姜成利，代國仲，郭濤弦，蘭 潔，董琳婕

哮喘-慢性阻塞性肺疾病重疊綜合征(asthma-chronic obstructive pulmonary disease overlap syndrome，ACOS)是指同時兼具哮喘和慢性阻塞性肺疾病(chronic obstructive pulmonary disease，COPD)相關(guān)特征的一種特殊疾病，主要的臨床特征為持續(xù)性的氣流受限[1]。目前，國內(nèi)外缺乏相關(guān)流行病學(xué)調(diào)查資料，但該病的發(fā)病率在我國有逐漸上升的趨勢，且其發(fā)病率因年齡的增大而上升，由于進行性的肺功能下降和難以控制，死亡率要高于單純的哮喘、COPD，患者經(jīng)濟負擔(dān)重，已逐漸受到人們的關(guān)注[2]。我國已逐漸邁入人口老齡化高速發(fā)展期，ACOS的發(fā)病率也會隨之上升，但尚無ACOS統(tǒng)一的診斷標準，因此，提高對該病的認識，尋找更為敏感的ACOS的診斷方法尤為重要[3]。本研究對眉山市人民醫(yī)院收治的ACOS、哮喘和COPD患者進行了觀察，旨在分析免疫球蛋白E(immunoglobulin E，IgE)、轉(zhuǎn)化生長因子β1(transforming growth factor β1，TGF-β1)及白介素-6(interleukin-6，IL-6)與ACOS的關(guān)系。

1 資料與方法

1.1 一般資料 將2017年2月—2018年2月我院收治的ACOS患者45例、哮喘患者70例、COPD患者52例分別納入ACOS組、哮喘組、COPD組。納入標準：ACOS組符合西班牙指南中關(guān)于ACOS的定義和相關(guān)診斷步驟[4]，哮喘組符合《支氣管哮喘防治指南》中的診斷標準[5]，COPD組符合《COPD診治指南(2013年修訂版)》中的診斷標準[6]。排除標準：①入組前48 h使用過支氣管擴張劑或激素治療；②有未控制的心臟病、高血壓；③年齡>80歲或<20歲；④近4周內(nèi)有急性呼吸道感染性疾??；⑤妊娠期或哺乳期婦女；⑥近期有氣胸、肺大泡、大咳血、不穩(wěn)定型心絞痛；⑦合并肺性腦病、嚴重呼吸衰竭等病，無法配合檢查者；⑧合并其他系統(tǒng)嚴重疾病者。另選取同期健康體檢者65例納入對照組，排除患冠心病、高血壓、呼吸系統(tǒng)、神經(jīng)系統(tǒng)等疾病者。

1.2 測量方法 采集所有受試者清晨空腹靜脈血5 mL，靜置1～2 h，3 000 r/min離心15 min，收集上清液，保存于-80 ℃冰箱中待測。采用酶聯(lián)免疫吸附法(ELISA)測定血清總IgE、TGF-β1及IL-6水平，所有試劑盒均購于美國R&D公司，嚴格按照試劑盒說明書步驟進行操作。

選用德國耶格肺功能檢測儀檢測各組第1秒用力呼氣容積占預(yù)計值百分比(FEV1%pred)、第1秒用力呼氣容積與用力肺活量比值(FEV1/FVC)，測定前先練習(xí)，檢測過程中緊含口嘴，夾鼻，盡量做到不漏氣，盡最大努力吸氣，然后最大力、最快地呼出，每項檢查3次，取平均值。測試完畢后，給予硫酸特布他林氣霧劑吸入，15 min后重復(fù)上述肺功能檢查，計算FEV1改善率。

1.3 資料收集與分析 收集4組研究對象的一般資料、肺功能指標及血清指標，一般資料包括年齡、體重、性別、身高、體質(zhì)量指數(shù)(body mass index,BMI)、過敏史、吸煙指數(shù)(每日吸煙支數(shù)×吸煙年數(shù))等，4組研究對象年齡、性別、身高、BMI、吸煙指數(shù)、過敏史差異比較無統(tǒng)計學(xué)意義。分別比較4組、肺功能指標和血清總IgE、TGF-β1及IL-6水平，并分析各血清指標與肺功能指標的相關(guān)性。

2 結(jié)果

2.1 血清總IgE、TGF-β1及IL-6水平比較 ACOS組、COPD組、哮喘組血清總IgE、TGF-β1及IL-6水平均高于對照組(P<0.05)；ACOS組、哮喘組血清總IgE水平均高于COPD組(P<0.05)，而哮喘組血清總IgE水平又高于ACOS組(P<0.05)；ACOS組、COPD組血清TGF-β1水平均高于哮喘組(P<0.05)，但ACOS組、COPD組兩組間差異比較無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)；ACOS組、COPD組、哮喘組3組間血清IL-6水平差異比較無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)。表1。

表1 4組血清總IgE、TGF-β1及IL-6水平比較

注：與對照組比較，*P<0.05；與哮喘組比較，#P<0.05；與COPD組比較，▲P<0.05

2.2 IgE、TGF-β1、IL-6單獨檢測及聯(lián)合檢測診斷ACOS的臨床價值 ROC曲線分析顯示：IgE、TGF-β1、IL-6單獨檢測及聯(lián)合檢測診斷ACOS的曲線下面積(area under curve，AUC)分別為0.948、0.776、0.737、0.948，95%CI分別為0.899～0.978、0.700～0.840、0.659～0.806、0.899～0.978。圖1。

圖1 IgE、TGF-β1、IL-6單獨檢測及聯(lián)合檢測診斷ACOS的臨床價值

2.3 肺功能指標比較 ACOS組、COPD組、哮喘組FEV1%pred、FEV1/FVC均低于對照組(P<0.05)，F(xiàn)EV1改善率均高于對照組(P<0.05)；ACOS組、COPD組FEV1%pred、FEV1/FVC均低于哮喘組(P<0.05)，但ACOS組、COPD組兩組間差異比較無統(tǒng)計意義(P>0.05)；ACOS組、哮喘組FEV1改善率均高于COPD組(P<0.05)，但ACOS組、哮喘組兩組間差異比較無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)。表2。

表2 4組肺功能指標比較

注：與對照組比較，*P<0.05；與哮喘組比較，#P<0.05；與COPD組比較，▲P<0.05

2.4 血清總IgE、TGF-β1及IL-6水平與肺功能指標的相關(guān)性 血清總IgE、TGF-β1水平與FEV1/FVC、FEV1改善率均呈負相關(guān)(P<0.05)，血清IL-6水平與FEV1%pred、FEV1改善率呈負相關(guān)(P<0.05)，其他指標間未見明顯相關(guān)性(P>0.05)。表3。

表3 血清總IgE、TGF-β1及IL-6水平與肺功能指標的相關(guān)性

3 討論

哮喘和COPD都是氣道炎癥性疾病，但COPD好發(fā)于中老年人群，多與空氣污染、吸煙等因素有關(guān)，表現(xiàn)為不完全可逆的氣流受限和肺功能下降；而哮喘常于兒童起病，多與遺傳、環(huán)境因素有關(guān)，多伴有過敏史，表現(xiàn)為氣道可逆的氣流受限[7]。對于癥狀典型的患者，較容易區(qū)分，但部分患者同時合并兩者的臨床特征，被定義為ACOS，該病多起病隱匿，表現(xiàn)為喘息、咳嗽、咳痰、呼吸困難等癥狀，發(fā)作頻繁，病情進展較快，住院率非常高，患者經(jīng)濟壓力大，且預(yù)后往往不理想[8]。哮喘的特征性癥狀是呼吸困難，而COPD的特征性癥狀是咳嗽、咳痰和呼吸困難，臨床中常結(jié)合既往病史、家族史、臨床癥狀及相關(guān)檢查對ACOS加以鑒別診斷[9]。本研究發(fā)現(xiàn)，IgE、TGF-β1及IL-6在ACOS患者的氣道炎癥和肺損傷中具有重要作用。

既往研究表明，90%以上的哮喘發(fā)作是因接觸過敏原所致，過敏原可誘導(dǎo)氣道中多種炎性細胞釋放炎性因子，加重氣道炎癥，導(dǎo)致氣道痙攣而引發(fā)哮喘，隨之出現(xiàn)血清IgE水平升高，因此，過敏原和血清IgE的檢測被認為是哮喘特異性的診斷方法，血清IgE升高意味著機體存在速發(fā)型變態(tài)反應(yīng)或過敏性體質(zhì)[10]。本研究結(jié)果顯示，ACOS組、COPD組、哮喘組血清總IgE水平均高于對照組，ACOS組、哮喘組均高于COPD組，而哮喘組又高于ACOS組；提示對于血清總IgE水平升高的COPD患者，應(yīng)重視是否合并哮喘，證實ACOS的有無，IgE可能參與ACOS患者的氣道炎癥反應(yīng)。

TGF-β1是一種促纖維化因子，在ACOS患者肺部彌漫性間質(zhì)纖維化中發(fā)揮重要作用，它可促進纖維母細胞的膠原沉積作用，當(dāng)機體受外界刺激、感染或免疫損傷時，TGF-β1的分泌明顯增加，加速患者的氣道重塑[11]。本研究中，ACOS組、COPD組、哮喘組血清TGF-β1水平均高于對照組，ACOS組、COPD組高于哮喘組(P<0.05)，但ACOS組與COPD組組間無顯著差異，說明TGF-β1可能參與ACOS氣道炎癥和免疫應(yīng)答。

IL-6是由內(nèi)皮細胞、活化的單核細胞及T、B淋巴細胞等分泌的促炎因子，可介導(dǎo)肺臟的炎癥在局部級聯(lián)放大，促進氣道炎癥反應(yīng)和氣道重塑[12]。本研究結(jié)果顯示，ACOS組、COPD組、哮喘組血清IL-6水平均高于對照組，而ACOS組、COPD組、哮喘組3組間無顯著差異；說明IL-6可反映ACOS患者存在氣道炎癥反應(yīng)，但與單純COPD、哮喘患者無明顯差異，敏感性、特異性較差。

肺功能測定是氣道疾病常用的檢查方法[13]，本研究中，ACOS組、COPD組肺通氣功能均低于哮喘組，而ACOS組支氣管擴張試驗FEV1改善率明顯高于COPD組，稍低于哮喘組，說明ACOS患者存在不可逆性氣流受限，但程度介于單純COPD和哮喘之間[14]。

相關(guān)性分析顯示，血清總IgE、TGF-β1水平與FEV1/FVC、FEV1改善率均呈負相關(guān)，血清IL-6水平與FEV1%pred、FEV1改善率呈負相關(guān)；說明三者可能與ACOS的病情進展密切相關(guān)，血清總IgE、TGF-β1的高表達，可加重氣道炎癥，影響患者氣道重塑和肺功能。ROC曲線分析顯示：IgE、TGF-β1、IL-6單獨檢測及聯(lián)合檢測診斷ACOS的AUC分別為0.948、0.776、0.737、0.948，說明IgE診斷ACOS的臨床價值較高，與TGF-β1、IL-6聯(lián)合檢測并沒有明顯提高其診斷效能。

綜上所述，IgE、TGF-β1及IL-6均參與了ACOS患者的氣道炎癥反應(yīng)和肺損傷，在該病的病理生理過程中發(fā)揮重要作用，3項指標的監(jiān)測，尤其IgE，有助于ACOS的預(yù)防、早期診斷和治療，本研究樣本量有限，仍需進一步擴大樣本量、多中心的研究。