周吉銀

2020年1月30日，世界衛(wèi)生組織將新型冠狀病毒肺炎(coronavirus disease 2019,COVID-19)疫情列為國際關(guān)注的突發(fā)公共衛(wèi)生事件，目前已處于全球大流行狀態(tài)[1]。截至2020年4月12日，死亡人數(shù)已超10.8萬人。迄今尚無COVID-19的特效療法[2]。有臨床試驗結(jié)果表明，抗艾滋病藥物洛匹那韋/利托那韋和抗病毒藥物阿比多爾均未能改善COVID-19癥狀或縮短呼吸道標(biāo)本病毒核酸轉(zhuǎn)陰時間[3]?！缎掠⒏裉m醫(yī)學(xué)雜志》隨機(jī)對照臨床試驗結(jié)果表明，洛匹那韋/利托那韋未能縮短COVID-19患者病情改善時間[4]。

截至2020年2月23日我國已注冊了450多項針對COVID-19的臨床研究，絕大部分由研究者發(fā)起。包括化學(xué)藥物、生物制品、中藥、細(xì)胞治療、血漿治療等，其中絕大部分涉及已上市藥物增加適應(yīng)癥、正在臨床試驗藥物增加適應(yīng)癥或未完成臨床前研究的藥物。大部分藥物和療法的臨床研究都缺乏統(tǒng)一的框架和標(biāo)準(zhǔn)(循證醫(yī)學(xué)的金標(biāo)準(zhǔn))，其中不僅涉及現(xiàn)代醫(yī)學(xué)的證據(jù)、倫理問題，還涉及研究資源的效率問題。如果這些臨床研究的設(shè)計沒有嚴(yán)格的研究參數(shù)標(biāo)準(zhǔn)，如對照組、隨機(jī)分組、雙盲和臨床結(jié)果的評價標(biāo)準(zhǔn)，這些藥物和療法的臨床研究結(jié)果可能達(dá)不到預(yù)期效果。無論患者接受何種治療，都應(yīng)以相同的方式評價療效、恢復(fù)或緩解。

2014年8月12日，世界衛(wèi)生組織在日內(nèi)瓦公布了針對埃博拉試驗性藥物的倫理審查結(jié)果，同意向患者提供有效性和安全性均不清楚的尚未上市的藥物。表明在埃博拉等突發(fā)傳染病疫情嚴(yán)重威脅人類健康的緊急情況下，如果滿足一定的條件，向患者提供未經(jīng)證明的、有效性和不良反應(yīng)尚不明確的干預(yù)作為潛在的治療措施，是符合醫(yī)學(xué)倫理的。鑒于此次COVID-19疫情的特殊情況，不同于以往的治療和干預(yù)措施的調(diào)控與監(jiān)管體系，需比較不同治療方案的優(yōu)劣。提供試驗性治療要符合科學(xué)性和倫理性，并在程序性標(biāo)準(zhǔn)指導(dǎo)下開展。申辦者、醫(yī)療機(jī)構(gòu)或研究者不可向公眾宣稱試驗性治療的效果，需將初步有效的試驗性治療開展臨床研究，其臨床研究結(jié)果也需由權(quán)威部門發(fā)布。

1 試驗性治療的概念及分類

我國新藥獲國家藥品監(jiān)督管理局批準(zhǔn)上市前，須經(jīng)過臨床前研究和Ⅰ期～Ⅲ期臨床試驗證實其安全性和有效性，方可用于臨床治療。新藥研發(fā)的復(fù)雜程序和冗長過程無法將其快速用于治療COVID-19，即使最后證實在研新藥的安全性和有效性，臨床試驗期間已導(dǎo)致大量患者錯失可能的最佳治療藥物。為確保COVID-19患者都有接受治療的權(quán)利，已開展COVID-19的臨床試驗藥物應(yīng)適當(dāng)突破標(biāo)準(zhǔn)研發(fā)程序，應(yīng)同時采用試驗性治療方式用于患者。試驗性治療有可能獲得較好療效，如提高治愈率、減少住院時間、減輕醫(yī)療負(fù)擔(dān)等。鑒于難以準(zhǔn)確評估試驗性治療的風(fēng)險和受益，應(yīng)嚴(yán)格根據(jù)患者病情謹(jǐn)慎選擇。

目前，試驗性治療(experimental treatment)尚無準(zhǔn)確定義，又稱創(chuàng)新性治療(innovative therapy)，不屬于常規(guī)標(biāo)準(zhǔn)治療，經(jīng)驗豐富的醫(yī)生以有效治療和改善患有重癥且標(biāo)準(zhǔn)治療無效或無標(biāo)準(zhǔn)治療的患者為主要目的，而讓患者嘗試療效和安全性還不完全確定的藥品、醫(yī)療器械和醫(yī)療技術(shù)的行為[5]。國際上曾分別使用未上市藥物去羥肌苷治療艾滋病患者和Zmapp治療埃博拉患者[6]。用于單個患者的試驗性治療，不同于以上市注冊為目的的臨床試驗。藥物和醫(yī)療器械的臨床試驗需獲得國家藥品監(jiān)督管理局的批準(zhǔn)，方可按照試驗方案設(shè)計的要求，用一定數(shù)量受試者驗證其安全性和有效性。試驗性治療多見于藥物的超說明書使用(off-label use)和外科手術(shù)，也涉及同情使用(compassionate use)未上市藥物或緊急使用(emergency use)未上市醫(yī)療器械[7]。試驗性治療涉及的未上市藥物、超適應(yīng)癥藥物、外科手術(shù)、未上市醫(yī)療器械等可分為以下四類。

(1)試驗性藥物，指尚未被批準(zhǔn)上市銷售的藥物，包括仍處于臨床試驗前，如細(xì)胞實驗或動物實驗階段；或正處于臨床試驗階段，尚無法確定其安全性和有效性。

(2)超適應(yīng)癥藥物，指已上市銷售藥物的超說明書用藥或超范圍應(yīng)用(off-label use)，包括增加適應(yīng)癥、劑型、劑量及療程等。我國法規(guī)和藥品管理部門均未限定超說明書用藥，臨床很常見。超適應(yīng)癥用藥屬于試驗性治療，需全面評估其安全性和有效性。

(3)新技術(shù)，包括創(chuàng)新性的新技術(shù)和由標(biāo)準(zhǔn)療法衍生的新技術(shù)。前者屬于國內(nèi)外尚未開展的全新診療技術(shù)，后者屬于實施單位尚未開展過的技術(shù)。大部分醫(yī)療新技術(shù)源于調(diào)整和改進(jìn)現(xiàn)有或同類技術(shù)，其風(fēng)險和療效相對可預(yù)測。與傳統(tǒng)標(biāo)準(zhǔn)療法有實質(zhì)性區(qū)別的全新診療技術(shù)，其風(fēng)險和療效的不確定程度最大。

(4)單個患者同情使用(compassionate use)，臨床試驗藥物一般只用于參與藥物臨床試驗受試者。在藥物臨床試驗之外的對個別重癥或危重患者的使用是單個同情使用。同情使用要得到最終起決定作用的患者、醫(yī)生和家庭對標(biāo)準(zhǔn)的一致理解，以及藥物保管員的信任，所有這些情況應(yīng)在使用前做好記錄。同情使用不應(yīng)妨礙或延緩其他藥物的臨床試驗。迄今尚無一項單獨(dú)的倫理準(zhǔn)則能包含論證同情使用的所有方面。2020年3月19日，美國食品藥品監(jiān)督管理局批準(zhǔn)磷酸氯喹和瑞德西韋，供同情使用以治療嚴(yán)重或危及生命的COVID-19患者，但不適用于普通患者[8]。

《藥物臨床試驗質(zhì)量管理規(guī)范》(2003年版)第十五條第四項規(guī)定，“在緊急情況下，無法取得本人及其合法代表人的知情同意書，如缺乏已被證實有效的治療方法，而試驗藥物有望挽救生命，恢復(fù)健康，或減輕病痛，可考慮作為受試者，但需要在試驗方案和有關(guān)文件中清楚說明接受這些受試者的方法，并事先取得倫理委員會同意”[9]。治療前要告知患者及其法定代理人有關(guān)藥物的風(fēng)險和受益，尊重選擇的自由，嚴(yán)格知情同意。

2 試驗性治療的科學(xué)性

世界衛(wèi)生組織2016年發(fā)布《傳染病暴發(fā)倫理問題管理指南》，第9部分“未經(jīng)證實的干預(yù)措施在研究之外的緊急使用”指出，對于某些病原體，干預(yù)措施在實驗室和相關(guān)動物模型中已顯示出具有良好的安全性和有效性，但尚未對人體的安全性和有效性進(jìn)行評價。在正常情況下，這些干預(yù)措施經(jīng)過臨床研究，能夠產(chǎn)生關(guān)于安全性和有效性的可靠證據(jù)[10]。但在突發(fā)傳染病疫情下，在臨床研究之外的緊急情況下為個別患者提供試驗性治療在倫理上是適當(dāng)?shù)模疤崾牵?1)無有效療法；(2)不可能立即開展臨床研究；(3)至少可從細(xì)胞或動物實驗中獲得干預(yù)措施的有效性和安全性的初步支持?jǐn)?shù)據(jù)，并在風(fēng)險受益比合理的基礎(chǔ)上，具有適當(dāng)資格的學(xué)術(shù)委員會已經(jīng)建議在臨床研究之外使用干預(yù)措施；(4)國家相關(guān)主管部門和具有適當(dāng)資格的倫理委員會已批準(zhǔn)使用；(5)有足夠的措施以確?；颊唢L(fēng)險最小化；(6)獲得患者的知情同意；(7)對干預(yù)措施的緊急使用進(jìn)行監(jiān)管，并及時將結(jié)果記錄在案，與更廣泛的醫(yī)學(xué)界和科學(xué)界共享。

2.1 科學(xué)基礎(chǔ)

即使COVID-19重癥患者急需試驗性治療以改善癥狀，最終恢復(fù)健康，醫(yī)生必須清楚試驗性治療的科學(xué)性是合適的?？茖W(xué)性證據(jù)包括但不限于科學(xué)原理、動物實驗和其他基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)研究等臨床研究前數(shù)據(jù)、病例報道和臨床研究數(shù)據(jù)。

2.2 藥物或療法的選擇

為更好治療COVID-19重癥患者，應(yīng)考慮排定多種用于試驗性治療的藥物或療法的優(yōu)先次序。需明確首選什么藥物或療法?？墒走x已上市藥物，其人體安全性已相對明確，若有針對COVID-19的細(xì)胞或動物實驗的有效性結(jié)果，其風(fēng)險受益比相對更合理。如《新型冠狀病毒肺炎診療方案(試行第七版)》，抗病毒治療可試用α-干擾素、洛匹那韋/利托那韋(克力芝)、利巴韋林、磷酸氯喹、阿比多爾。其次選用正在開展臨床研究，或已完成細(xì)胞和動物實驗但未開展臨床研究的藥物或療法。若細(xì)胞和動物實驗證實了藥物或療法安全有效，則對人體也可能安全有效。這既是試驗性使用這些藥物或療法的依據(jù)，也是使用的前提條件。

2.3 持續(xù)性評估

COVID-19疫情下為確保藥物或療法的安全有效，可同步開展試驗性治療與臨床研究，可在一定程度上避免藥物或療法最終被確定有效時許多患者得不到有效救治而死亡。但臨床研究結(jié)果未知，如果藥物或療法被證實無效或副作用很大，可能導(dǎo)致采用試驗性治療的患者健康受到嚴(yán)重威脅。除確保在科學(xué)性前提下快速、準(zhǔn)確地評估其安全性和有效性，更要開展持續(xù)性評估，將有助于及時決定繼續(xù)或終止該試驗性治療，確?；颊叩陌踩畲蠡惋L(fēng)險最小化。

3 試驗性治療的倫理性

用于試驗性治療的藥物或療法不僅要符合科學(xué)性，也要符合倫理性。試驗性治療需倫理準(zhǔn)則指導(dǎo)，包括醫(yī)護(hù)方面的透明性，最大限度確保治療效果；醫(yī)療資源緊缺時的公平分配，促進(jìn)廣泛性團(tuán)結(jié)；知情同意、自由選擇、保密、尊重和社會參與。同樣要最大限度地評估風(fēng)險和從已知信息判斷受益程度。當(dāng)未經(jīng)批準(zhǔn)的藥物或療法用于治療時，要提供標(biāo)準(zhǔn)的支持性治療和護(hù)理，要有基本的設(shè)施和設(shè)備來實施試驗性治療，及時監(jiān)管效果，并按預(yù)定方案處理嚴(yán)重不良事件。

3.1 公開透明

COVID-19疫情下，優(yōu)先使用緊缺藥物和療法應(yīng)完全透明，以參與性和包容性方式最大程度降低疫情影響。使用試驗性治療時的醫(yī)學(xué)指征和選擇標(biāo)準(zhǔn)的醫(yī)護(hù)方面應(yīng)公開透明，以便獲得治療效果和患者信任。試驗性治療的公開透明也有助于確保圍繞試驗性治療進(jìn)行的其他治療和護(hù)理過程得以順利開展。醫(yī)生應(yīng)把握試驗性治療的安全性和有效性的不確定性程度，并完全告知各利益方，特別是患者，避免產(chǎn)生不必要的期待。

3.2 公平分配

COVID-19疫情下，緊缺醫(yī)療資源分配決策應(yīng)以效用和公平的倫理原則為指導(dǎo)。效用原則要求分配資源以實現(xiàn)利益最大化和負(fù)擔(dān)最小化，公平原則要求注意利益和負(fù)擔(dān)的公平分配。在某些情況下，公平分配利益和負(fù)擔(dān)可能被認(rèn)為是公平的，但在另一些情況下，優(yōu)先分配醫(yī)療資源給貧窮、弱勢群體等境況較差的患者可能更為公平。完全實現(xiàn)效用和公平并不總是可能的。2020年1月28日，英國納菲爾德生命倫理委員會的《全球衛(wèi)生突發(fā)事件相關(guān)研究的倫理問題》提出的公正，主要體現(xiàn)為不歧視他人以及風(fēng)險受益的公平分配[11]。

醫(yī)護(hù)人員冒著生命危險抗擊COVID-19導(dǎo)致感染，基于互惠原則(冒著生命危險護(hù)理患者)和有用原則(在突發(fā)傳染病控制中發(fā)揮重要作用)，醫(yī)護(hù)人員應(yīng)該具備獲得治療的優(yōu)先權(quán)[9]，他們康復(fù)后能幫助更多的患者。醫(yī)護(hù)人員也能更好地理解試驗性治療，易獲得知情同意。醫(yī)護(hù)人員首先用試驗性治療也意味著奉獻(xiàn)和犧牲，以避免對其他患者的潛在傷害。由于醫(yī)護(hù)人員掌握大量的醫(yī)療知識，又接近和掌握了豐富的醫(yī)療資源，易被歸為優(yōu)勢群體。但有人質(zhì)疑，醫(yī)護(hù)人員屬于富有人群，可優(yōu)先獲悉試驗性治療，相比照顧患者的非專業(yè)人員，是否應(yīng)該先享用[12]？提供支持性服務(wù)的非專業(yè)人員(包括環(huán)衛(wèi)人員和喪葬服務(wù)人員)和給患者提供護(hù)理的家屬，也適用互惠原則和有用原則，也應(yīng)優(yōu)先獲得試驗性治療。

僅部分患者獲得稀缺的試驗性治療藥物或療法會產(chǎn)生不平等。須設(shè)立監(jiān)督機(jī)構(gòu)以公正分配，平等對待患者，不因社會關(guān)系、社會地位、經(jīng)濟(jì)狀況而區(qū)別對待；又要滿足弱勢群體等特殊需求的不同分配，確保公平分配。最大化保護(hù)患者，最小化不公平，使分配程序公開、公平、公正、透明，既要實質(zhì)公正，又要形式公正。

3.3 知情同意

COVID-19的試驗性治療結(jié)果具有不確定性，對知情同意有更嚴(yán)格要求。醫(yī)生應(yīng)向患者充分說明，確保患者理解試驗性治療的本質(zhì)，并告知與常規(guī)治療等措施相比的優(yōu)劣性，包括無法準(zhǔn)確評估的受益和未知或非預(yù)期的風(fēng)險，也應(yīng)告知愈后、費(fèi)用等涉及患者切身利益的內(nèi)容。知情同意信息應(yīng)簡單易懂，并符合習(xí)俗。患者的法定代理人應(yīng)盡最大可能地參與優(yōu)先權(quán)的分配決定。應(yīng)由患者決定是否參與試驗性治療，如果患者處于無意識狀態(tài)或無法知情，應(yīng)獲得法定代理人的知情同意。除獲得父母或法定監(jiān)護(hù)人同意外，還應(yīng)盡可能獲得未成年人本人同意。

3.4 評估風(fēng)險受益

未被批準(zhǔn)的藥物或療法最好已在相關(guān)疾病動物模型和特定非人類靈長類動物中表現(xiàn)出安全和有效。除公開報道的文獻(xiàn)數(shù)據(jù)，醫(yī)生應(yīng)盡可能單獨(dú)或聯(lián)合開展試驗性治療相關(guān)的動物實驗，用第一手資料保障試驗性治療患者的安全性和有效性。要從實施試驗性治療前的有限時間內(nèi)得到整體性科學(xué)證據(jù)，用于已知和潛在風(fēng)險與已知和潛在受益比的評估。此類證據(jù)來源于(但不限于)國內(nèi)外臨床研究的結(jié)果，可用的臨床研究前數(shù)據(jù)，如細(xì)胞和動物實驗的主要藥效學(xué)、毒理學(xué)數(shù)據(jù)?；谝延械目茖W(xué)證據(jù)，倫理委員會也應(yīng)評估可用證據(jù)的數(shù)量和質(zhì)量。

通常情況下，試驗性治療的風(fēng)險受益比要高于臨床研究，試驗性治療也缺乏臨床研究應(yīng)具備的多種保護(hù)措施。試驗性治療的風(fēng)險和受益處在動態(tài)變化之中。最初由于缺乏知識和經(jīng)驗，風(fēng)險可能很高，受益可能是不確定的。隨著知識和經(jīng)驗的增長，即使這些經(jīng)驗并非基于臨床研究，風(fēng)險可能逐漸降低，而受益不斷增加。

4 試驗性治療的監(jiān)管

試驗性治療要符合上述的科學(xué)性和倫理性，為確保患者的風(fēng)險最小化和受益最大化，需對試驗性治療采取以下監(jiān)管措施。

4.1 監(jiān)管法規(guī)

美國《貝爾蒙特報告》(1979年)支持臨床上應(yīng)用試驗性治療[13]。世界醫(yī)學(xué)會《赫爾辛基宣言》(2013年版)第三十七條也指出，對個體的患者進(jìn)行治療時，如果被證明有效的干預(yù)措施不存在或其他已知干預(yù)措施無效，醫(yī)生在征得專家意見并得到患者或其法定代理人的知情同意后，可以使用尚未被證明有效的干預(yù)措施[14]。無論是試驗性治療或臨床研究，患者利益都應(yīng)是首位的。如《赫爾辛基宣言》(2013年版)第三條規(guī)定，醫(yī)生應(yīng)將患者的最佳利益置于第一位[14]。我國涉及監(jiān)管試驗性治療的法規(guī)有《醫(yī)療技術(shù)臨床應(yīng)用管理辦法》《國家衛(wèi)生計生委關(guān)于取消第三類醫(yī)療技術(shù)臨床應(yīng)用準(zhǔn)入審批有關(guān)工作的通知》等[15]?！秷?zhí)業(yè)醫(yī)師法》第二十六條允許醫(yī)生在醫(yī)院批準(zhǔn)及患者或法定代理人知情同意下，進(jìn)行試驗性臨床醫(yī)療[16]。雖我國已有上述相關(guān)監(jiān)管法規(guī)，但都不具體，無法指導(dǎo)臨床實踐。因此，仍需制定針對性法規(guī)，以保障試驗性治療的落地，切實保護(hù)患者權(quán)益。

4.2 利益沖突管理

利益沖突可能源于試驗性治療帶來的潛在新產(chǎn)品，已上市藥物的超說明書使用。醫(yī)療機(jī)構(gòu)和醫(yī)護(hù)人員可能從試驗性治療中額外獲取更多經(jīng)濟(jì)效益，或迫切使用新型的試驗性治療，也可能源于為突破某專業(yè)技術(shù)以晉升職稱、獲取聲譽(yù)等。為確保醫(yī)護(hù)人員考慮患者的利益優(yōu)先，要求醫(yī)護(hù)人員先聲明潛在的各種利益沖突，如醫(yī)護(hù)人員與相關(guān)企業(yè)是否有利益關(guān)系[17-18]。因此，醫(yī)療機(jī)構(gòu)應(yīng)評估和監(jiān)管試驗性治療中潛在的利益沖突，要求醫(yī)護(hù)人員公開潛在的利益沖突，以避免利益沖突導(dǎo)致患者利益的削弱。

4.3 嚴(yán)密監(jiān)測

試驗性治療應(yīng)考慮醫(yī)護(hù)標(biāo)準(zhǔn)和所在醫(yī)療機(jī)構(gòu)的可行性。要具備必要的支持性措施，必須嚴(yán)格監(jiān)控患者病情，監(jiān)測治療進(jìn)展和控制任何副作用，評估預(yù)后和定期隨訪。防止在突發(fā)傳染病期間收集的患者資料(包括姓名、地址、診斷、家族史等)未經(jīng)授權(quán)而外泄，避免患者遭受污名化和歧視。為研究目的使用和共享非匯總的監(jiān)測數(shù)據(jù)必須獲得合規(guī)設(shè)立和經(jīng)培訓(xùn)的倫理委員會的批準(zhǔn)。

4.4 數(shù)據(jù)完整性

為保證其他患者從中受益或避免同行犯同樣的錯誤，在保護(hù)患者隱私的前提下，有義務(wù)收集包括同情使用在內(nèi)的臨床和其他相關(guān)結(jié)果，應(yīng)確保治療所得數(shù)據(jù)的完整性、透明性，即公開所有陽性的和陰性的治療結(jié)果(包括不良反應(yīng))，借助學(xué)術(shù)會議、雜志等途徑快速報告試驗性治療的詳細(xì)程序、步驟、并發(fā)癥和隨訪結(jié)果。這能為國內(nèi)外治療和研究突發(fā)傳染病的醫(yī)護(hù)人員和科研人員及時獲取，使治療與臨床研究相互促進(jìn)，有利于全世界范圍內(nèi)控制COVID-19疫情[19]。

4.5 社會參與

試驗性治療需得到社會的理解和支持，試驗性治療使更多無特效藥的患者得到救治而受益，有助于促進(jìn)公眾對醫(yī)療護(hù)理的信任，并鼓勵患者及時就醫(yī)，降低整體醫(yī)療負(fù)擔(dān)，改善的就醫(yī)行為將使整個社會受益。

5 結(jié)語

COVID-19疫情下，迄今尚無特效療法。即使在細(xì)胞和動物實驗中有良好效果但未在人體中評估其安全性和有效性的試驗性治療是符合倫理的。實施前應(yīng)制定詳細(xì)的治療方案，包括說明其治療的科學(xué)依據(jù)，如臨床前研究獲得的有關(guān)安全和有效的初步證據(jù)；治療方案應(yīng)經(jīng)倫理委員會審查批準(zhǔn)；必須堅持有效的知情同意，明確告知患者或法定代理人試驗性治療可能帶來的風(fēng)險和受益，尊重患者的選擇自由。還必須保持透明、保密及社會參與。也應(yīng)建立合理的分配規(guī)則，確保不同人群患者間的公平分配。要排除經(jīng)濟(jì)因素等干擾，使每個需要試驗性治療的患者都能公平、公開、公正地享有機(jī)會。醫(yī)護(hù)人員有義務(wù)收集并分享包括同情使用在內(nèi)的所有數(shù)據(jù)，確保數(shù)據(jù)真實透明，以便評估治療的安全和效果，促進(jìn)COVID-19疫情的防控。