劉 娟 曹雪濤 (海軍軍醫(yī)大學(xué)免疫學(xué)研究所暨醫(yī)學(xué)免疫學(xué)國(guó)家重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室，上海 200433)

劉 娟，海軍軍醫(yī)大學(xué)免疫學(xué)研究所，副教授。2007年本科畢業(yè)于北京大學(xué)醫(yī)學(xué)部臨床醫(yī)學(xué)專業(yè)，同年師從海軍軍醫(yī)大學(xué)免疫學(xué)研究所曹雪濤院士攻讀免疫學(xué)專業(yè)研究生，分別于2010年、2012年獲得免疫學(xué)碩士、博士學(xué)位。主要研究方向?yàn)樘烊幻庖哒{(diào)控及自身免疫性疾病分子機(jī)制研究。以第一作者、共同第一作者或共同通訊作者發(fā)表SCI科研論文和綜述10篇。獲得國(guó)家自然科學(xué)基金優(yōu)秀青年科學(xué)基金、中國(guó)科協(xié)“青年人才托舉工程”項(xiàng)目和上海市“晨光計(jì)劃”項(xiàng)目資助。

曹雪濤，教授，中國(guó)工程院院士?，F(xiàn)任南開大學(xué)校長(zhǎng)、海軍軍醫(yī)大學(xué)醫(yī)學(xué)免疫學(xué)國(guó)家重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室主任，任亞大地區(qū)免疫學(xué)聯(lián)盟秘書長(zhǎng)、中國(guó)生物醫(yī)學(xué)工程學(xué)會(huì)理事長(zhǎng)。任《中國(guó)腫瘤生物治療雜志》主編、中華醫(yī)學(xué)雜志主編、Cellular and Molecular Immunology共同主編，任Cell、Immunity等雜志編委。從事天然免疫與炎癥基礎(chǔ)研究、腫瘤免疫治療應(yīng)用研究。以通訊作者發(fā)表SCI論文250余篇。主編《醫(yī)學(xué)免疫學(xué)》本科生、研究生全國(guó)統(tǒng)編教材。

2019年10月19～23日，第17屆國(guó)際免疫學(xué)大會(huì)(IUIS2019)在中國(guó)北京隆重舉行。由3位諾貝爾獎(jiǎng)得主(Peter Doherty、Jules Hoffmann和Tasuku Honjo)領(lǐng)銜的57位國(guó)際頂尖免疫學(xué)專家擔(dān)任特邀報(bào)告人，6 000余名來(lái)自世界各地的免疫學(xué)工作者參加會(huì)議，展開了一場(chǎng)關(guān)于免疫學(xué)前沿和熱點(diǎn)的全方位、深層次、高品質(zhì)的學(xué)術(shù)交流與思想碰撞。2019年，國(guó)內(nèi)外免疫學(xué)研究領(lǐng)域蓬勃發(fā)展，免疫學(xué)研究在天然免疫、適應(yīng)性免疫等各個(gè)方向——如細(xì)胞發(fā)育分化、免疫應(yīng)答與調(diào)控機(jī)制、代謝與免疫調(diào)節(jié)等方面取得重大突破，在免疫相關(guān)疾病發(fā)病機(jī)制和治療策略方面也獲得重要進(jìn)展。此文中，我們將梳理2019年國(guó)內(nèi)外免疫學(xué)在基礎(chǔ)理論和臨床應(yīng)用方向的代表性、突出性成果，與大家共同探討免疫學(xué)研究的重大挑戰(zhàn)和發(fā)展前景，不足之處敬請(qǐng)各位同行批評(píng)指正。

1 天然免疫識(shí)別與炎癥信號(hào)調(diào)控

病原體入侵機(jī)體后，機(jī)體依賴模式識(shí)別受體(pattern recognition receptors，PRRs)識(shí)別病原體的病原相關(guān)分子模式(pathogen-associated molecular patterns，PAMPs)，進(jìn)而激活下游信號(hào)通路誘導(dǎo)炎癥因子和I型干擾素(interferon，IFN)的表達(dá)，促進(jìn)天然免疫細(xì)胞成熟和功能活化，啟動(dòng)抗感染免疫應(yīng)答和炎癥反應(yīng)。近期研究在天然免疫的新型識(shí)別、活化和調(diào)控機(jī)制方面取得突破。

1.1天然免疫識(shí)別 天然免疫應(yīng)答和炎癥反應(yīng)的啟動(dòng)依賴于天然免疫細(xì)胞對(duì)入侵病原體成分或危險(xiǎn)信號(hào)的識(shí)別。天然免疫啟動(dòng)及發(fā)生過(guò)程中，局部免疫微環(huán)境中的物理或化學(xué)因素會(huì)發(fā)生明顯改變，如溫度、pH值、滲透壓、氧濃度等。2019年諾貝爾生理學(xué)或醫(yī)學(xué)獎(jiǎng)授予了哈佛醫(yī)學(xué)院達(dá)納-法伯癌癥研究所的William G.Kaelin,Jr.，牛津大學(xué)和弗朗西斯·克里克研究所的Peter J.Ratcliffe 以及美國(guó)約翰霍普金斯大學(xué)醫(yī)學(xué)院的Gregg L.Semenza三位科學(xué)家，表彰他們?cè)谏矬w低氧感應(yīng)和應(yīng)答方面做出的重大貢獻(xiàn)。

免疫微環(huán)境中物理因素對(duì)于免疫應(yīng)答的啟動(dòng)和調(diào)節(jié)發(fā)揮關(guān)鍵作用。機(jī)械壓力是天然免疫細(xì)胞在應(yīng)答過(guò)程中必須感知的一種生物因素，然而對(duì)于機(jī)械壓力如何調(diào)節(jié)免疫反應(yīng)，人們知之甚少。Solis等[1]近期發(fā)現(xiàn)，周期性靜水壓(cyclical hydrostatic pressure，CHP)能夠通過(guò)激活離子通道PIEZO1引發(fā)炎癥反應(yīng)，并闡述了其中的分子機(jī)制。髓系細(xì)胞缺失PIEZO1的小鼠在細(xì)菌感染或自身免疫性肺纖維化的情況下表現(xiàn)出肺部炎癥明顯減弱。機(jī)制研究表明，CHP作用下，PIEZO1引發(fā)單核細(xì)胞中鈣離子內(nèi)流和轉(zhuǎn)錄因子AP-1依賴的endothelin-1 (EDN1)表達(dá)，EDN1信號(hào)活化后促進(jìn)低氧誘導(dǎo)因子(hypoxia-inducible factor，HIF)1α的穩(wěn)定，引發(fā)IL-1β和CXCL10等炎癥因子的產(chǎn)生，該通路對(duì)于機(jī)體抵抗肺部細(xì)菌感染和觸發(fā)肺纖維化過(guò)程中的組織損傷至關(guān)重要。因而PIEZO1通過(guò)感知環(huán)境機(jī)械壓力從而激活天然免疫細(xì)胞，以啟動(dòng)炎癥反應(yīng)。該研究揭示了一種不依賴經(jīng)典PRR信號(hào)的天然免疫的新型活化機(jī)制[2,3]。而PIEZO1介導(dǎo)的機(jī)械力感應(yīng)在其他細(xì)胞如肺泡巨噬細(xì)胞介導(dǎo)的天然免疫應(yīng)答或在腸道免疫和其他組織炎癥反應(yīng)中的作用有待進(jìn)一步探索。

真核細(xì)胞通過(guò)選擇性自噬的方式識(shí)別胞內(nèi)病原體的過(guò)程稱為異源自噬(xenophagy)，是宿主天然免疫防御的重要機(jī)制。北京生命科學(xué)研究所邵峰課題組近期報(bào)道了細(xì)胞識(shí)別胞內(nèi)細(xì)菌并觸發(fā)自噬通路的分子機(jī)制。他們的研究發(fā)現(xiàn)，V-ATPase是細(xì)胞感知細(xì)菌感染造成的膜泡損傷的關(guān)鍵蛋白，其下游招募自噬蛋白 ATG16L1 啟動(dòng)異源自噬。沙門氏菌編碼的效應(yīng)蛋白SopF可以抑制 V-ATPase-ATG16L1 通路進(jìn)而抑制異源自噬并促進(jìn)沙門氏菌在體內(nèi)的擴(kuò)散與增殖。該研究了揭示了胞內(nèi)病原體的自噬識(shí)別的分子機(jī)制，相關(guān)成果發(fā)表于Cell雜志[4]。

絕大多數(shù)DNA病毒感染宿主細(xì)胞后釋放病毒基因組DNA進(jìn)入細(xì)胞核內(nèi)，并在核內(nèi)進(jìn)行復(fù)制，然而細(xì)胞核內(nèi)針對(duì)外源DNA的天然免疫識(shí)別機(jī)制尚不明確。近期，南開大學(xué)曹雪濤課題組發(fā)現(xiàn)細(xì)胞核內(nèi)的異質(zhì)性細(xì)胞核核糖蛋白A2B1(hnRNPA2B1)能特異性識(shí)別病毒DNA，啟動(dòng)對(duì)病毒的天然免疫反應(yīng)。研究發(fā)現(xiàn)，hnRNPAB1在DNA病毒感染后發(fā)生二聚化，繼而在第226位精氨酸位點(diǎn)發(fā)生去甲基化，從細(xì)胞核轉(zhuǎn)位到細(xì)胞質(zhì)中激活相關(guān)通路和干擾素表達(dá)。hnRNPA2B1能夠促進(jìn)cGAS、IFI16、STING等DNA識(shí)別受體mRNA的N6-甲基腺苷(N6-methyladenosine，m6A)修飾及出核，從而放大和增強(qiáng)這些細(xì)胞質(zhì)中的已知天然免疫分子的效能。該發(fā)現(xiàn)揭示了細(xì)胞核內(nèi)的蛋白分子參與天然免疫識(shí)別及其信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)的新機(jī)制，為抗病毒治療與炎癥疾病防治提供了新思路和潛在靶標(biāo)，相關(guān)成果發(fā)表于Science雜志[5]。此外，浙江大學(xué)Dante Neculai課題組報(bào)道，NLR家族受體蛋白NOD1和NOD2能夠在棕櫚酰轉(zhuǎn)移酶ZDHHC5的作用下發(fā)生棕櫚?；揎?，從而介導(dǎo)細(xì)菌性炎癥信號(hào)通路的發(fā)生，相關(guān)成果發(fā)表在Science雜志[6]。中國(guó)科學(xué)技術(shù)大學(xué)周榮斌課題組發(fā)現(xiàn)，共生病毒產(chǎn)生的RNA可被腸道固有層內(nèi)的抗原提呈細(xì)胞表達(dá)的RIG-Ⅰ識(shí)別并激活天然免疫反應(yīng)，從而維持腸道上皮內(nèi)淋巴細(xì)胞穩(wěn)態(tài)。研究成果發(fā)表于Nature Immunology雜志[7]。

1.2天然免疫信號(hào)活化調(diào)控 RIG-Ⅰ識(shí)別外源性RNA后啟動(dòng)抗病毒免疫應(yīng)答是天然免疫的重要組成部分。E3泛素連接酶TRIM25和RIPLET(RNF135)在促進(jìn)RIG-Ⅰ信號(hào)激活中發(fā)揮關(guān)鍵作用，然而對(duì)于其具體的分子機(jī)制還不十分清楚。Cadena等人近期揭示了RIPLET參與RIG-Ⅰ信號(hào)活化的具體機(jī)制。他們發(fā)現(xiàn)，在短鏈dsRNA條件下，RIPLET利用其二聚體結(jié)構(gòu)結(jié)合并泛素化纖絲狀的RIG-Ⅰ寡聚體；而在長(zhǎng)鏈dsRNA條件下，RIPLET則不依賴于泛素化修飾，而是通過(guò)“交叉搭橋”的方式連接RIG-Ⅰ纖絲，誘導(dǎo)RIG-Ⅰ聚集并激活下游抗病毒信號(hào)。該研究表明E3連接酶能夠直接參與天然免疫受體的寡聚化和配體識(shí)別，并揭示了天然免疫細(xì)胞感知外來(lái)RNA的長(zhǎng)度的新型機(jī)制[8]。該機(jī)制是否存在于其他PRR的配體識(shí)別過(guò)程中還有待進(jìn)一步研究。另外，TRIM25介導(dǎo)的RIG-Ⅰ的K63泛素化是RIG-Ⅰ信號(hào)活化的關(guān)鍵事件。浙江大學(xué)曹雪濤課題組近期在TRIM25活化RIG-Ⅰ信號(hào)的具體機(jī)制方面取得研究進(jìn)展。他們發(fā)現(xiàn)，一條新的長(zhǎng)鏈非編碼RNA Lnczc3h7a能夠直接結(jié)合TRIM25和活化RIG-Ⅰ，并作為分子支架在病毒感染早期穩(wěn)定RIG-Ⅰ/TRIM25復(fù)合體，促進(jìn)TRIM25介導(dǎo)的RIG-Ⅰ K63泛素化，促進(jìn)下游信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)。該研究提示，宿主RNA能夠正向調(diào)控天然免疫對(duì)于外源性RNA的天然免疫應(yīng)答和抗病毒天然免疫，相關(guān)成果發(fā)表于Nature Immunology雜志[9]。

中國(guó)科學(xué)院生物化學(xué)與細(xì)胞生物學(xué)研究所陳玲玲課題組報(bào)道了環(huán)形RNA(circRNA)控制抗病毒天然免疫的新型機(jī)制。他們發(fā)現(xiàn)，在正常情況下，環(huán)形RNA通過(guò)結(jié)合PKR并抑制其活性，避免了PKR過(guò)度激活引起免疫反應(yīng)；而當(dāng)細(xì)胞被病毒感染時(shí)，環(huán)形RNA被RNase L快速降解進(jìn)而釋放PKR參與細(xì)胞的天然免疫炎癥反應(yīng)，相關(guān)成果發(fā)表于Cell雜志[10]。清華大學(xué)林欣課題組[11]和中科院上海生命科學(xué)研究院章海兵課題組[12]同時(shí)在Nature Communications雜志報(bào)道了RIPK1 K63泛素化修飾調(diào)控炎癥發(fā)生的機(jī)制。研究表明，RIPK1的K63泛素化修飾可通過(guò)調(diào)節(jié)RIPK1的激酶活性來(lái)抑制胚胎發(fā)育和炎癥發(fā)生過(guò)程中的細(xì)胞死亡，為研究細(xì)胞死亡與炎癥反應(yīng)調(diào)控提供了新的視角。北京生命科學(xué)研究所邵峰課題組揭示了腸致病性大腸桿菌型分泌系統(tǒng)效應(yīng)蛋白NleB特異性識(shí)別并糖基化修飾宿主死亡結(jié)構(gòu)域關(guān)鍵精氨酸以阻斷死亡受體信號(hào)通路、抑制抗細(xì)菌應(yīng)答的具體機(jī)制和結(jié)構(gòu)基礎(chǔ)，相關(guān)成果發(fā)表于Molecular Cell雜志[13]。

1.3炎性復(fù)合體活化調(diào)控 炎性復(fù)合體是在機(jī)體抗感染免疫和炎性疾病中發(fā)揮重要作用的一類大分子蛋白復(fù)合體，通過(guò)招募和活化caspase-1啟動(dòng)天然免疫和炎癥反應(yīng)。近期，Science雜志同期兩篇論文共同揭示了NLRP1炎性復(fù)合體活化的新型機(jī)制。Sandstrom等[14]和Chui等[15]同時(shí)報(bào)道，NLRP1被病原體來(lái)源的致死蛋白酶裂解后發(fā)生蛋白酶體介導(dǎo)的N末端降解，隨后NLRP1的FIIND(function-to-find domain)結(jié)構(gòu)域水解出含有CARD結(jié)構(gòu)域的NLRP1的活性C端，進(jìn)而活化caspase-1，促進(jìn)炎癥小體組裝和下游信號(hào)活化。病原體蛋白酶，如福氏志賀菌泛素連接酶分泌的效應(yīng)物Ipah7.8，能夠誘導(dǎo)NLRP1的降解及炎性復(fù)合體組裝活化。此發(fā)現(xiàn)首次揭示了NLRP1的功能性降解，即由降解引發(fā)活化的新型機(jī)制，而其他含有FIIND結(jié)構(gòu)域的免疫分子是否存在類似機(jī)制尚有待研究。上述研究還提出了病原體和宿主天然免疫細(xì)胞相互作用的新型機(jī)制，即天然免疫細(xì)胞除了直接識(shí)別病原體成分，還能通過(guò)多種方式感知病原體活性成分，為研究天然免疫信號(hào)活化提供了重要啟示。

1.4天然免疫細(xì)胞發(fā)育與功能 單核細(xì)胞與巨噬細(xì)胞的發(fā)育分化過(guò)程與機(jī)制是天然免疫細(xì)胞領(lǐng)域重要的科學(xué)問(wèn)題。上海市免疫學(xué)研究所Florent Ginhoux和蘇冰課題組合作揭示了單核細(xì)胞在骨髓中的發(fā)育過(guò)程以及成體組織巨噬細(xì)胞的更新過(guò)程，相關(guān)論文發(fā)表在Cell雜志上[16]。他們通過(guò)單細(xì)胞測(cè)序技術(shù)發(fā)現(xiàn)單核細(xì)胞前體中特異性表達(dá)Ms4a3基因，并在此基礎(chǔ)上建立了單核細(xì)胞和粒細(xì)胞示蹤模型。利用該模型，證實(shí)了骨髓中單核細(xì)胞可以通過(guò)“髓系祖細(xì)胞→粒細(xì)胞-單核細(xì)胞前體→單核細(xì)胞前體→單核細(xì)胞”以及“髓系祖細(xì)胞→單核-樹突狀細(xì)胞前體→單核細(xì)胞”這兩條途徑產(chǎn)生，同時(shí)也闡明了單核細(xì)胞在穩(wěn)態(tài)和炎癥狀態(tài)下對(duì)組織巨噬細(xì)胞的不同貢獻(xiàn)。該研究為單核巨噬細(xì)胞分化發(fā)育過(guò)程提供了新的有力證據(jù)。

樹突狀細(xì)胞(dendritic cells,DC)是一類重要的天然免疫細(xì)胞，在激活機(jī)體抗病原體免疫應(yīng)答及維持自身免疫耐受過(guò)程中發(fā)揮關(guān)鍵性調(diào)控作用。關(guān)于DC功能活化調(diào)控機(jī)制的研究是免疫學(xué)研究的熱點(diǎn)。RNA的m6A修飾在真核生物中廣泛存在，通過(guò)影響RNA 剪切、穩(wěn)定性及翻譯等調(diào)控RNA代謝，從而影響基因表達(dá)。m6A修飾及其相關(guān)蛋白在DC功能調(diào)控中的作用逐漸被揭示。Han等[17]發(fā)現(xiàn)，m6A修飾是調(diào)控DC天然免疫功能的關(guān)鍵因素。溶酶體蛋白酶轉(zhuǎn)錄本攜帶大量m6A修飾，被結(jié)合蛋白YTHDF1識(shí)別并結(jié)合后誘導(dǎo)溶酶體組織蛋白酶的翻譯，進(jìn)而抑制DC的抗原交叉提呈功能及抗腫瘤免疫。此外，浙江大學(xué)曹雪濤課題組研究表明，RNA甲基化轉(zhuǎn)移酶Mettl3介導(dǎo)的m6A修飾通過(guò)改變mRNA翻譯水平促進(jìn)DC的功能活化。Mettl3介導(dǎo)的m6A修飾能夠促進(jìn)CD80、CD40和Tirap轉(zhuǎn)錄本翻譯，從而促進(jìn)DC介導(dǎo)的T細(xì)胞應(yīng)答和增強(qiáng)TLR4信號(hào)觸發(fā)的炎癥細(xì)胞因子表達(dá)。研究成果發(fā)表于Nature Communications雜志[18]。上述研究揭示了m6A修飾介導(dǎo)的RNA代謝在DC天然免疫應(yīng)答及炎癥中的重要作用，有助于解釋與DC密切相關(guān)的炎癥性疾病、腫瘤等的發(fā)生機(jī)制，為設(shè)計(jì)和探索疾病新型治療方法提供了思路與依據(jù)。

自然殺傷細(xì)胞(natural killer cells，NK細(xì)胞)是機(jī)體重要的天然免疫細(xì)胞，在機(jī)體抗腫瘤和抗感染過(guò)程中發(fā)揮關(guān)鍵作用。近期研究在尋找IL-15誘發(fā)的NK細(xì)胞活化的信號(hào)機(jī)制方面取得進(jìn)展。Wang等[19]報(bào)道，IL-15通過(guò)觸發(fā)AKT磷酸化和轉(zhuǎn)錄因子X(jué)BP1活化，誘導(dǎo)未折疊蛋白反應(yīng)(unfolded protein response，UPR)，促進(jìn)相關(guān)基因轉(zhuǎn)錄表達(dá)。XBP1與轉(zhuǎn)錄因子T-bet結(jié)合誘導(dǎo)Granzyme B基因轉(zhuǎn)錄而增加NK細(xì)胞的細(xì)胞毒活性，并通過(guò)抗凋亡機(jī)制維持NK細(xì)胞存活。因而IL-15-AKT-XBP1通路對(duì)NK細(xì)胞存活與功能活化至關(guān)重要。Dong等[20]隨后的報(bào)道也證實(shí)XBP1直接靶向活化c-MYC基因，促進(jìn)NK細(xì)胞存活與功能發(fā)揮。該研究為NK細(xì)胞的增殖與存活調(diào)節(jié)機(jī)制提供了新的解釋。

2 T細(xì)胞功能調(diào)控

2.1T輔助細(xì)胞分化與功能 隨著研究手段的進(jìn)步和學(xué)科交叉的深入，人們對(duì)于Th細(xì)胞亞群(Th1、Th2、Th17、Tfh、Th9、Th22等)的認(rèn)識(shí)在不斷加深，對(duì)于其分化路徑、功能特點(diǎn)及作用方式，以及在不同生理、病理狀態(tài)下的功能意義有了更全面的了解[21-25]。在特殊的病理情況下是否存在新的T細(xì)胞亞群或亞亞群是目前的研究熱點(diǎn)之一。濾泡輔助性T細(xì)胞(T follicular helper cells，Tfh細(xì)胞)定位于生發(fā)中心濾泡，在促進(jìn)生發(fā)中心的形成、B細(xì)胞的分化和抗體親和力成熟中發(fā)揮關(guān)鍵作用，是體液免疫的重要調(diào)控細(xì)胞亞群。最新研究鑒定了一類新型Tfh細(xì)胞亞亞群——分泌IL-13的Tfh(Tfh13)，并揭示了Tfh13細(xì)胞在過(guò)敏性休克中的重要作用。Gowthaman等[26]發(fā)現(xiàn)，在過(guò)敏性小鼠及具有過(guò)敏癥和高IgE的患者體內(nèi)Tfh13細(xì)胞明顯增多。Tfh13細(xì)胞的表型特征為IL-13hiIL-4hiIL-5hiIL-21lo，表達(dá)轉(zhuǎn)錄因子BCL6和GATA3。Tfh13對(duì)于機(jī)體產(chǎn)生高親和力IgE和過(guò)敏性休克的發(fā)生是必需的[27]。另外，Caielli等[28]在系統(tǒng)性紅斑狼瘡(systemic lupus erythematosus，SLE)患者外周血中鑒定出一群新的CXCR3+PD1hiCD4+Th細(xì)胞。CXCR3+PD1hiCD4+Th細(xì)胞(因表達(dá)IL-10，作者命名為Th10)與Tfh細(xì)胞的區(qū)別在于Th10細(xì)胞不表達(dá)CXCR5、BCL-6或IL-21。該群細(xì)胞分布在SLE外周血和增生性狼瘡性腎炎患者的腎小管間質(zhì)區(qū)，產(chǎn)生IL-10，通過(guò)表達(dá)IL-10和succinate促進(jìn)B細(xì)胞活化，可能與SLE組織破壞及病理變化密切相關(guān)。上述研究揭示了T細(xì)胞分化的新途徑，提示了治療過(guò)敏性疾病及自身免疫性疾病的新策略。然而，關(guān)于這些新型細(xì)胞亞群與其他Th細(xì)胞在分化發(fā)育與功能效應(yīng)上的差異及其具體分子機(jī)制還有待進(jìn)一步研究。

2.2調(diào)節(jié)性T細(xì)胞分化與功能 調(diào)節(jié)性T細(xì)胞(regulatory T cells，Treg細(xì)胞)具有負(fù)向免疫調(diào)節(jié)作用，在免疫應(yīng)答和炎癥反應(yīng)中發(fā)揮重要的免疫抑制作用。然而，Treg細(xì)胞并不是一群分化方向及功能特點(diǎn)固化的單一細(xì)胞亞群，在不同的炎癥時(shí)期或部位中，Treg細(xì)胞呈現(xiàn)出動(dòng)態(tài)、可塑的表型及功能。近年來(lái)Treg細(xì)胞的可塑性和異質(zhì)性是研究的熱點(diǎn)之一。近期，Ichikawa等[29]發(fā)現(xiàn)，組織定居記憶性T細(xì)胞(tissue-resident memory T cells，TRM細(xì)胞)在慢性的抗原刺激下會(huì)分化成兩群細(xì)胞，其中CD103loCD4+細(xì)胞具有分泌效應(yīng)性細(xì)胞因子、促進(jìn)炎癥反應(yīng)和肺纖維化的效應(yīng)，而另一群CD103hiFoxp3+CD4+Treg細(xì)胞具有免疫抑制效應(yīng)，抑制CD103loTRM細(xì)胞的炎癥效應(yīng)[30]。Treg細(xì)胞對(duì)腫瘤浸潤(rùn)淋巴細(xì)胞的抑制是腫瘤免疫逃逸及抗腫瘤免疫失敗的重要原因。Sawant等[31]針對(duì)腫瘤微環(huán)境中Treg細(xì)胞異質(zhì)性展開了研究。他們發(fā)現(xiàn)，腫瘤浸潤(rùn)局部存在兩群Treg細(xì)胞，IL-10+Treg細(xì)胞和IL-35+Treg細(xì)胞，此兩群細(xì)胞能夠通過(guò)轉(zhuǎn)錄因子BLIMP-1 促進(jìn)腫瘤浸潤(rùn)性CD8+細(xì)胞的抑制性受體表達(dá)，引發(fā)細(xì)胞耗竭[32]。此外，北京大學(xué)人民醫(yī)院栗占國(guó)課題組開展了低劑量IL-2在SLE治療中的臨床研究，證明了該藥在SLE的療效及安全性，并發(fā)現(xiàn)該治療可能與Treg細(xì)胞擴(kuò)增和NK細(xì)胞活化有關(guān)[33]。相關(guān)成果發(fā)表在Annals of the Rheumatic Diseases雜志。

2.3CD8+T細(xì)胞分化與功能 細(xì)胞毒性T細(xì)胞(cytotoxic T cells，CTL)是機(jī)體抗腫瘤和抗病毒感染的關(guān)鍵效應(yīng)細(xì)胞。然而持續(xù)抗原刺激可導(dǎo)致CTL分化形成耗竭性T細(xì)胞(exhausted T cells，Tex細(xì)胞)。Tex細(xì)胞表現(xiàn)出殺傷活力降低，產(chǎn)生TNF等效應(yīng)因子降低，而高表達(dá)抑制性受體PD-1等。目前，逆轉(zhuǎn)T細(xì)胞耗竭或回輸活性T細(xì)胞在T細(xì)胞腫瘤免疫治療中顯示出良好效果，而關(guān)于Tex如何形成的分子機(jī)制尚不清楚。近期，發(fā)表在Nature、Nature Immunology和PNAS雜志的五篇研究論文報(bào)道，轉(zhuǎn)錄因子TOX(thymocyte selection-associated high mobility group box)是Tex細(xì)胞分化的關(guān)鍵調(diào)控因子[34-38]。研究發(fā)現(xiàn)，持續(xù)的TCR信號(hào)通過(guò)NFAT信號(hào)促進(jìn)TOX表達(dá)。TOX能夠從轉(zhuǎn)錄水平和表觀水平促進(jìn)Tex相關(guān)基因轉(zhuǎn)錄表達(dá)，促進(jìn)Tex細(xì)胞分化。在體內(nèi)實(shí)驗(yàn)中，TOX基因敲除能夠增強(qiáng)CAR-T的腫瘤治療效果，TOX基因雜合缺失能夠促進(jìn)T細(xì)胞的抗腫瘤能力，提示TOX蛋白可能成為新型腫瘤免疫治療的重要靶標(biāo)[39]。

3 B細(xì)胞分化與活化

3.1B1和B2細(xì)胞分化 B淋巴細(xì)胞通過(guò)產(chǎn)生抗體介導(dǎo)機(jī)體體液免疫應(yīng)答，是機(jī)體抵抗微生物感染的關(guān)鍵因素。B細(xì)胞根據(jù)其分化路徑可分為B1細(xì)胞和B2細(xì)胞。B1細(xì)胞主要存在于新生兒體內(nèi)，非特異性地識(shí)別廣泛的病原體和自身抗原，而B2細(xì)胞則參與經(jīng)典的特異性抗體應(yīng)答。B1細(xì)胞被認(rèn)為屬于天然免疫系統(tǒng)，而B2細(xì)胞負(fù)責(zé)適應(yīng)性免疫。以往研究表明兩類細(xì)胞可能起源于不同的祖細(xì)胞，然而近期的一項(xiàng)研究對(duì)這一觀點(diǎn)提出了挑戰(zhàn)。Graf等[40]發(fā)現(xiàn)，B2細(xì)胞在被操縱表達(dá)B1細(xì)胞典型自身反應(yīng)性受體(B1 cell-typical self-reactive BCR)后能夠重編程為B1細(xì)胞。因而B2細(xì)胞除了能向漿細(xì)胞和記憶性B細(xì)胞分化外，還具有向B1細(xì)胞分化的潛能。B1和B2細(xì)胞的起源問(wèn)題是B細(xì)胞研究領(lǐng)域的關(guān)鍵問(wèn)題，他們究竟分化自不同祖細(xì)胞，還是后天依賴于BCR發(fā)生的轉(zhuǎn)化還有待更全面、更直接的證據(jù)加以明確和證實(shí)[41]。

3.2BCR信號(hào)活化 B細(xì)胞通過(guò)其表面表達(dá)的B細(xì)胞受體(BCR)識(shí)別抗原信號(hào)，下游促進(jìn)B細(xì)胞成熟活化，最終促進(jìn)抗體生成以清除入侵病原體?？乖cBCR結(jié)合后觸發(fā)B淋巴細(xì)胞活化的調(diào)控機(jī)制尚不清楚。清華大學(xué)劉萬(wàn)里課題組近期深入闡述了BCR結(jié)合抗原后觸發(fā)信號(hào)活化后的具體分子機(jī)制，相關(guān)成果發(fā)表在Elife雜志[42]。結(jié)合活細(xì)胞內(nèi)蛋白質(zhì)定點(diǎn)標(biāo)記技術(shù)和熒光共振能量轉(zhuǎn)移技術(shù)，他們發(fā)現(xiàn)，BCR信號(hào)活化后，IgM型BCR(IgM-BCR)中膜結(jié)合免疫球蛋白(mIg)分子內(nèi)部發(fā)生了特定的構(gòu)象變化；而IgG型BCR(IgG-BCR)中mIg分子與Igα/β之間的距離發(fā)生了顯著變化。這些構(gòu)象變化與BCR信號(hào)活化強(qiáng)度密切相關(guān)。該研究為抗原結(jié)合啟動(dòng)BCR介導(dǎo)的B淋巴細(xì)胞活化的機(jī)制提供了新的解釋。

3.3記憶性B細(xì)胞分化 B細(xì)胞完成初次免疫應(yīng)答后，可分化為長(zhǎng)期生成抗體的漿細(xì)胞儲(chǔ)存于骨髓，以及處于靜息狀態(tài)的記憶性B細(xì)胞(memory B cell)。記憶性B細(xì)胞再次接觸特異性抗原后能夠快速、大量產(chǎn)生高親和力抗體，高效激活機(jī)體的體液免疫發(fā)揮保護(hù)性作用。然而漿細(xì)胞和記憶性B細(xì)胞在不同組織部位如何快速介導(dǎo)抗體生成及誘導(dǎo)保護(hù)性體液免疫尚不十分清楚。Oh等[43]近期報(bào)道，循環(huán)記憶性B細(xì)胞，而非漿細(xì)胞，是女性生殖道抗體的主要來(lái)源。研究利用小鼠生殖器皰疹感染模型證實(shí)，原發(fā)性感染不會(huì)在女性生殖道固有層產(chǎn)生漿細(xì)胞。相反，在皰疹病毒二次感染后，循環(huán)記憶性B細(xì)胞以CXCR3依賴性的方式進(jìn)入陰道黏膜，并快速向生殖道管腔分泌病毒特異性IgG2b、IgG2c和IgA，幫助機(jī)體抵御病毒感染。

另外，尚不清楚是否存在組織駐留的記憶性B細(xì)胞(resident memory B cells，BRM 細(xì)胞)，對(duì)他們的表型和功能特征也不明確。近期，Allie等[44]證實(shí)肺部感染能夠誘導(dǎo)肺部形成BRM細(xì)胞，并對(duì)機(jī)體抵抗流感病毒感染發(fā)揮重要作用。肺部BRM細(xì)胞的組建依賴于肺局部遇到抗原，與循環(huán)系統(tǒng)記憶性B細(xì)胞表型不同之處在于，BRM高表達(dá)CXCR3。肺BRM細(xì)胞的分化來(lái)源于組織局部而非淋巴結(jié)細(xì)胞，在二次感染后比系統(tǒng)記憶性B細(xì)胞更快地產(chǎn)生抗流感抗體。上述研究闡明了記憶性B細(xì)胞發(fā)揮保護(hù)性作用的具體機(jī)制，為新型高效皰疹病毒疫苗、流感病毒疫苗的研制提供了重要啟示。

4 代謝與免疫調(diào)控

免疫細(xì)胞的不同成熟及活化狀態(tài)伴隨著胞內(nèi)代謝通路的顯著改變，而代謝酶、代謝分子也對(duì)免疫細(xì)胞發(fā)育分化和免疫應(yīng)答過(guò)程產(chǎn)生多樣的調(diào)節(jié)作用。葡萄糖、氨基酸和脂肪等的代謝通路與免疫信號(hào)之間發(fā)生復(fù)雜而精密的相互調(diào)控，共同決定免疫平衡和穩(wěn)態(tài)調(diào)節(jié)，并最終影響疾病發(fā)生發(fā)展。

4.1代謝與免疫信號(hào)活化 RIG-Ⅰ樣受體(RIG-Ⅰ-like receptors，RLR)識(shí)別胞內(nèi)病原體RNA后發(fā)生構(gòu)象變化并定位至線粒體，與RLR通路關(guān)鍵信號(hào)分子MAVS相互作用，傳導(dǎo)下游信號(hào)，促進(jìn)Ⅰ型IFN表達(dá)，介導(dǎo)抗病毒天然免疫。RLR信號(hào)受到多種機(jī)制的調(diào)控，然而胞內(nèi)代謝分子如何參與調(diào)控RLR信號(hào)和IFN產(chǎn)生尚不清楚。近期研究發(fā)現(xiàn)，糖酵解產(chǎn)物乳酸能夠通過(guò)影響MAVS功能活化，抑制RLR信號(hào)活化和抗病毒免疫[45]。Zhang等[45]發(fā)現(xiàn)，RLR信號(hào)激活會(huì)引起糖酵解下調(diào)，而抑制糖酵解過(guò)程能夠促進(jìn)IFN產(chǎn)生。RLR信號(hào)抑制糖酵解的機(jī)制在于MAVS活化后與糖酵解酶己糖激酶(hexokinase)解離而使其活性下降。而糖酵解反過(guò)來(lái)抑制RLR信號(hào)的原因在于糖酵解產(chǎn)物乳酸能夠直接靶向結(jié)合MAVS，影響其線粒體定位和功能活化，從而影響下游信號(hào)激活和IFN產(chǎn)生。該研究首次提出了糖酵解與RLR信號(hào)的交叉調(diào)控和具體機(jī)制，為病毒感染性疾病的干預(yù)與治療提供潛在靶點(diǎn)。

另一項(xiàng)研究則發(fā)現(xiàn)胞內(nèi)糖酵解產(chǎn)物乳酸能夠作為底物促進(jìn)組蛋白乳?；揎?histone lactylation)，進(jìn)而調(diào)控基因表達(dá)[46,47]。Zhang等[46]發(fā)現(xiàn)，胞內(nèi)乳酸轉(zhuǎn)化為乳酰輔酶A后，在組蛋白轉(zhuǎn)移酶p300的催化下被募集到組蛋白賴氨酸上，進(jìn)而調(diào)控基因轉(zhuǎn)錄表達(dá)。該發(fā)現(xiàn)首次提出了組蛋白賴氨酸乳?；揎椬鳛橐环N表觀修飾調(diào)控基因轉(zhuǎn)錄活化，揭示了代謝過(guò)程影響基因表達(dá)的新模式。該研究以巨噬細(xì)胞為模型，發(fā)現(xiàn)LPS誘導(dǎo)的M1巨噬細(xì)胞極化后期才出現(xiàn)組蛋白乳?；纳撸撨^(guò)程與組織修復(fù)相關(guān)基因Arg1的表達(dá)升高同步。因而組蛋白乳酰化可能作為一個(gè)“乳酸時(shí)鐘”(lactate clock)，在病原體刺激后期促進(jìn)損傷修復(fù)以維持機(jī)體穩(wěn)態(tài)，而不影響前期的炎癥應(yīng)答。組蛋白乳?；鳛橐环N組蛋白修飾被發(fā)現(xiàn)對(duì)于生物的表觀遺傳及代謝調(diào)控研究具有重要意義，而該修飾具體的生化分子機(jī)制，如其對(duì)組蛋白修飾位點(diǎn)的選擇性、相關(guān)的修飾酶及去修飾酶，及其在更多生理、病理過(guò)程中的功能也值得進(jìn)一步發(fā)掘。

4.2代謝與免疫細(xì)胞功能 TLR信號(hào)刺激下，巨噬細(xì)胞和DC等天然免疫細(xì)胞如何通過(guò)代謝通路和免疫信號(hào)的相互調(diào)控來(lái)發(fā)揮特定的天然免疫功能，調(diào)控炎癥反應(yīng)是該領(lǐng)域的重要科學(xué)問(wèn)題。近期，浙江大學(xué)王迪課題組和武漢大學(xué)吳英亮課題組合作在Molecular Cell雜志上報(bào)道了一碳代謝在LPS誘發(fā)的巨噬細(xì)胞活化和炎癥反應(yīng)中的調(diào)控功能。他們發(fā)現(xiàn)，LPS刺激條件下，糖酵解支路包括磷酸戊糖途徑和絲氨酸合成途徑，以及絲氨酸/甘氨酸/一碳代謝網(wǎng)絡(luò)迅速增強(qiáng)，進(jìn)而葡萄糖、氨基酸、核苷酸代謝物能夠協(xié)同促進(jìn)S-腺苷甲硫氨酸(S-adenosylmethionine，SAM)的產(chǎn)生，進(jìn)而通過(guò)表觀途徑(H3K36三甲基化)促進(jìn)IL-1β基因轉(zhuǎn)錄表達(dá)，促進(jìn)炎癥反應(yīng)[48]。此外，近期的另外一項(xiàng)研究則揭示了DC如何通過(guò)改變胞內(nèi)信號(hào)通路來(lái)應(yīng)對(duì)細(xì)胞外源性脂肪酸(fatty acid，F(xiàn)A)刺激，從而調(diào)控TLR觸發(fā)的炎癥應(yīng)答平衡過(guò)程。Mogilenko等[49]報(bào)道，F(xiàn)A刺激能夠通過(guò)改變胞內(nèi)代謝通路加劇TLR觸發(fā)的炎癥反應(yīng)過(guò)程。其機(jī)制在于，在TLR刺激后期，F(xiàn)A能夠抑制DC的糖酵解水平以增加線粒體mtROS生成，下游觸發(fā)UPR反應(yīng)，促進(jìn)炎癥細(xì)胞因子IL-23的表達(dá)，造成炎癥的持續(xù)。若無(wú)FA刺激，TLR刺激后期則由于糖酵解的上升使炎癥得以消退并終止。上述研究揭示了天然免疫炎癥過(guò)程中代謝信號(hào)和PRR刺激交叉調(diào)控影響炎癥結(jié)局的新型機(jī)制。然而，在更多的DC功能狀態(tài)中，如TGF-β誘導(dǎo)的耐受性DC、特定組織或病理情況下的不同DC亞群中代謝狀態(tài)的改變及其發(fā)揮的作用和發(fā)生機(jī)制還值得進(jìn)一步探索。

巨噬細(xì)胞中，由代謝酶iNOS和arginase 1介導(dǎo)的兩條L-精氨酸代謝通路分別調(diào)控IFN-γ和IL-4介導(dǎo)的巨噬細(xì)胞活化，而L-精氨酸的另一條代謝途徑——肌酸代謝在巨噬細(xì)胞中的功能尚不清楚。清華大學(xué)胡小玉課題組近期揭示了L-精氨酸代謝產(chǎn)物肌酸在巨噬細(xì)胞活化中免疫調(diào)節(jié)作用。他們發(fā)現(xiàn)，肌酸能以ATP非依賴的方式抑制IFN-γ/JAK/STAT1信號(hào)活化，從而抑制下游基因iNOS表達(dá)和抗細(xì)菌感染免疫應(yīng)答；另一方面肌酸能夠以ATP依賴的染色質(zhì)重塑來(lái)維持IL-4關(guān)鍵靶基因Arginase1表達(dá)，增強(qiáng)IL-4介導(dǎo)的巨噬細(xì)胞活化，促進(jìn)嗜酸性粒細(xì)胞招募和損傷修復(fù)。研究揭示了L-精氨酸的iNOS、arginase 1和肌酸三條代謝通路形成的免疫代謝網(wǎng)絡(luò)在巨噬細(xì)胞活化與極化中的調(diào)控作用，為巨噬細(xì)胞免疫代謝的研究提供了新的視角，相關(guān)成果發(fā)表Immunity雜志上[50]。

5 腫瘤發(fā)生機(jī)制和腫瘤免疫治療

5.1腫瘤免疫微環(huán)境 研究腫瘤免疫微環(huán)境中不同免疫細(xì)胞的功能狀態(tài)和相互作用對(duì)于深入揭示腫瘤發(fā)展和腫瘤逃逸的具體機(jī)制，開發(fā)新型腫瘤免疫治療方案具有重要意義。北京大學(xué)張澤民課題組與首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京世紀(jì)壇醫(yī)院彭吉潤(rùn)課題組等合作，在單細(xì)胞水平上描繪了肝癌免疫微環(huán)境的動(dòng)態(tài)特征，相關(guān)論文發(fā)表于Cell雜志[51]。該研究結(jié)合兩種單細(xì)胞測(cè)序技術(shù)，對(duì)肝癌患者的癌組織、癌旁組織、淋巴結(jié)、外周血和腹水五種組織的CD45+免疫細(xì)胞進(jìn)行了轉(zhuǎn)錄組檢測(cè)。主要發(fā)現(xiàn)包括：在腫瘤微環(huán)境中鑒定出一群新的LAMP3+DC，具有從腫瘤組織向淋巴結(jié)遷移的功能，并能調(diào)控多種淋巴細(xì)胞亞群的免疫應(yīng)答；腫瘤相關(guān)巨噬細(xì)胞(tumor-associated macrophages，TAMs)的特征基因SLC40A1和GPNMB與腫瘤患者不良預(yù)后有關(guān)。該研究揭示了肝癌微環(huán)境中不同免疫細(xì)胞的狀態(tài)和功能特征，為腫瘤機(jī)制研究以及新型臨床檢測(cè)與治療方案開發(fā)提供了新的思路。

B淋巴細(xì)胞是淋巴結(jié)主要的組成細(xì)胞之一，能通過(guò)轉(zhuǎn)化成漿細(xì)胞分泌抗體執(zhí)行體液免疫功能，然而對(duì)于其在腫瘤淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移微環(huán)境中的功能知之甚少。近期，海軍軍醫(yī)大學(xué)顧炎等揭示了腫瘤馴化的B細(xì)胞能夠通過(guò)分泌靶向腫瘤抗原HSPA4的病理性抗體促進(jìn)乳腺癌淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移。病理性抗體能夠結(jié)合HSPA4的糖基化位點(diǎn)，抗體交聯(lián)引起HSPA4結(jié)合膜蛋白ITGB5的激活，募集并促進(jìn)酪氨酸激酶SRC的磷酸化，從而激活下游NF-κB通路，激活上調(diào)靶基因HIF1α及COX2的表達(dá)。HIF1α促進(jìn)腫瘤細(xì)胞表達(dá)趨化因子受體CXCR4，而COX2介導(dǎo)的PGE2分泌則誘導(dǎo)淋巴結(jié)基質(zhì)細(xì)胞分泌趨化因子SDF1α，從而促進(jìn)腫瘤轉(zhuǎn)移前微環(huán)境形成并誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞向引流淋巴結(jié)的遷移。研究闡明了B細(xì)胞及抗體介導(dǎo)的體液免疫在淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移前微環(huán)境形成及腫瘤淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移中的重要功能。相關(guān)成果發(fā)表于Nature Medicine雜志上[52]。

NK細(xì)胞在機(jī)體抗腫瘤應(yīng)答中發(fā)揮重要作用，NK細(xì)胞功能失調(diào)與腫瘤免疫逃逸的具體關(guān)聯(lián)和機(jī)制尚不清楚。中國(guó)科學(xué)技術(shù)大學(xué)魏海明和田志剛課題組合作發(fā)現(xiàn)，肝癌浸潤(rùn)的NK細(xì)胞發(fā)生線粒體斷裂而失去抗腫瘤功能，揭示了一種腫瘤免疫逃逸的新機(jī)制，研究成果發(fā)表于Nature Immunology雜志[53]。他們發(fā)現(xiàn)，腫瘤微環(huán)境中的低氧環(huán)境能夠持續(xù)激活NK細(xì)胞的mTOR-Drp1信號(hào)，誘發(fā)線粒體斷裂，從而降低NK細(xì)胞的抗腫瘤活性。該研究從代謝角度揭示了腫瘤微環(huán)境損傷NK細(xì)胞活性的新機(jī)制，為基于NK細(xì)胞的腫瘤免疫治療提供了新思路。

5.2腫瘤免疫治療 腫瘤細(xì)胞表達(dá)PD-L1并通過(guò)結(jié)合表達(dá)在T細(xì)胞上的PD-1受體抑制T細(xì)胞功能，從而抑制抗腫瘤免疫應(yīng)答。靶向PD-L1/PD-1的免疫檢查點(diǎn)治療能夠活化機(jī)體腫瘤免疫，有效抑制腫瘤生長(zhǎng)，成為腫瘤免疫治療的重要方向。如何優(yōu)化和改善免疫檢查點(diǎn)治療效果、提高治療的適應(yīng)范圍、消除某些腫瘤對(duì)該療法的抵抗是目前的研究熱點(diǎn)。近期研究從不同角度揭示了PD-L1/PD-1的免疫檢查點(diǎn)治療的免疫學(xué)機(jī)制，揭示了腫瘤免疫治療的新靶標(biāo)和新策略[54-58]。

腫瘤中浸潤(rùn)的Treg細(xì)胞可抑制效應(yīng)T細(xì)胞功能而抑制抗腫瘤免疫應(yīng)答，促進(jìn)腫瘤的免疫逃逸。消除或逆轉(zhuǎn)腫瘤浸潤(rùn)Treg細(xì)胞的免疫抑制功能是改善腫瘤免疫治療效果的關(guān)鍵因素。近期的研究找到了解除腫瘤Treg細(xì)胞免疫抑制功能的關(guān)鍵靶點(diǎn)CBM復(fù)合體。Di Pilato等[59]發(fā)現(xiàn)，阻斷腫瘤浸潤(rùn)Treg細(xì)胞的CBM(CARMA1-BCL10-MALT1)信號(hào)復(fù)合體，可以使抑制性的Treg細(xì)胞活化NF-κB，分泌炎癥因子IFN-γ，進(jìn)而引起巨噬細(xì)胞活化和腫瘤細(xì)胞上調(diào)MHCⅠ類分子，最終解除Treg細(xì)胞的免疫抑制作用，促進(jìn)抗腫瘤免疫應(yīng)答?？筆D-1和敲除Treg細(xì)胞CARMA1兩者聯(lián)合可以更有效地抑制腫瘤生長(zhǎng)。同樣，抗PD-1和MALT1抑制劑Mepazine聯(lián)合使用可以顯著增強(qiáng)抗腫瘤效果[60]。

研究腫瘤發(fā)生過(guò)程中T細(xì)胞功能缺陷(dysfunction)或耗竭(exhaustion)的分子機(jī)制是尋找腫瘤免疫治療新靶標(biāo)的關(guān)鍵。近期，清華大學(xué)董晨課題組報(bào)道，轉(zhuǎn)錄因子NR4A1是導(dǎo)致T細(xì)胞耗竭的關(guān)鍵蛋白。腫瘤浸潤(rùn)的耗竭CD8+T細(xì)胞高表達(dá)NR4A1。過(guò)表達(dá)NR4A1能夠抑制效應(yīng)性T細(xì)胞分化，而敲除NR4A1能夠消除T細(xì)胞耐受、增強(qiáng)CD8+T細(xì)胞的效應(yīng)功能，提高機(jī)體抗腫瘤能力。該研究揭示了NR4A1在調(diào)控T細(xì)胞耐受及耗竭中的重要作用，研究成果發(fā)表于Nature雜志[61,62]。同期雜志的另一篇報(bào)道也證實(shí)NR4A能夠抑制T細(xì)胞的抗腫瘤應(yīng)答，敲除NR4A的CART具有更強(qiáng)的腫瘤治療效果[63]，表明NA4A可能為腫瘤免疫治療的新型靶標(biāo)。

NK細(xì)胞的抗腫瘤活性依賴于其表面活化性受體(包括CD16/FcγRIIa、NKG2D、NKP30、NKP44和NKP46)和抑制性受體功能的平衡調(diào)控。開發(fā)針對(duì)自然殺傷細(xì)胞關(guān)鍵效應(yīng)分子的抗體、阻斷劑等正成為腫瘤免疫治療的熱點(diǎn)方向。Gauthier等[64]的最新研究報(bào)道了新型的抗腫瘤分子——一種以NKp46為靶點(diǎn)的多功能自然殺傷細(xì)胞接合器。他們發(fā)明了一種三功能NK細(xì)胞接合器(natural killer cell engagers，NKCE)，同時(shí)靶向NK細(xì)胞上的兩種活性受體NKp46和CD16以及一種腫瘤特異性抗原。NKCE在體外實(shí)驗(yàn)中比臨床治療抗體產(chǎn)生更為強(qiáng)大的抗腫瘤效應(yīng)，而在實(shí)體瘤和侵襲性腫瘤的小鼠模型中也能有效地控制腫瘤生長(zhǎng)。該研究證實(shí)NKCE能夠有效地利用NK細(xì)胞發(fā)揮抗腫瘤活性，對(duì)于新型腫瘤免疫治療的研究開發(fā)具有重要意義[65]。

6 結(jié)語(yǔ)

免疫學(xué)研究在人類與傳染病的斗爭(zhēng)中萌發(fā)，隨著微生物學(xué)、分子生物學(xué)的發(fā)展不斷取得重大理論和關(guān)鍵科學(xué)問(wèn)題的突破。當(dāng)今，免疫學(xué)與生命科學(xué)及醫(yī)學(xué)廣泛交叉融合，并廣泛服務(wù)于臨床診療和高科技產(chǎn)業(yè)，理論體系更加完善，社會(huì)效益日益突出。新型的技術(shù)手段的突破與應(yīng)用大力推動(dòng)了免疫學(xué)發(fā)展，如高通量測(cè)序技術(shù)、單細(xì)胞測(cè)序技術(shù)、體內(nèi)動(dòng)態(tài)失蹤技術(shù)等，使得人們對(duì)于免疫學(xué)本質(zhì)的認(rèn)識(shí)更為宏觀而深刻。相信，隨著認(rèn)識(shí)的不斷深入和技術(shù)的不斷進(jìn)步，免疫細(xì)胞發(fā)育起源、免疫識(shí)別、應(yīng)答和調(diào)節(jié)、免疫記憶形成等一系列免疫學(xué)的根本性、關(guān)鍵性科學(xué)問(wèn)題將會(huì)不斷被破解，并最終促進(jìn)人們對(duì)于免疫相關(guān)疾病發(fā)病機(jī)制的認(rèn)識(shí)及新型疾病防控策略的研發(fā)。