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炎癥性腸病治療藥物研究進展

2020-02-17 15:26:48張林麗
藥學(xué)與臨床研究 2020年4期
關(guān)鍵詞:甲氨蝶呤單抗腸道

張 寧,張林麗,2,賈 安

1 上海華匯拓醫(yī)藥科技有限公司,上海 201203;2 上海醫(yī)藥工業(yè)研究院藥理評價研究中心,上海 200040;3 黃河科技學(xué)院,鄭州450063

炎癥性腸?。↖nflammatory bowel disease,IBD)是一類累及腸道的慢性非特異性疾病,目前研究發(fā)現(xiàn),IBD 包含克羅恩病(Crohn disease,CD)和潰瘍性結(jié)腸炎(Ulcerative colitis,UC)等至少兩種獨立的疾病[1]。CD 患者的臨床特征復(fù)雜多樣,表現(xiàn)為無特異性,可發(fā)生在腸道的任何部位,多發(fā)于回腸末端和結(jié)腸右側(cè);相比較于CD 的無特性臨床表現(xiàn),UC 具有自直腸開始的彌漫性、淺表性、反復(fù)發(fā)作等特點。IBD 隨著社會的進步已經(jīng)成為了一種全球性的疾病,根據(jù)相關(guān)報道發(fā)現(xiàn),在北美有100 萬人正在經(jīng)歷IBD 的折磨,歐洲有320 萬病人,全球范圍內(nèi)更是高達數(shù)近千萬計的IBD 患者[2,3]。

1 IBD 的致病因素

武漢大學(xué)中南醫(yī)院消化內(nèi)科的夏冰教授認(rèn)為:IBD 是一種原因不明的非感染性慢性腸道系統(tǒng)疾病,其發(fā)病機制尚未完全清楚。研究發(fā)現(xiàn),環(huán)境、性別、年齡、遺傳、免疫等因素及其相互疊加作用在IBD 的發(fā)病過程中起到重要的作用[4]。

1.1 環(huán)境因素

流行病學(xué)的調(diào)研顯示,IBD 的發(fā)病情況由初期的發(fā)達國家漫延到全球性的流行,與個體生存環(huán)境發(fā)生改變有著密切的關(guān)系,這也就提示人們環(huán)境因素在IBD 的發(fā)生發(fā)展以及流行中發(fā)揮著重要的作用。目前研究發(fā)現(xiàn),影響IBD 發(fā)病及流行的環(huán)境因素包括:飲食[5,6]、吸煙[7]、抗生素的使用[8]等。

自21 世紀(jì)以來,由于移民以及全球化的影響,個人飲食習(xí)慣越來越西方化:大量的動物蛋白攝入,膳食纖維的攝取則嚴(yán)重減少,這種飲食方式的改變使得全球IBD 的流行率和發(fā)病率大大增加[6,9]。Amre DK 等[10]的研究表明,兒童IBD患者日常飲食中水果和蔬菜的攝入量遠遠低于未患病的兒童對照組。同時,在小鼠中的一項研究表明,大量的脂肪攝入與I 型Th 細胞以及結(jié)腸的炎癥反應(yīng)密切相關(guān);也有臨床研究發(fā)現(xiàn),不飽和脂肪酸大量攝入會極大地增加潰瘍性結(jié)腸炎和克羅恩病的患病風(fēng)險[4,11]。

一些回顧性分析中同樣發(fā)現(xiàn),吸煙和抗生素的使用與一些國家和地區(qū)IBD 的流行率和發(fā)病率密切相關(guān)[4,7,8]。然而,在對IBD 的全球流行率和發(fā)病率進行研究時發(fā)現(xiàn),西方國家不吸煙人群的發(fā)病率逐年升高,而在亞洲的一些國家,則是吸煙人群的發(fā)病率逐年增加[12-15];西方國家抗生素的大量使用是導(dǎo)致兒童患病的重要因素,尤其與克羅恩病的發(fā)病率密切相關(guān),相對而言,在新興工業(yè)國家和地區(qū)研究和調(diào)查卻發(fā)現(xiàn),使用抗生素反而能夠?qū)BD 起到治療作用,降低IBD的發(fā)病率[16,17]。相比較于飲食在IBD 發(fā)病率中的影響而言,其他的環(huán)境因素在進行綜合性分析之后也得到了與吸煙、抗生素使用類似的結(jié)論,地域差異導(dǎo)致了不同的環(huán)境因素對IBD 的影響存在著很大的差異,而導(dǎo)致這種差異的重要原因可能與當(dāng)?shù)亻L期形成的飲食習(xí)慣有著重要的關(guān)系,這仍需進一步的研究加以證實。

1.2 性別因素

在IBD 患者中僅CD 患者在性別上存在差異,而UC 患者則不存在明顯的性別差異。歐洲和美國CD 的發(fā)病率在女性中顯著高于男性;但在亞洲地區(qū)的研究中卻發(fā)現(xiàn)了相反的現(xiàn)象[18-20]。近期的一些研究也發(fā)現(xiàn)了性別因素對CD 患者的發(fā)病率上有著更為復(fù)雜的影響。在年齡小于16 歲的CD 患者中,男性所占比例顯著高于女性,而在25 歲之后,尤其是在35 歲之后,女性相比同年齡的男性更加容易患上CD,患病的概率幾乎增加了40%。對于年齡大于45 歲的男性來說,患有UC 的風(fēng)險比女性高了20%[21-23]。這對于臨床診斷有著重要的意義,但在臨床診斷時要結(jié)合癥狀和具體的診斷標(biāo)準(zhǔn)進行確診,而不能僅僅依賴IBD 在不同性別中的發(fā)病率。

1.3 遺傳因素

早期遺傳學(xué)在IBD 發(fā)病機制中的研究發(fā)現(xiàn),患者的家族成員患病的風(fēng)險顯著高于普通人群,同時還發(fā)現(xiàn)了一對IBD雙胞胎,這為IBD 具有遺傳性提供了一定的理論基礎(chǔ)[24-26]。據(jù)報道,在父母均患病的情況下,其后代在30 歲患病概率相比較于健康人后代高出1/3,在對雙胞胎的研究中也發(fā)現(xiàn),同卵雙胞胎的患病率顯著高于異卵雙胞胎[24]。

為了進一步對IBD 的遺傳因素進行研究,全基因組關(guān)聯(lián)研究被應(yīng)用在其中,該項研究首次證實了16 號染色體上的相關(guān)基因位點與IBD 發(fā)病密切相關(guān)[27]。該位點在2001 年被命名為NOD2,有3 種常見的變異對IBD 的易感性產(chǎn)生影響,純合的NOD2 會增加20~40 倍的患病風(fēng)險,是迄今為止患病風(fēng)險最高的因素,而雜合的NOD2 也會增加2~4 倍的患病風(fēng)險[28,29]。研究還發(fā)現(xiàn),除了NOD2 位點外,C13orf31、LRRK2、CARD9、LTA、ITLN1 和IRGM 等基因位點也會影響IBD 的易感性[1]。進一步了解清楚哪些基因位點的變化會對IBD 的發(fā)病產(chǎn)生影響,有助于IBD 治療和藥物的研發(fā)。

1.4 免疫因素

IBD 是一種慢性炎癥性疾病,其具體發(fā)病機制尚不清楚,但在疾病的發(fā)生發(fā)展過程中免疫系統(tǒng)發(fā)揮著重要的作用。研究人員認(rèn)為,IBD 異常的免疫反應(yīng),是由腸道內(nèi)的微生物菌群和遺傳易感性個體的黏膜免疫系統(tǒng)之間的病理相互作用引起的[30]。腸道天然免疫系統(tǒng)包括腸黏膜屏障、腸道天然免疫應(yīng)答系統(tǒng)、自然殺傷T 細胞(Natural killer T cell,NKT)等;腸道適應(yīng)性免疫系統(tǒng)在維持腸道穩(wěn)態(tài)的過程中同樣發(fā)揮巨大的作用。在病理條件下,腸道的先天免疫系統(tǒng)和適應(yīng)性免疫系統(tǒng)共同參與到機體的病理生理過程。腸道上皮細胞是腸道防御系統(tǒng)的第一道防線,每4~5 天會完成一次細胞的更換,保證腸道內(nèi)穩(wěn)態(tài)不受干擾,然而在炎癥環(huán)境下,這種穩(wěn)定狀態(tài)會發(fā)生改變,甚至?xí)又匮装Y反應(yīng)[31]。IL-10 和IL-22 是IL-10 家族的兩個重要成員,這兩種細胞因子在上皮細胞再生中發(fā)揮著重要的作用,IL-10 和IL-10R 是公認(rèn)的IBD 的保護因子,功能性IL-10 缺乏在兒童早期IBD 的發(fā)生中得到了證明,另外,IL-10 缺乏的小鼠自發(fā)性結(jié)腸炎的發(fā)生也支持了這一論點[31,32]。IL-10R 缺乏會導(dǎo)致IL-23 上調(diào),從而促進CD 的發(fā)展;但IL-23 的大量增加會促進具有增加上皮細胞修復(fù)和再生的抗炎因子IL-22 的產(chǎn)生,過量的IL-22 會促使腸道上皮細胞釋放大量的趨化因子,招募大量的中性粒細胞,從而加重IBD 的炎癥反應(yīng)[33-35]。除IL-10、IL-22 之外,腸道淋巴細胞分泌的IL-6、TNF-α、IL-36、IL-33 等細胞因子在IBD 的病理生理和治療中也發(fā)揮了重要的作用,IL-6、TNF-α 更是IBD 的關(guān)鍵驅(qū)動細胞因子[36],目前很多治療IBD 的抗體藥物都是基于這兩種細胞因子所開發(fā)研制的。同時,在研究中也發(fā)現(xiàn)了很多參與機體免疫的靶點和機制,例如Janus 激酶/信號轉(zhuǎn)導(dǎo)和轉(zhuǎn)錄激活因子(Janus kinase/signal transducers and activators of transcription,JAK/STAT)信號通路被廣泛研究,開發(fā)出多種JAK 的抑制劑,用于治療自生免疫性疾病。截止目前而言,免疫系統(tǒng)在IBD 中所發(fā)揮的具體作用依舊是眾多科學(xué)家研究的課題,這也成為眾多藥企爭相進行藥物研發(fā)的熱點。

2 IBD 治療策略

隨著藥物研發(fā)的進展,越來越多的用于治療IBD 的藥物包括生物制劑和化學(xué)小分子被研發(fā)出來,這也使得在治療IBD 的用藥選擇上越來越多樣化。目前臨床上用于治療IBD的藥物有氨基水楊酸類、糖皮質(zhì)激素、免疫抑制劑和生物制劑,主要目的在于誘導(dǎo)緩解和維持緩解,但臨床上主要采取個性化的治療方案。

2.1 小分子藥物

2.1.1 氨基水楊酸 目前,臨床上常使用口服5-氨基水楊酸(5-aminosalicylic acid,5-ASA)制劑用于治療輕度至中度活動性潰瘍性結(jié)腸炎。該類藥物最早應(yīng)用于治療類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎,而在臨床應(yīng)用的過程中發(fā)現(xiàn)還能夠緩解IBD 患者的癥狀,其后開始應(yīng)用在IBD 的治療中,但由于5-ASA 會導(dǎo)致患者產(chǎn)生惡心、嘔吐等胃腸道方面的副作用,故研發(fā)出新的5-ASA 劑型,例如栓劑、灌腸劑等。Wang Y 等[37]研究發(fā)現(xiàn),5-ASA 每日2.4 g 的劑量能夠有效且安全地治療輕度或者中度的UC 患者,同時還發(fā)現(xiàn),在不同的5-ASA 制劑中沒有發(fā)現(xiàn)療效和安全性的差異,但在使用磺胺嘧啶的患者中發(fā)生不良事件的人數(shù)(29%)略高于使用5-ASA 的患者中發(fā)生不良事件的人數(shù)(15%)[37]。目前5-ASA 在CD 患者中的應(yīng)用存在著爭議:5-ASA 局部用藥不能改善CD 患者所特有的跨膜炎癥層;在早期的研究中更是發(fā)現(xiàn),5-ASA 對于CD 急性發(fā)作具有一定的緩解作用,而對小腸CD 患者則無作用。

2.1.2 糖皮質(zhì)激素 臨床醫(yī)生使用糖皮質(zhì)激素已有超過半個世紀(jì)的歷史,1954 年Truelove S[38]發(fā)現(xiàn),糖皮質(zhì)激素對于UC 具有明顯的治療作用。糖皮質(zhì)激素能夠通過與細胞核內(nèi)的糖皮質(zhì)激素受體相互作用發(fā)揮調(diào)節(jié)免疫反應(yīng)的能力,同時這些受體能夠抑制粘附分子的表達,以及炎癥細胞向腸道的運輸。Ford AC 等[39]在回顧性分析中也發(fā)現(xiàn),糖皮質(zhì)激素類藥物對于UC 及CD 患者均有很好的療效,布的奈德、氫化可的松在臨床試驗中也展現(xiàn)出了較為樂觀的結(jié)果,另外強的松在治療UC 時,20~60 mg·d-1表現(xiàn)出一定的量效關(guān)系[39,40]。但糖皮質(zhì)激素類藥物在臨床應(yīng)用的過程中被發(fā)現(xiàn)會對患者產(chǎn)生一定的副作用,包括糖尿病、骨質(zhì)疏松癥、全身水腫、感染等,這導(dǎo)致糖皮質(zhì)激素類藥物雖能夠緩解臨床IBD 患者的癥狀卻不能作為長期治療藥物使用。研究還發(fā)現(xiàn),老年患者對于糖皮質(zhì)激素的藥物依賴性強,這也是限制糖皮質(zhì)激素類藥物長期用于治療IBD 的重要影響因素。

2.1.3 甲氨蝶呤 甲氨蝶呤是一種廣泛應(yīng)用于治療自身免疫性疾病和一些癌癥的免疫調(diào)節(jié)劑,例如治療類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎、系統(tǒng)性紅斑狼瘡、強直性脊柱炎、腺癌、胃癌等。在患者體內(nèi),甲氨蝶呤通過抑制幾種參與葉酸代謝途徑的酶來發(fā)揮其治療作用,高劑量的甲氨蝶呤能夠通過抑制二氫葉酸還原酶,從而達到殺死癌細胞或者抑制癌細胞增殖的作用;而低劑量的甲氨蝶呤則是通過抑制其他幾種與炎癥調(diào)控相關(guān)的葉酸所依賴的酶來實現(xiàn)其治療IBD 的作用;同時,甲氨蝶呤在治療IBD 時表現(xiàn)出很好地抗炎作用,能夠抑制IL-1、IL-2、IL-6 和IL-8 的產(chǎn)生[41]。

臨床試驗結(jié)果顯示,肌注甲氨蝶呤每周25 mg,連續(xù)用藥16 周后能夠顯著地改善CD 患者的臨床癥狀,甲氨蝶呤,每周15 mg 連續(xù)肌注40 周時,其對CD 患者的緩解率顯著高于安慰劑組,但臨床應(yīng)用時甲氨蝶呤口服對于UC 患者并沒有表現(xiàn)出很好的治療效果[42,43]。雖然甲氨蝶呤對于治療CD 有著較好的臨床效果,但其對UC 患者的治療并沒有達到預(yù)期的效果;同時在使用時,甲氨蝶呤出現(xiàn)了惡心、嘔吐、疲勞、腹瀉、白細胞減少、肝纖維化、過敏性肺炎和致畸等副作用[44]。臨床應(yīng)用時還發(fā)現(xiàn),甲氨蝶呤有一定的腎臟毒性,因此針對腎功能不全或者腎功能下降的患者需要進行恰當(dāng)?shù)膭┝空{(diào)整。

2.1.4 托法替尼 托法替尼是由輝瑞公司研發(fā)的一種口服小分子JAK 抑制劑,能夠廣泛抑制JAK 的激活;但優(yōu)先抑制JAK1 和JAK3,主要用于治療類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎等自身免疫性疾病[45,46]。托法替尼主要是通過抑制JAK/STAT 信號通路的激活,調(diào)節(jié)下游炎癥因子的產(chǎn)生,從而達到治療自身免疫性疾病的目的。

在兩項針對中度至重度的UC 病人的隨機、雙盲的臨床試驗結(jié)果顯示,對類固醇、巰嘌呤類或者單抗類藥物不敏感或副作用嚴(yán)重的患者,給予托法替尼口服10 mg 或者5 mg 表現(xiàn)出良好的治療效果和較為樂觀的安全性數(shù)據(jù)(仍在進一步的追蹤中)。2018 年美國FDA 批準(zhǔn)了托法替尼可用于治療UC。托法替尼在治療類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎的過程中存在頭暈、頭痛、胃腸道反應(yīng)(惡心、腹瀉)、感染等副作用,因此,在臨床應(yīng)用時,對anti-TNF 無效或者伴有類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎和特異性皮炎的患者在使用托法替尼時,建議使用5mg 的劑量,用于維持治療。

2.2 生物制劑

2.2.1 抗腫瘤壞死因子單抗 在類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎、炎癥性腸炎、強直性脊柱炎以及特異性皮炎等病人的體內(nèi)均檢測到較高水平的腫瘤壞死因子的表達。在臨床研究中發(fā)現(xiàn),抗腫瘤壞死因子治療能夠顯著改善IBD 患者的臨床癥狀,促進黏膜愈合,減少患者住院和手術(shù)的概率[47]。20 多年來,抗腫瘤壞死因子治療一直是中、重度IBD 的主要治療手段,英夫利昔單抗是1998 年8 月批準(zhǔn)的第一種抗腫瘤壞死因子藥物[48]。目前市場上有4 種Anti-TNF 藥物已經(jīng)被FDA 批準(zhǔn)上市,其中英夫利昔單抗、阿達木單抗被批準(zhǔn)用于UC 和CD 治療,賽妥珠單抗僅被批準(zhǔn)用于CD,而戈利木單抗僅用于治療UC,英夫利昔單抗是唯一一個被FDA 批準(zhǔn)應(yīng)用于糜爛性結(jié)腸炎的生物制劑[49]。

抗腫瘤壞死因子單抗的療效毋庸置疑,但其安全性也是眾多醫(yī)患關(guān)注的重點,在長期用藥過程中,與糖皮質(zhì)激素類藥物相比較而言,抗腫瘤壞死因子生物制劑具有良好的安全性;但抗腫瘤壞死因子生物制劑的副作用是其應(yīng)用過程中不可忽視的方面,長期使用這類藥物將會導(dǎo)致患者有一定的風(fēng)險感染乙型肝炎或者結(jié)核病。因此,在使用藥物治療之前應(yīng)對患者自身的健康水平予以評估,或?qū)σ汛_診患者進行治療后用藥,或?qū)Y(jié)核病和乙型肝炎陰性的患者提前接種疫苗進行預(yù)防。

2.2.2 抗整合素單抗 臨床上不少病人在服用小分子免疫調(diào)節(jié)劑和抗腫瘤壞死因子治療之后無法實現(xiàn)臨床癥狀的改善,原因可能在于患者對于以上兩種藥物不敏感或者藥物脫靶所致,這也是IBD 治療的一個難點。IBD 患者腸道內(nèi)發(fā)生病變之后會募集大量的白細胞進入腸道,進而導(dǎo)致腸道內(nèi)的免疫失衡,α4 整合素是介導(dǎo)胃腸道浸潤的關(guān)鍵分子,它通過介導(dǎo)內(nèi)皮細胞上的黏膜血管定位細胞粘附分子1,結(jié)合記憶T 淋巴細胞。阻斷這種相互作用可以減少炎癥,因此,α4 整合素也是IBD 理想的治療靶點之一[50,51]。在臨床試驗中發(fā)現(xiàn),抗整合素抗體對于抗腫瘤壞死因子治療無效的患者能夠很好地改善臨床癥狀和內(nèi)窺鏡出血評分。

維多珠單抗是一種IgG1 單克隆抗體,它能夠靶向α4 整合素阻斷黏膜血管定位細胞粘附分子1 與淋巴細胞之間的相互作用進而減少淋巴細胞的募集[51]。在一項長達52 周的臨床研究中,895 名患者隨機分為安慰劑組和維多珠單抗組(300 mg),6 周后對患者進行DAI 評分,發(fā)現(xiàn)維多珠單抗組有效率為47.1%,顯著優(yōu)于安慰劑組的25.5%,達到主要臨床終點,在后期維持給藥過程中,將第6 周有改善的患者在后期再次隨機分為維多珠單抗組和安慰劑組,并在52 周時也達到了主要臨床終點[52]。另外,維多珠單抗還進行了其他兩項臨床試驗均達到了主要臨床終點,證明了它能夠有效的治療CD 和UC,于2014 年5 月被FDA 批準(zhǔn)用于治療UC 和CD。相比較于小分子免疫調(diào)節(jié)劑而言,維多珠單抗的副作用不太嚴(yán)重,主要包括鼻咽炎、關(guān)節(jié)痛、頭痛、發(fā)熱、惡心、腹痛、上呼吸道感染和疲勞。

那他珠單抗是一種人源化的IgG4 單克隆抗體,其作用是通過結(jié)合a4 整合素阻斷白細胞的粘附和隨后的遷移進入腸道;同時,那他珠單抗能夠有效地治療另一種慢性炎癥性疾病——多發(fā)性硬化癥,但因為那他珠單抗是一種非腸道選擇性抗-α4 整合素抗體,同時阻斷整合素α4β1 和α4β7,所以它影響幾乎所有器官中淋巴細胞的募集(包括中樞神經(jīng)系統(tǒng))。那他珠單抗的主要副作用相比較于維多珠單抗要嚴(yán)重,包括頭痛、惡心、腹痛、鼻咽炎、頭暈、疲勞、CD 加重;但尚未有關(guān)于增加淋巴瘤、癌癥、自身免疫性疾病或心血管事件發(fā)生概率的報道[53]。

3 結(jié)論

除環(huán)境、性別、遺傳和免疫因素外,腸道微生物菌群的變化、感染、闌尾切除手術(shù)等也對IBD 的發(fā)病有著一定的影響。目前普遍認(rèn)為,機體生活環(huán)境、飲食方式以及藥物的濫用致使腸道微生物菌群發(fā)生改變,在某些易感基因的共同作用下,機體免疫系統(tǒng)紊亂致使IBD 的發(fā)病??傮w而言,IBD 的發(fā)病并非是單一因素所導(dǎo)致,而是在多種因素相互作用、超過150 種的基因已經(jīng)被確認(rèn)參與到IBD 的發(fā)病過程中。進而深入了解與IBD 致病相關(guān)的因素,分析各個因素之間存在的內(nèi)在聯(lián)系,尤其是各個因素對免疫系統(tǒng)的影響和作用,有助于研發(fā)出新型、有效地治療IBD 的藥物,同時也對臨床醫(yī)生的用藥和診斷有重要的意義。

進一步的探究IBD 的發(fā)病機制,能為后續(xù)的治療藥物的研發(fā)提供堅實的理論基礎(chǔ),同時,從IBD 的流行病學(xué)以及致病因素分析看出,對于IBD 患者而言,除了配合醫(yī)生的個性化藥物治療之外,還要養(yǎng)成良好的飲食、生活習(xí)慣,這對提升生活質(zhì)量、防止IBD 的預(yù)后復(fù)發(fā)也有著重要的意義。不同種類的藥物如氨基水楊酸鹽、糖皮質(zhì)激素、免疫調(diào)節(jié)劑和生物制劑正被用于治療CD 和UC;但是也需要清楚的認(rèn)識到,免疫抑制劑以及生物制劑的使用可能導(dǎo)致癌癥和感染的風(fēng)險增加,仔細選擇這些治療藥物和風(fēng)險分層是很重要的。

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