT水平均較本組治療前降低(P<0.05)，且治療組低于對照組(P<0.05)。

2.4 2組并發(fā)癥發(fā)生率比較 治療組51例，發(fā)生惡心嘔吐2例，發(fā)熱3例，并發(fā)癥發(fā)生率9.80%；對照組51例，發(fā)生惡心嘔吐5例，發(fā)熱6例，腎功能損害3例，骨髓抑制2例，并發(fā)癥發(fā)生率31.37%。治療組并發(fā)癥發(fā)生率顯著低于對照組(P<0.05)。

3 討 論

TACE為目前治療中、晚期原發(fā)性肝癌的首選方法，可顯著提高腫瘤組織的藥物濃度，阻斷腫瘤的血供,導(dǎo)致腫瘤組織缺血、壞死，提高了腫瘤的臨床治愈率，但同時出現(xiàn)的并發(fā)癥也相應(yīng)增加。原發(fā)性肝癌患者多有乙型或丙型病毒性肝炎病史，病程較長，肝功能受損，TACE治療后部分肝細胞缺血缺氧壞死，局部組織炎性水腫，加之化療藥物的毒性損傷，進一步加重了肝功能損傷，影響治療效果[6-7]。TACE治療后腫瘤局部和(或)肝組織缺血缺氧壞死，釋放內(nèi)源性致熱因子從而導(dǎo)致發(fā)熱。腫瘤組織缺血壞死，導(dǎo)致肝包膜緊張，進而引起疼痛。由于動脈灌注的特點，TACE可使部分化療藥物進入或反流至胃十二指腸供血動脈，刺激消化道腸嗜鉻細胞分泌5-羥色胺(5-HT)，激活5-HT3受體，從而引起胃腸道反應(yīng)，以惡心嘔吐最為常見。同時化療藥物還可導(dǎo)致不同程度的骨髓抑制。TACE術(shù)后腎功能損傷也是臨床較常見的TACE術(shù)后并發(fā)癥，可能與碘造影劑的應(yīng)用和TACE術(shù)后腫瘤細胞壞死造成的腫瘤細胞溶解綜合征有關(guān)[8]。統(tǒng)計顯示，原發(fā)性肝癌TACE術(shù)后并發(fā)癥發(fā)病率從高到低分別是發(fā)熱、惡心嘔吐、腹痛、肝功能損害、骨髓抑制、腎功能損害[9]。常規(guī)西醫(yī)以預(yù)防性止嘔、保肝等治療，效果一般。

原發(fā)性肝癌屬中醫(yī)學(xué)“積氣”“痞氣”“肥氣”“鼓脹”“癥瘕”等范疇，肝失疏泄為其基本病機，與臟腑氣血虧虛關(guān)系密切，同時受先天不足、飲食不節(jié)、情志失調(diào)等多種因素的影響，導(dǎo)致肝氣郁結(jié)，氣滯血瘀，痰濕內(nèi)停，濕熱蘊結(jié)，加之外邪入侵，虛、瘀、濕、毒相互影響[10-11]，結(jié)聚于肝，漸成癥瘕積聚，進而發(fā)為肝癌[4]。具體發(fā)病機制為濕熱疫毒侵襲，機體正氣虛弱，不能祛邪外出，致臟腑失和，氣血運行不暢，痰濁內(nèi)生，氣滯血瘀痰凝；或長期飲食不節(jié)、嗜酒過度或飲食不潔等，損傷脾胃，脾胃運化失司，濕濁內(nèi)停，凝結(jié)成痰，痰阻氣滯，氣滯血瘀，脈絡(luò)阻滯；或情志不暢，肝郁氣滯，疏泄失職，氣血失暢等，導(dǎo)致痰凝、濕聚、熱蘊、毒結(jié)等，結(jié)聚于肝，久成癥瘕積聚，漸生癌毒，發(fā)為腫瘤。原發(fā)性肝癌主要見于乙型病毒性肝炎患者，乙肝病毒為濕熱疫毒，侵襲人體，更易導(dǎo)致濕濁化熱而形成肝膽濕熱證。中醫(yī)學(xué)認為，化療藥物和栓塞劑為有形之邪，通過TACE局部灌注，導(dǎo)致肝臟脈絡(luò)壅塞更重，痰凝、濕熱、血瘀、熱毒進一步聚集，郁而化熱，或血瘀絡(luò)阻，氣血不通，引起瘀血發(fā)熱；肝疏泄不利，橫逆乘脾，脾失健運，胃失和降，飲食難化，壅塞中焦，進而引發(fā)腹痛、惡心嘔吐等癥狀；肝腎乙癸同源，脾為先天之本，腎為后天之本，主骨生髓，肝脾不調(diào)，肝陰暗傷，窮必及腎，而見骨髓抑制、腎功能異常。TACE對原發(fā)性肝癌中醫(yī)證候有較大影響，治療后呈現(xiàn)特定的變化。李永健等[12]通過對400例原發(fā)性肝癌患者介入治療前后中醫(yī)證候的對比研究發(fā)現(xiàn)，介入術(shù)后患者陰虛、濕熱、濕阻和熱毒證型明顯增多，其中以濕、熱為特點。張院輝[13]研究顯示，原發(fā)性肝癌患者介入治療后后氣虛證(脾氣虛弱證)、實熱證(濕熱內(nèi)蘊證)、血虛證(肝血虛證)增多,介入術(shù)后辨證論治應(yīng)同時重視清熱利濕與益氣補血。程志[14]研究顯示，原發(fā)性肝癌TACE治療后中醫(yī)證型分布發(fā)生了顯著變化，其中肝郁氣滯、濕熱證較治療前顯著增多，脾虛證中醫(yī)積分增加，提示TACE作為一種外來致病因素，導(dǎo)致人體肝郁氣滯、濕熱蘊結(jié)增多，脾虛證較前加重。以上研究表明，原發(fā)性肝癌TACE術(shù)后濕、熱證候明顯增多，這與TACE術(shù)后患者發(fā)熱、口苦、苔黃膩、脈弦等濕熱臨床表現(xiàn)相一致。斯韜等[15]研究也證實，原發(fā)性肝癌患者TACE術(shù)后患者中醫(yī)病機更傾向于肝氣郁滯證、濕熱證,臨床應(yīng)重視疏肝利膽、清熱利濕的治療策略。因此，本研究治療以疏利肝膽、清熱解毒、化濕和胃為主[16-17]，兼以活血化瘀。解毒疏肝湯方中茵陳清利肝膽濕熱，為君藥。梔子、黃芩、滑石清熱利濕解毒，增強茵陳清利肝膽濕熱的作用；白花蛇舌草清熱解毒，為臣藥。川楝子疏肝泄熱，行氣止痛；枳殼、柴胡疏肝理氣；延胡索理氣活血；赤芍、茜草活血化瘀；姜竹茹、陳皮、姜半夏理氣健脾，清熱化痰，降逆止嘔，共為佐藥。甘草調(diào)和諸藥，為使藥。

本研究示結(jié)果顯示，治療4周后，治療組實體瘤近期療效優(yōu)于對照組(P<0.05)，肝區(qū)疼痛、納差、腹脹、乏力評分低于對照組(P<0.05)，TBiL、AST、ALT、γ-GT水平及并發(fā)癥發(fā)生率均低于對照組(P<0.05)。提示解毒疏肝湯防治原發(fā)性肝癌TACE術(shù)后并發(fā)癥療效確切，可有效減輕肝區(qū)疼痛等癥狀，改善肝功能，降低腎功能損害等并發(fā)癥發(fā)生率，臨床價值較高，值得進一步推廣。