龍忠芳，劉程曦綜述，喻 田審校

0 引 言

中縫背核(dorsal raphe nucleus, DRN)位于中腦導(dǎo)水管腹側(cè)，呈扇形，是一個(gè)包含多巴胺、谷氨酸、γ-氨基丁酸、五羥色胺(5-hydroxytryptamine，5-HT)能神經(jīng)元的結(jié)構(gòu)，其內(nèi)約三分之二的神經(jīng)元為5-HT能神經(jīng)元，5-HT能神經(jīng)元主要分布于DRN的中線區(qū)域和兩個(gè)側(cè)翼[1]，并投射至大腦的廣泛區(qū)域，參與調(diào)控著多種功能狀態(tài)，如情緒、焦慮、獎(jiǎng)賞、睡眠-覺醒、感覺與運(yùn)動(dòng)功能等[2-4]。Ren等[5]通過病毒示蹤技術(shù)發(fā)現(xiàn)，向皮層及皮層下投射的5-HT能神經(jīng)元分布在DRN的不同區(qū)域。以往的研究將DRN中的5-HT能神經(jīng)元作為單一細(xì)胞群，但近年來發(fā)現(xiàn)DRN各亞區(qū)內(nèi)的5-HT能神經(jīng)元的分子特點(diǎn)、電生理特征和下游靶點(diǎn)均有所不同[6-8]。DRN的5-HT能神經(jīng)元功能的多樣性可能是通過不同神經(jīng)通路來介導(dǎo)的，本文就目前已明確的DRN中5-HT能神經(jīng)元上行或下行神經(jīng)通路作一綜述，以期深入了解DRN中5-HT能神經(jīng)元在中樞神經(jīng)系統(tǒng)中的重要作用。

1 中縫背核-終紋床核通路調(diào)控焦慮

焦慮被定義為是一種長期存在的，主要表現(xiàn)為非適應(yīng)性的高度警惕和在未知情況下對潛在威脅的高估[9]。5-HT神經(jīng)遞質(zhì)的釋放減少被認(rèn)為是包括焦慮及抑郁癥在內(nèi)的多種精神疾病的病理生理基礎(chǔ)[10]。五羥色胺再攝取抑制劑(selective serotonin reuptake inhibitors, SSRIs)是焦慮癥及抑郁癥的重要治療藥物，臨床上觀察到使用SSRIs的抑郁癥患者在治療早期會出現(xiàn)負(fù)面情緒調(diào)控、焦慮癥狀加重導(dǎo)致患者治療的依從性差[11]。而DRN作為大腦5-HT的主要來源，大量文獻(xiàn)表明其5-HT能神經(jīng)元在焦慮狀態(tài)下可被激活[12-13]。提示DRN的5-HT能神經(jīng)元參與調(diào)控焦慮及焦慮狀態(tài)相關(guān)行為。

有研究通過在終紋床核(bed nucleus of the stria terminalis，BNST)內(nèi)注射SSRIs類藥物氟西汀可重復(fù)出現(xiàn)上述焦慮癥狀加重的早期不良反應(yīng)[14]。BNST位于前腦腹側(cè)，是杏仁核的延伸部分，是應(yīng)激反應(yīng)神經(jīng)環(huán)路中的一個(gè)關(guān)鍵節(jié)點(diǎn)，在嚙齒類動(dòng)物焦慮樣癥狀的產(chǎn)生中發(fā)揮重要作用[15]。通過神經(jīng)示蹤技術(shù)發(fā)現(xiàn)BNST神經(jīng)元接受大量來自DRN的5-HT能神經(jīng)元的傳入[16]，且BNST神經(jīng)元表達(dá)多種5-HT受體亞型，全細(xì)胞膜片鉗記錄結(jié)果顯示5-HT可通過作用于不同的受體引起B(yǎng)NST神經(jīng)元興奮或抑制[17-18]。Marcinkiewcz等[19]發(fā)現(xiàn)焦慮模型小鼠DRN中的5-HT能神經(jīng)元的活性明顯增加，光遺傳特異性激活DRN-BNST通路的5-HT能神經(jīng)元末梢，釋放的5-HT可作用于表達(dá)5-HT2C受體(5-HT2CRs)的BNST神經(jīng)元，導(dǎo)致焦慮癥狀的產(chǎn)生。與之相悖，Garcia等[20]則發(fā)現(xiàn)在一個(gè)高度焦慮的環(huán)境下激活DRN-BNST通路的5-HT能神經(jīng)元末梢可減少焦慮樣行為，釋放的5-HT則會引起B(yǎng)NST神經(jīng)元產(chǎn)生超極化，但這種抑制性的作用可被5-HT1A受體(5-HT1ARs)拮抗劑所阻斷，說明激活表達(dá)5-HT1ARs的BNST神經(jīng)元具有抗焦慮作用。綜上，5-HT可通過作用于BNST神經(jīng)元的5-HT2CRs或5-HT1ARs產(chǎn)生致焦慮或抗焦慮效應(yīng)。DRN中5-HT能神經(jīng)元對BNST功能的調(diào)節(jié)主要依賴于興奮性和抑制性5-HT受體的平衡。DRN-BNST通路在焦慮調(diào)節(jié)中起到了至關(guān)重要的作用，這一發(fā)現(xiàn)可部分解釋了抑郁癥患者在接受SSRIs治療所產(chǎn)生的早期不良反應(yīng)，同時(shí)也為理解SSIRs在治療抑郁癥及焦慮癥中的作用提供了新理論支持。

2 中縫背核-腹側(cè)被蓋通路參與調(diào)控獎(jiǎng)賞及嗎啡成癮

2.1中縫背核-腹側(cè)被蓋區(qū)調(diào)控獎(jiǎng)賞大腦的眾多功能可被不同的單胺類神經(jīng)元所修飾，其中多巴胺能神經(jīng)元和5-HT能神經(jīng)元尤為重要，是參與動(dòng)機(jī)和情緒行為調(diào)控的兩大重要組成部分。獎(jiǎng)賞是一個(gè)包含快感、動(dòng)機(jī)、學(xué)習(xí)在內(nèi)的復(fù)雜生理過程[21]。早期有研究分別通過靜脈和DRN內(nèi)微注射5-HT1A受體激動(dòng)劑8-OH-DPAT均能誘發(fā)大鼠產(chǎn)生條件性位置偏好的改變[22]。 Nakamura等[23]在對靈長類動(dòng)物DRN在獎(jiǎng)賞中的作用研究進(jìn)一步證實(shí)，DRN中的5-HT能神經(jīng)元對預(yù)期獎(jiǎng)賞和獲得獎(jiǎng)賞進(jìn)行編碼，而其多巴胺能神經(jīng)元?jiǎng)t編碼了預(yù)期獎(jiǎng)賞和獲得獎(jiǎng)賞之間的差異，即獎(jiǎng)賞預(yù)測誤差。有研究通過光纖鈣信號記錄及在體電生理記錄等技術(shù)記錄DRN四種類型的神經(jīng)元在不同獎(jiǎng)賞或懲罰信號下的活性改變，發(fā)現(xiàn)小鼠在接受如糖水、食物、社交和性行為等獎(jiǎng)賞信號時(shí)可出現(xiàn)DRN的5-HT能神經(jīng)元活性增加，在獎(jiǎng)賞獲得過程以及期待獎(jiǎng)賞到來階段DRN的5-HT能神經(jīng)元都會被激活[24]。這些結(jié)果表明DRN的5-HT能神經(jīng)元參與了獎(jiǎng)賞相關(guān)的行為。DRN的5-HT神經(jīng)元可密集地投射到中腦腹側(cè)被蓋區(qū)(ventral tegmental area, VTA)的多巴胺能神經(jīng)元上，并通過不同的5-HT受體亞型調(diào)節(jié)多巴胺的傳遞[25, 26]。VTA位于中腦，其多巴胺能神經(jīng)元在獎(jiǎng)賞相關(guān)的行為中起著重要的作用[27]。Wang等[28]通過免疫超微結(jié)構(gòu)研究進(jìn)一步明確了DRN的5-HT能神經(jīng)元與VTA的多巴胺能神經(jīng)元的超微結(jié)構(gòu)及兩者突觸連接的分子特征，發(fā)現(xiàn)DRN的5-HT能神經(jīng)元的軸突末端與VTA的多巴胺能神經(jīng)元建立了對稱或非對稱的突觸連接。且與VTA中多巴胺能神經(jīng)元形成非對稱突觸連接的DRN的5-HT能神經(jīng)元可共表達(dá)囊泡谷氨酸轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白3。光遺傳學(xué)激活DRN-VTA通路可引起5-HT釋放，從而能激活VTA外側(cè)的多巴胺能神經(jīng)元，誘導(dǎo)多巴胺釋放，參與獎(jiǎng)賞過程。以上研究表明，DRN-VTA通路是腦內(nèi)的重要獎(jiǎng)賞通路，為我們深入了解腦內(nèi)的獎(jiǎng)賞信號機(jī)制提供了新的見解。

2.2腹側(cè)被蓋區(qū)-中縫背核通路調(diào)控嗎啡成癮藥物成癮是一種多因素病因的慢性精神疾病，影響大腦眾多區(qū)域，從而對生理、學(xué)習(xí)和行為方面產(chǎn)生一系列的影響。其特征主要表現(xiàn)為持續(xù)性的生理和心理的藥物依賴，包括沖動(dòng)性藥物渴求、對藥物的攝取失去控制，藥物戒斷后出現(xiàn)煩躁、焦慮、易怒等負(fù)面情緒狀態(tài)[29]。VTA是阿片、精神興奮藥物及大麻素等多種成癮藥物的作用靶點(diǎn)，目前主流觀點(diǎn)認(rèn)為阿片類藥物主要通過調(diào)控VTA多巴胺能獎(jiǎng)賞系統(tǒng)，引起獎(jiǎng)賞效應(yīng)，誘發(fā)成癮[30]。通過在大鼠靜脈或DRN內(nèi)局部注射嗎啡能觀察到DRN中5-HT能神經(jīng)元投射區(qū)域5-HT釋放增多，近年來有研究通過電刺激大鼠DRN可減少嗎啡成癮后引起的藥物渴求沖動(dòng)[31-32]，提示DRN可能參與調(diào)控嗎啡成癮。

VTA與DRN均調(diào)控情緒管理及獎(jiǎng)賞相關(guān)的行為，兩者有著密切的解剖聯(lián)系。最新研究發(fā)現(xiàn)頭端腹側(cè)被蓋區(qū)(rostral ventral tegmental area, rVTA)至DRN通路在嗎啡成癮中的重要作用。rVTA上有嗎啡受體表達(dá)，嗎啡與rVTA上的嗎啡受體結(jié)合可抑制rVTA-DRN通路，從而間接激活DRN中的5-HT能神經(jīng)元，誘發(fā)成癮。反之，化學(xué)遺傳學(xué)特異性激活嗎啡成癮小鼠rVTA-DRN通路，可降低小鼠因注射嗎啡引起的欣快感，進(jìn)而在一定程度上降低嗎啡反復(fù)注射引起的藥物耐受和成癮[33]。rVTA-DRN通路的發(fā)現(xiàn)為阿片類藥物依賴的治療提供了新靶點(diǎn)，在阿片類藥物給藥期間激活該通路可能是一種減少成癮而不影響鎮(zhèn)痛作用的新策略，為臨床上開發(fā)低成癮性的鎮(zhèn)痛藥物提供了理論基礎(chǔ)。

3 外側(cè)下丘腦-中縫背核通路調(diào)控睡眠-覺醒

睡眠和覺醒狀態(tài)以及這兩者之間的轉(zhuǎn)變是極為復(fù)雜的生理過程，受多種神經(jīng)遞質(zhì)的調(diào)控[34]。臨床觀察發(fā)現(xiàn)，抑郁癥患者在接受影響五羥色胺系統(tǒng)的藥物阿米替林治療后睡眠結(jié)構(gòu)發(fā)生改變，表現(xiàn)為非快速動(dòng)眼(rapid eye movements,REM)睡眠時(shí)間明顯縮短[35]。Monti等[36]給大鼠靜脈注射五羥色胺受體激動(dòng)劑可減少REM睡眠及快速動(dòng)眼(non-rapid eye movements,NREM)睡眠，促進(jìn)覺醒。通過電生理記錄發(fā)現(xiàn)，與覺醒期相比，在慢波睡眠期間DRN中5-HT能神經(jīng)元放電速率明顯降低，且在大鼠DRN內(nèi)微注射5-HT3受體拮抗劑可明顯減少REM睡眠和NREM睡眠[37]?；谏鲜鲅芯?，目前認(rèn)為DRN中的5-HT能神經(jīng)元有促進(jìn)覺醒、減少REM睡眠的功能。

Lee等[38]發(fā)現(xiàn)外側(cè)下丘腦(lateral hypothalamus，LH)背側(cè)的食欲素(orexin)能神經(jīng)元主要投射到背側(cè)DRN，而LH腹外側(cè)的orexin能神經(jīng)元主要投射到DRN外側(cè)翼以及DRN的尾側(cè)部，LH位于下丘腦的外側(cè)區(qū)域，其主要由 orenxin能神經(jīng)元構(gòu)成，對攝食、情緒和睡眠覺醒等有調(diào)控作用，應(yīng)用免疫熒光染色技術(shù)可看到LH中的orexin能神經(jīng)元可與表達(dá)食欲素受體的5-HT能神經(jīng)元建立突觸聯(lián)系，并表達(dá)多種5-HT受體亞型[39]。光遺傳學(xué)激活LHorexin-DRN5-HT通路后，釋放的5-HT可反過來作用于orexin能神經(jīng)元的5HT1A受體從而反向抑制orexin能神經(jīng)元[40]，LHorexin-DRN5-HT通路的這種負(fù)反饋調(diào)控作用有助于穩(wěn)固覺醒，在維持睡眠-覺醒的晝夜節(jié)律及及正常的睡眠-覺醒結(jié)構(gòu)中起著重要的調(diào)節(jié)作用。在異氟烷麻醉期間大鼠DRN中的5-HT神經(jīng)元是被抑制的，最近有研究通過在DRN內(nèi)微注射orexinA可以逆轉(zhuǎn)5-HT能神經(jīng)元的抑制狀態(tài)，出現(xiàn)皮層腦電的激活，并促進(jìn)大鼠從異氟烷麻醉中蘇醒[41]，這一結(jié)果表明LH-DRN通路參與了全身麻醉藥物引起意識改變的過程。全身麻醉與自然睡眠之間存在諸多的相似之處，并且全身麻醉藥物還能影響手術(shù)患者的睡眠節(jié)律[42]。因此，對控制睡眠-覺醒相關(guān)的神經(jīng)通路的進(jìn)一步研究，可能為我們進(jìn)一步了解睡眠-覺醒調(diào)節(jié)機(jī)制及全身麻醉藥物引起意識改變的機(jī)制提供新思路。

4 結(jié) 語

近年來研究明確了DRN中不同的5-HT能神經(jīng)通路與生理或病理過程之間的聯(lián)系。對DRN中5-HT能神經(jīng)元的分類和分子特點(diǎn)上的進(jìn)一步研究有助于認(rèn)識功能特異性的5-HT能神經(jīng)元調(diào)節(jié)不同的生理及行為過程，有助于闡明這些通路的功能紊亂導(dǎo)致人類精神或神經(jīng)疾病。同時(shí)也為理解與5-HT能神經(jīng)傳遞功能障礙相關(guān)的多種病理狀況的神經(jīng)生物學(xué)基礎(chǔ)具有重要意義，并為開發(fā)新的、更有效的藥物療法提供理論依據(jù)。