孫文陽(yáng) 林建春 滾雙寶 王金勇

（1. 重慶市畜牧科學(xué)院 農(nóng)業(yè)部養(yǎng)豬科學(xué)重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室，重慶 402460；2. 甘肅農(nóng)業(yè)大學(xué)動(dòng)物科學(xué)技術(shù)學(xué)院，蘭州 730070；3. 榮昌普眾中醫(yī)醫(yī)院，重慶 402460）

肥胖及其相關(guān)代謝疾病呈現(xiàn)出向青年化發(fā)病的趨勢(shì)，嚴(yán)重威脅人類健康［1-2］。肥胖是由能量攝入與消耗長(zhǎng)期失衡導(dǎo)致的［3］，減少能量攝入及增加能量消耗是肥胖治療遵循的根本原則，目前肥胖還沒(méi)有十分有效的臨床治療手段［4］。人體的棕色脂肪組織（Brown adipose tissue，BAT）在一定條件下可消耗能量轉(zhuǎn)化為熱量，是一種潛在肥胖治療靶點(diǎn)［5］，但成年后人肩胛部的BAT 會(huì)發(fā)生退化［6-7］，正常情況下消耗能量的作用有限。然而，有研究發(fā)現(xiàn)成年人受在寒冷刺激后，主動(dòng)脈旁、鎖骨及腎上的白色脂肪組織（White adipose tissue，WAT）內(nèi)會(huì)出現(xiàn)一類棕色化的脂肪細(xì)胞［8-10］，被稱為米色脂肪細(xì)胞（Beige adipocytes）［11］和“brite（brown-in-white）adipocytes”［12］。與BAT 內(nèi)的棕色脂肪細(xì)胞一樣，米色脂肪細(xì)胞也會(huì)表達(dá)一系列產(chǎn)熱相關(guān)基因［13］，可將細(xì)胞內(nèi)儲(chǔ)存的能量轉(zhuǎn)化為熱量的形式散發(fā)［14］，成為肥胖治療的新靶點(diǎn)［4］。

近些年，生物醫(yī)學(xué)領(lǐng)域致力于研究BAT 產(chǎn)熱及WAT 棕色化的機(jī)理，以求找到有效的肥胖治療方法。經(jīng)典的生理學(xué)理論認(rèn)為BAT 的產(chǎn)熱是由神經(jīng)系統(tǒng)支配的，寒冷的感覺(jué)首先由大腦感知，大腦會(huì)將信號(hào)傳遞至BAT 內(nèi)分布的交感神經(jīng)使其分泌去甲腎上腺素（Norepinephrine，NE），NE 作用于棕色脂肪細(xì)胞的β-腎上腺素能受體（β-adrenergic receptor）誘導(dǎo)棕色脂肪細(xì)胞脂解產(chǎn)熱［15］。但最近的研究發(fā)現(xiàn)脂肪組織中的M2 型巨噬細(xì)胞（Alternatively activated macrophages，M2 type）、II 型固有淋巴細(xì)胞（Type 2 Innate Lymphoid Cells，ILC2s） 和 嗜 酸 性 粒 細(xì)胞（Eosinophils）等免疫細(xì)胞也可誘導(dǎo)BAT 產(chǎn)熱及WAT 發(fā)生棕色化，這為肥胖臨床療法的研究提供了新的思路，但這些研究結(jié)果存在一些爭(zhēng)議，本文將對(duì)免疫細(xì)胞在BAT 產(chǎn)熱及WAT 棕色化過(guò)程中的功能作一綜述。

1 脂肪細(xì)胞及WAT 棕色化

脂肪組織在人體能量穩(wěn)態(tài)的調(diào)節(jié)方面起到核心作用［16］，可分為WAT 和BAT。WAT 內(nèi)的白色脂肪細(xì)胞可將人體內(nèi)多余的能量以化學(xué)能形式儲(chǔ)存，而BAT 內(nèi)的棕色脂肪細(xì)胞的主要功能是將化學(xué)能轉(zhuǎn)化為熱，用于寒冷環(huán)境下體溫的維持［17］。然而，后續(xù)的研究發(fā)現(xiàn)，在寒冷條件的誘導(dǎo)下，人和小鼠的WAT 內(nèi)的一些白色脂肪細(xì)胞線粒體內(nèi)膜上會(huì)大量表達(dá)解偶聯(lián)蛋白-1（Uncoupling protein-1，UCP1），從而分化成為一種類似于棕色脂肪細(xì)胞的米色脂肪細(xì)胞，這一過(guò)程叫做“WAT 的棕色化”［14］。長(zhǎng)期的寒冷刺激、運(yùn)動(dòng)或過(guò)氧化物酶體增殖激活受體-γ（Peroxisome proliferator- activated receptor-γ，PPARγ）激動(dòng)劑會(huì)誘導(dǎo)WAT 的棕色化過(guò)程［12，18］。身體不同部位WAT 棕色化的能力有差異，小鼠腹股溝皮下WAT 誘導(dǎo)后很容易發(fā)生棕色化，而同樣的誘導(dǎo)條件下附睪周的內(nèi)臟WAT 則表現(xiàn)為棕色化抑制［19-20］。

棕色脂肪細(xì)胞和米色脂肪細(xì)胞可將葡萄糖和脂肪轉(zhuǎn)化為熱能，該過(guò)程主要依賴UCP1［5，21］。雖然都具備產(chǎn)熱作用，但是兩者也存在一些差異，主要有以下幾點(diǎn)：第一，兩者由不同的前體細(xì)胞發(fā)育而來(lái)，肩胛部的棕色脂肪細(xì)胞由肌源性的Myf5+/Pax7+前體細(xì)胞分化而來(lái)［22-24］，米色脂肪細(xì)胞由皮下WAT 中的Myf5-的前體細(xì)胞分化而來(lái)［25］；第二，米色脂肪前體細(xì)胞會(huì)特異性的表達(dá)一系類基因，如Klhl13，Ear2，Tbx1，Tmem26和CD137［14，26-27］；第三，棕色脂肪細(xì)胞會(huì)持續(xù)的高表達(dá)UCP1，但是米色脂肪細(xì)胞只有在寒冷、PPARγ 和β-腎上腺素能受體激動(dòng)劑的誘導(dǎo)下才會(huì)上調(diào)表達(dá)UCP1［14，19，27］。總的來(lái)說(shuō)，棕色脂肪細(xì)胞和米色脂肪細(xì)胞在機(jī)體產(chǎn)熱和能量平衡的維持過(guò)程中相互補(bǔ)充發(fā)揮作用，并有研究證實(shí)機(jī)體中的米色脂肪細(xì)胞與健康的能量代謝及體型維持相關(guān)［8，9，28-29］。BAT 和WAT 棕色化成為目前最具前景的肥胖治療潛在靶點(diǎn)，BAT 的激活及WAT棕色化的機(jī)理也成為備受關(guān)注的研究熱點(diǎn)。

2 免疫細(xì)胞對(duì)WAT 棕色化的促進(jìn)作用

WAT 內(nèi)除含有脂肪細(xì)胞外，還含有大量的免疫細(xì)胞，如巨噬細(xì)胞、嗜酸性粒細(xì)胞和ILC2s，在WAT 棕色化過(guò)程中發(fā)揮重要功能［30-33］。

2.1 M2型巨噬細(xì)胞對(duì)WAT棕色化的促進(jìn)作用

最早關(guān)于M2 型巨噬細(xì)胞參與脂肪組織適應(yīng)性產(chǎn)熱過(guò)程的報(bào)道是2011 年Nguyen 等［34］發(fā)現(xiàn)在冷刺激下野生型BALB/cJ 小鼠BAT 和WAT 中的M2型巨噬細(xì)胞會(huì)被白細(xì)胞介素4（Interleukin-4，IL4）激活，激活后的M2 型巨噬細(xì)胞會(huì)分泌兒茶酚胺類物質(zhì)促進(jìn)BAT 產(chǎn)熱基因的表達(dá)和WAT 的脂解作用。冷刺激后小鼠BAT 和WAT 內(nèi)M2 型巨噬細(xì)胞的標(biāo)記基因包括Arg1、Mrc1和Clec10a的表達(dá)顯著升高，而一些促炎因子包括iNOS、TNFa 和MCP-1 的表達(dá)水平降低，說(shuō)明冷刺激后M2 型巨噬細(xì)胞在這兩種組織中大量聚集，隨后的流式細(xì)胞分析也證實(shí)了此結(jié)果。而Il4/Il13-/-和Stat6-/-敲基因小鼠（Stat6和ILR4a的完全性敲除小鼠，此小鼠模型相當(dāng)于破壞了IL-4/IL-13 信號(hào)通路）則沒(méi)有此現(xiàn)象的發(fā)生，證明了IL-4/IL-13 信號(hào)通路在BAT 產(chǎn)熱過(guò)程中發(fā)揮必要的作用。但是由于STAT6 不僅在免疫細(xì)胞中表達(dá)，在其他類型細(xì)胞中也有表達(dá)，如脂肪細(xì)胞和肝細(xì)胞［35］，所以Stat6-/-敲基因小鼠模型不能完全充分的證明是M2 型巨噬細(xì)在BAT 產(chǎn)熱過(guò)程中發(fā)揮了特定功能。所以該研究此后又在小鼠骨髓來(lái)源的免疫細(xì)胞特異性敲除IL-4 的受體ILR4α（相當(dāng)于特異性敲除巨噬細(xì)胞的ILR4α），在冷刺下此小鼠BAT 中不能上調(diào)表達(dá)產(chǎn)熱基因Ucp1、Acox1、Acsl1和Ppargc1a。該研究證明M2 型巨噬細(xì)胞確實(shí)參與引發(fā)BAT 的產(chǎn)熱過(guò)程［34］。類似作用機(jī)理在WAT 中也有發(fā)現(xiàn)，野生型C57BL6/J 小鼠受到冷刺激后，WAT 中M2 型巨噬細(xì)胞的數(shù)量也會(huì)增加，并且M2 型巨噬細(xì)胞中的酪氨酸羥化酶（tyrosine hydroxylase，Th）的表達(dá)量上調(diào)，使得M2 型巨噬細(xì)胞和成并分泌兒茶酚胺（即NE），從而誘導(dǎo)WAT 棕色化過(guò)程的發(fā)生［36］。

還有研究發(fā)現(xiàn)抑制巨噬細(xì)胞中某些基因的表達(dá)對(duì)可促進(jìn)其誘導(dǎo)BAT 產(chǎn)熱及WAT 棕色化的發(fā)生，可以作為肥胖治療的基因靶點(diǎn)。特異性敲除小鼠巨噬細(xì)胞中受體相互作用蛋白140（Receptor interacting protein 140，RIP140）能夠改善高脂飲食引起的胰島素抵抗，同時(shí)會(huì)增加脂肪組織中M2 型巨噬細(xì)胞數(shù)量，促進(jìn)WAT 棕色化［37］。將巨噬細(xì)胞中特異性敲除RIP140 小鼠的M2 型巨噬細(xì)胞移植到高脂飲食飼喂的野生型肥胖小鼠的WAT 中，會(huì)誘發(fā)野生型小鼠WAT 發(fā)生棕色化，降低脂肪組織的炎癥反應(yīng)，并且能夠提高機(jī)體胰島素的敏感性［38］。特異性敲除小鼠巨噬細(xì)胞中IREα（Inositol-requiring enzyme 1α）可使脂肪組織中的巨噬細(xì)胞更趨向于向M2 型巨噬細(xì)胞分化，增加BAT 的產(chǎn)熱作用和WAT 的棕色化作用，改善高脂飲食引發(fā)的肥胖［39］。

2.2 嗜酸性粒細(xì)胞對(duì)WAT棕色化的促進(jìn)作用

嗜酸性粒細(xì)胞在WAT 棕色化以及米色脂肪產(chǎn)熱過(guò)程中發(fā)揮了關(guān)鍵作用。有研究發(fā)現(xiàn)當(dāng)小鼠脂肪組織受到冷刺激后會(huì)分泌一種鎳紋樣蛋白（Meteorinlike，Metrnl），Metrnl 會(huì)夠刺激嗜酸性粒細(xì)胞分泌大量IL-4，Metrnl 同時(shí)也會(huì)直接誘導(dǎo)巨噬細(xì)胞分化為M2 型巨噬細(xì)胞，增加脂肪組織產(chǎn)熱基因和非炎性細(xì)胞因子的表達(dá)，促進(jìn)WAT 的棕色化，改善機(jī)體對(duì)葡萄糖耐受性［40］。還有研究發(fā)現(xiàn)WAT 中的嗜酸性粒細(xì)胞的增多可以同時(shí)提高組織內(nèi)非炎性細(xì)胞因子IL-4 和IL-13 的含量，IL-4 可以促進(jìn)巨噬細(xì)胞的增值，使脂肪組織內(nèi)聚集更多的M2 型巨噬細(xì)胞，從而促進(jìn)WAT 的棕色化［36，41］。從以上的研究可以看出嗜酸性粒細(xì)胞主要是通過(guò)刺激M2 型巨噬細(xì)胞的增值與分化，從而促進(jìn)WAT 棕色化的發(fā)生，值得注意的是以上研究的結(jié)果都只強(qiáng)調(diào)了嗜酸性粒細(xì)胞和相關(guān)細(xì)胞因子對(duì)于WAT 的棕色化是必要的，但其對(duì)BAT 的產(chǎn)熱卻只有微弱的促進(jìn)作用。

2.3 ILC2s對(duì)WAT棕色化的促進(jìn)作用

ILC2s 在WAT 棕色化的過(guò)程中起到了極為重要的作用，人和小鼠的肥胖的發(fā)生都伴隨有WAT中ILC2s 減少這一特征［42］，現(xiàn)有的研究結(jié)果發(fā)現(xiàn)ILC2s 可通過(guò)間接與直接作用兩種方式促進(jìn)WAT 的棕色化。ILC2s 可通過(guò)促進(jìn)巨噬細(xì)胞的分化間接促使WAT 發(fā)生棕色化。IL-33 是激活I(lǐng)LC2s 重要的細(xì)胞因子，對(duì)WAT 棕色化具有促進(jìn)作用［42］，研究發(fā)現(xiàn)小鼠注射IL-33 后會(huì)藥理性激活脂肪組織內(nèi)的ILC2s，激活的ILC2s 會(huì)分泌IL-5 和IL-13，IL-5 可激活嗜酸性粒細(xì)胞分泌IL-4，IL-4 與IL-13 可共同作用于巨噬細(xì)胞使其分化為M2型巨噬細(xì)胞，分化后的M2 型巨噬細(xì)胞會(huì)促進(jìn)WAT 的棕色化［43］。而IL-33-/-小鼠模型（IL-33 的完全敲除小鼠）WAT 中的激活的ILC2s明顯減少，WAT 棕色化的能力也會(huì)降低，從而導(dǎo)致肥胖的發(fā)生，但當(dāng)IL-33-/-小鼠注射IL-33 后，WAT又會(huì)發(fā)生明顯的棕色化，并且小鼠不會(huì)發(fā)生肥胖［42］。ILC2s 還可通過(guò)分泌一些細(xì)胞因子直接作用與脂肪細(xì)胞，使其發(fā)生棕色化，研究發(fā)現(xiàn)ILC2s 分泌的IL-13與嗜酸性粒細(xì)胞分泌的IL-4 可共同作用于PDGFRα（+）脂肪前體細(xì)胞膜上的IL-4Rα 受體（IL-4 和IL-13 的重要受體），該信號(hào)進(jìn)一步引發(fā)脂肪前體細(xì)胞內(nèi)STAT6 的氧化磷酸化，進(jìn)而促使PDGFRα（+）脂肪前體細(xì)胞增值并向米色前體脂肪細(xì)胞分化［43］。此外，ILC2s 還可以通過(guò)分泌一種甲硫胺酸-腦啡肽（Methionine-enkephalin，Met-Enk）直接作用成熟的脂肪細(xì)胞，促進(jìn)胞內(nèi)UCP1 的表達(dá)，從而使皮下WAT 發(fā)生棕色化，值得注意的是這一過(guò)程不需要依賴于嗜酸性粒細(xì)胞和M2 型巨噬細(xì)胞，并且該通路發(fā)生在于白色皮下脂肪組織而不存在于內(nèi)臟脂肪組織和經(jīng)典的BAT［42］。

2.4 其它免疫細(xì)胞對(duì)WAT棕色化的促進(jìn)作用

有研究報(bào)道，iNKT（Invariant natural killer T）細(xì)胞產(chǎn)生的FGF21 可參與調(diào)控WAT 棕色化過(guò)程［44］。FGF21 是BAT 產(chǎn)熱及WAT 棕色化的誘導(dǎo)物［45-46］，WAT 中被激活的iNKT 細(xì)胞可產(chǎn)生FGF21（Fibroblast growth factor-21），從而誘導(dǎo)WAT 棕色化［44］。激活的iNKT 細(xì)胞可在不影響食物攝取量和活動(dòng)量的情況下增加脂肪酸的氧化和小鼠的體溫，降低體重［44］。

3 M2 型巨噬細(xì)胞不參與BAT 的產(chǎn)熱和WAT 的棕色化過(guò)程

通過(guò)以上的研究得知，盡管ILC2s（通過(guò)Met-Enk）與嗜酸性粒細(xì)胞（通過(guò)IL-4）能夠直接作用于脂肪前體細(xì)胞或成熟的脂肪細(xì)胞使其發(fā)生棕色化，且ILC2s 與嗜酸性粒細(xì)胞還可通過(guò)間接刺激M2 型巨噬細(xì)胞的增值與分化間接促進(jìn)BAT 的產(chǎn)熱及WAT的棕色化作用，嗜酸性粒細(xì)胞分泌的IL-4，ILC2s 來(lái)源的IL-13 都會(huì)刺激誘導(dǎo)M2 型巨噬細(xì)胞分泌NE，NE 會(huì)刺激脂肪細(xì)胞產(chǎn)熱及棕色化［34，36］。因此，與前兩者相比M2 型巨噬細(xì)胞對(duì)BAT 產(chǎn)熱及WAT 的棕色化具有更直接更主要的作用。人們普遍認(rèn)為，在冷暴露或者其它產(chǎn)熱刺激下，BAT 和WAT 內(nèi)會(huì)聚集大量M2 型巨噬細(xì)胞，激活的M2 型巨噬細(xì)胞內(nèi)大量表達(dá)Th，進(jìn)而促進(jìn)NE 的和成與釋放，NE 作用于棕色脂肪細(xì)胞和白色脂肪細(xì)胞或者它們前體細(xì)胞的β3-腎上腺素能受體促使脂肪細(xì)胞的產(chǎn)熱及棕色化發(fā)生，這與脂肪組織內(nèi)副交感神經(jīng)釋放NE 促進(jìn)BAT 產(chǎn)熱的方式類似。

然而，此后Fischer 等［47］卻得出了不同的結(jié)論，其認(rèn)為M2 型巨噬細(xì)胞不能表達(dá)Th 和分泌兒茶酚胺來(lái)促進(jìn)脂肪組織的適應(yīng)性產(chǎn)熱。Fischer 等［47］認(rèn)為之前支持M2 型巨噬細(xì)胞能夠促進(jìn)WAT 棕色化這個(gè)結(jié)論的研究有不嚴(yán)謹(jǐn)之處，這些研究中功能缺失實(shí)驗(yàn)的小鼠模型都是終生或完全性敲除某些關(guān)鍵基因（例如完全性敲除Il4/13，Il4ra和Stat6，骨髓細(xì)胞特異性敲除Il4ra和Th），由于這些關(guān)鍵基因的缺失會(huì)伴隨小鼠的整個(gè)發(fā)育與過(guò)程（終身Th基因的缺失會(huì)導(dǎo)致早期胚胎致死［48］），并且敲除的基因有些也在中樞神經(jīng)系統(tǒng)表達(dá)，因此可能會(huì)影響交感神經(jīng)調(diào)控，所以這些實(shí)驗(yàn)的得到的結(jié)果不能嚴(yán)謹(jǐn)?shù)恼f(shuō)明是哪一方面單一因素（免疫細(xì)胞或者是神經(jīng)調(diào)控）在WAT 棕色化過(guò)程中發(fā)揮功能?；谶@一點(diǎn)，F(xiàn)ischer等［47］究構(gòu)建了在骨髓來(lái)源的細(xì)胞中時(shí)空特異性敲除Th基因的小鼠模型，實(shí)現(xiàn)了在成年小鼠造血細(xì)胞（包括巨噬細(xì)胞）中敲除Th基因，該小鼠在室溫或冷暴露環(huán)境中的體重、能量消耗和核心體溫與野生型小鼠均無(wú)差異，而冷刺激下其腹股溝皮下脂肪UCP1的表達(dá)量未下降而比野生型小鼠高，這表明M2 巨噬細(xì)胞中Th基因的缺失不影響WAT 棕色化。隨后體外試驗(yàn)證實(shí)了在IL-4 的刺激下骨髓來(lái)源的巨噬細(xì)胞不會(huì)分泌NE，并且不能誘導(dǎo)脂肪細(xì)胞內(nèi)產(chǎn)熱基因Ucp1的上調(diào)表達(dá)。長(zhǎng)期的IL-4 刺激并不能增加野生型小鼠，Ucp1-/-和Il4ra-/-小鼠的能量消耗、體重和兒茶酚胺的水平。最后該研究得出結(jié)論M2型巨噬細(xì)胞不能表達(dá)Th 并和成兒茶酚胺，所以其并不能促進(jìn)BAT 的產(chǎn)熱及WAT 棕色化過(guò)程［47］。但是對(duì)于此研究，也有不少質(zhì)疑。其中又人提出該研究對(duì)于Th基因的定量方法是不嚴(yán)謹(jǐn)?shù)模送庵炯?xì)胞體外培養(yǎng)實(shí)驗(yàn)（只涉及了M2 巨噬細(xì)胞）缺少了內(nèi)體其他可誘導(dǎo)脂肪棕色化相關(guān)的細(xì)胞配體和細(xì)胞系，這種未能完全模擬體內(nèi)環(huán)境的試驗(yàn)會(huì)影響實(shí)驗(yàn)的結(jié)果［49］。也有一些研究結(jié)果支持Fischer 等［47］的結(jié)論，Chi 等［50］利用了一種脂肪組織的三維成像的方法從組織形態(tài)學(xué)的角度研究了WAT 的棕色化的過(guò)程，該研究發(fā)現(xiàn)小鼠皮下脂肪組織中分布的交感神經(jīng)有大量Th 表達(dá)，而巨噬細(xì)胞中并不表達(dá)Th。

還有一些研究發(fā)現(xiàn)巨噬細(xì)胞能夠抑制WAT 的棕色化。Pirzgalska 等［51］發(fā)現(xiàn)一種附著于脂肪組織內(nèi)交感神經(jīng)分布的巨噬細(xì)胞，即交感神經(jīng)相關(guān)的巨噬細(xì)胞（Sympathetic neuron-associated macrophages，SAMs），SAMs 表達(dá)一種NE 的轉(zhuǎn)運(yùn)體SLC6A2（solute carrier family 6 member 2）可將NE 轉(zhuǎn)運(yùn)至胞內(nèi)，在細(xì)胞內(nèi)表達(dá)的單胺氧化酶A（Monoamine oxidase A，MAOA）的作用下，NE 會(huì)發(fā)生降解，從而起到清除組織內(nèi)NE 的作用。在SAMs 中敲除Slc6a2會(huì)增加小鼠BAT 的含量，引起WAT 的棕色化，增加機(jī)體產(chǎn)熱，持續(xù)降低肥胖小鼠的體重。Camell 等［52］發(fā)現(xiàn)脂肪組織中的巨噬細(xì)胞酶解NE 的能力會(huì)隨著機(jī)體的衰老而增加的，并且與機(jī)體衰老引起的脂解能力的降低相關(guān)。

4 M2 型巨噬細(xì)胞通過(guò)其它途徑（非自身合成NE）影響WAT 棕色化過(guò)程

通過(guò)上述綜述我們知道M2 型巨噬細(xì)胞能夠自身合成分泌兒茶酚胺從而促進(jìn)WAT 的棕色化過(guò)程，但也有一些研究報(bào)道M2 型巨噬細(xì)胞可以通過(guò)其他的途徑影響WAT 棕色化過(guò)程。Reitman 等［49］總結(jié)了前人的研究結(jié)果對(duì)此問(wèn)題進(jìn)行了討論，并羅列出了20 多種可能的假說(shuō)。Lee 等［53-54］提出M2 型巨噬細(xì)胞可以通過(guò)去除脂肪組織中組織中死亡的脂肪細(xì)胞改善脂肪組織內(nèi)的炎性環(huán)境（WAT 的炎性環(huán)境不利于棕色化的發(fā)生），或者分泌PPARγ 作用于米色前體脂肪細(xì)胞促進(jìn)其脂解產(chǎn)熱等方式促進(jìn)WAT 棕色化。Chung 等［55］通過(guò)體外實(shí)驗(yàn)證明M2 型巨噬細(xì)胞可以通過(guò)直接接觸和非接觸的方式提升脂肪細(xì)胞UCP1 的表達(dá)。Wolf 等［56］發(fā)現(xiàn)在巨噬細(xì)胞中敲除Mecp2（Transcription factor methyl-CpG-binding protein 2）可以改變BAT 內(nèi)交感神經(jīng)的分布和神經(jīng)細(xì)胞內(nèi)NE 信號(hào)通路，從而改變BAT 內(nèi)UCP1 的表達(dá)和產(chǎn)熱作用，這種方式雖然不能在短時(shí)間內(nèi)影響B(tài)AT 對(duì)產(chǎn)熱刺激的敏感性，但是可通過(guò)一種長(zhǎng)期的作用方式改變BAT 產(chǎn)熱作用。

5 展望

肥胖已經(jīng)成為威脅人類健康的全球性問(wèn)題，目前還沒(méi)有有效的治療方法。棕色和米色脂肪因其具有消耗能量這一生理學(xué)特性，已成為一種潛在的肥胖治療靶點(diǎn)，如何誘導(dǎo)棕色脂肪的產(chǎn)熱及米色脂肪的產(chǎn)生已成為學(xué)術(shù)界研究的熱點(diǎn)問(wèn)題。前期研究發(fā)現(xiàn)M2 型巨噬細(xì)胞、ILC2 和嗜酸性粒細(xì)胞等一些免疫細(xì)胞能夠促進(jìn)BAT 產(chǎn)熱以及WAT 棕色化，特別是M2 型巨噬細(xì)胞能夠自身合成分泌兒茶酚胺促進(jìn)WAT 的棕色化過(guò)程，這些發(fā)現(xiàn)使肥胖的臨床治療成為可能。但是后期的一些研究卻得到了相反的結(jié)論，認(rèn)為M2 型巨噬細(xì)胞無(wú)法自身合成NE 促進(jìn)WAT 的棕色化過(guò)程，還有一些研究發(fā)現(xiàn)某些特殊類型的巨噬細(xì)胞可抑制WAT 的棕色化。直到現(xiàn)在M2 型巨噬細(xì)胞是否對(duì)BAT 產(chǎn)熱以及WAT 棕色化具有促進(jìn)作用仍然是一個(gè)備受爭(zhēng)議的問(wèn)題，也將是今后研究的熱點(diǎn)問(wèn)題。造成這些結(jié)果相矛盾的原因可能有不同的試驗(yàn)設(shè)計(jì)、生物試劑、試驗(yàn)動(dòng)物和實(shí)驗(yàn)條件等。因此，可能需要通過(guò)其它的研究角度和思路（M2 型巨噬細(xì)胞是否通過(guò)其他作用方式而不是通過(guò)分泌NE來(lái)促進(jìn)WAT 的棕色化），更嚴(yán)謹(jǐn)試驗(yàn)設(shè)計(jì)或者更新的試驗(yàn)方法去解決。

到目前為止，研究人員也嘗試從其它的研究角度（非自身合成NE）去研究和闡明M2 型巨噬細(xì)胞在WAT 棕色化的作用，并且也得到了一些進(jìn)展。這些研究結(jié)果給我一些新的啟示和思路去探究M2 型巨噬細(xì)胞在BAT 的產(chǎn)熱和WAT 的棕色化的功能。