李志明 俞珊 王濤

結(jié)核分枝桿菌可侵犯肺、淋巴結(jié)、骨關(guān)節(jié)、腹腔等多器官系統(tǒng)，導(dǎo)致臨床表現(xiàn)復(fù)雜多變。發(fā)熱為結(jié)核病常見臨床癥狀，但由于部分結(jié)核病患者常并發(fā)呼吸道或其他器官系統(tǒng)的多種非結(jié)核性感染，少見單純性午后低熱，多呈中高度發(fā)熱，部分患者經(jīng)規(guī)范抗結(jié)核及抗感染治療后體溫可恢復(fù)正常；而部分并發(fā)多系統(tǒng)、多部位混合感染的結(jié)核病患者，經(jīng)反復(fù)抗感染治療后發(fā)熱仍不減退或者出現(xiàn)退而復(fù)熱，病情遷延反復(fù)，治療難度很大。筆者總結(jié)了29例采用柴竹石膏湯(自擬方)治療反復(fù)發(fā)熱的結(jié)核病并發(fā)其他感染患者的臨床療效，以期為此類患者提供一定的中醫(yī)治療經(jīng)驗(yàn)。

資料和方法

一、研究對(duì)象

1.一般資料：搜集2016年3月至2018年3月解放軍總醫(yī)院第八醫(yī)學(xué)中心結(jié)核科收治入院的確診為繼發(fā)性結(jié)核病[1]并發(fā)其他非結(jié)核性感染，且經(jīng)不同時(shí)間常規(guī)抗結(jié)核和抗感染治療仍持續(xù)或反復(fù)發(fā)熱的29例患者。所有患者均在知情同意的情況下停用抗其他細(xì)菌感染的抗生素后，采用柴竹石膏湯(自擬方)進(jìn)行治療，統(tǒng)計(jì)柴竹石膏湯治療7 d后的退熱效果和出院后2個(gè)月的遠(yuǎn)期療效。其中男19例，女11例；年齡14～86歲，平均(43.0±8.9)歲；抗結(jié)核與抗感染治療的時(shí)間以及熱程分別為1～6個(gè)月，平均(2.0±1.8)個(gè)月；7～180 d，平均(43.3±36.6) d；10 d至6個(gè)月，平均(20.0±4.0) d。29例患者在中藥治療前均有明確細(xì)菌學(xué)證據(jù)，并使用抗生素19種，涵蓋抗細(xì)菌、真菌、厭氧菌等類別，包括青霉素類至糖肽類級(jí)別的抗生素。29例患者具體臨床基本情況見表1。

2.中醫(yī)診斷標(biāo)準(zhǔn)：標(biāo)準(zhǔn)參照國(guó)家中醫(yī)藥管理局頒布的《中醫(yī)證候鑒別診斷學(xué)》[2]診斷標(biāo)準(zhǔn)，所有患者中醫(yī)辨證為少陽(yáng)郁熱，氣陰兩虛；證候特點(diǎn)為往來(lái)寒熱，胸脅滿悶，口苦，口渴，氣短自汗，少氣納呆，脈弦細(xì)，重按無(wú)力，舌質(zhì)紅，少苔或苔薄黃而膩。

二、治療方法

1.柴竹石膏湯基本組方：生柴胡10～30 g，竹葉15 g，生石膏(先煎)30 g，知母10 g，青蒿5 g，黃芩10 g，清半夏10 g，麥門冬10 g，黨參或太子參10 g，淮山藥10 g，大棗3枚，生甘草10 g。水煎服，100 ml/次，1劑/d，早晚飯后溫服。服藥期間需避風(fēng)寒，忌食生冷油膩。

2.兼證加減化裁：兼肺絡(luò)損傷，癥見痰多或痰中帶血，加白及10 g、三七粉3 g、白茅根10 g以清熱化痰止血；兼痰火熱盛，癥見咯大量黃痰者，可加桔梗10 g、魚腥草10 g以清熱解毒消癰排膿；兼肝經(jīng)郁熱，癥見頸部淋巴結(jié)腫大、紅腫者，加二草湯(夏枯草10 g、貓爪草10 g)以清熱散結(jié)，抗癆消腫；肺氣不足重者，而見自汗甚者，可加生黃芪10 g、浮小麥10 g以固表止汗；兼脾胃濕滯，癥見舌苔膩、胃脘脹滿或大便不通者可加杏仁6 g、白蔻仁10 g、厚樸6 g以行氣化濕；兼肝火熱盛，腑氣不通，癥見大便仍不通者可加炒山梔8 g，注意大便正常后即停用炒山梔。

三、療效觀察

1.觀察指標(biāo)：因考慮既往抗感染藥物治療效果不佳，且部分患者抗感染治療療程較長(zhǎng)，征得患者知情同意后，所有患者均在加用中藥復(fù)方治療后，均停用原有抗其他細(xì)菌感染藥物治療。連續(xù)治療14 d為1個(gè)療程，治療7 d后觀察療效。所有患者均隨訪至出院后2個(gè)月，觀察遠(yuǎn)期療效及停藥后體溫反復(fù)情況。

2.療效標(biāo)準(zhǔn)：參考《中藥新藥臨床研究指導(dǎo)原則(試行)》[3]中有關(guān)發(fā)熱內(nèi)容擬定。分別為完全控制：服藥7 d內(nèi)體溫恢復(fù)正常(腋下溫度37 ℃以下)，經(jīng)觀察無(wú)反復(fù)；部分控制：服藥7 d內(nèi)體溫恢復(fù)正常，經(jīng)觀察有反復(fù)，但較中藥治療前降低；有效：服藥7 d內(nèi)發(fā)熱降低，但未恢復(fù)至正?；蚍幒篌w溫有所減低，但很快又升高；無(wú)效：服藥7 d內(nèi)體溫未見明顯變化或升高。其中總有效率=(完全控制患者例數(shù)+部分控制患者例數(shù)+有效患者例數(shù))/所有患者例數(shù)×100%。

表1 29例繼發(fā)性肺結(jié)核并發(fā)非結(jié)核性感染患者的臨床基本情況

結(jié) 果

一、治療情況

1.臨床療效觀察：29例患者經(jīng)柴竹石膏湯治療后，完全控制20例(69.0%)，部分控制6例(20.7%)，有效2例(6.9%)，無(wú)效1例(3.4%)，總有效率為96.6%(28/29)。其中2例有效患者中，1例在服藥第9天體溫降至正常，1例第10天體溫降至正常，經(jīng)觀察體溫有反復(fù)，體溫波動(dòng)于37.5 ℃左右；1例無(wú)效患者根據(jù)痰培養(yǎng)結(jié)果重新加用抗真菌藥物治療，1個(gè)月后體溫逐步恢復(fù)正常。

2.完全控制及部分控制患者7日內(nèi)退熱率：26例完全控制及部分控制患者中，12例(46.2%)3日內(nèi)體溫恢復(fù)正常，8例(30.8%)患者3～5 d內(nèi)體溫恢復(fù)正常，6例(23.1%)患者5～7 d內(nèi)體溫恢復(fù)正常。

3.遠(yuǎn)期療效觀察：所有患者治療1個(gè)療程后，均隨訪至2個(gè)月。體溫情況為：20例完全控制患者在療程中及觀察期內(nèi)體溫均無(wú)反復(fù)；6例部分控制患者在第1個(gè)月內(nèi)經(jīng)繼續(xù)口服中藥，體溫降至正常，停藥1個(gè)月后體溫?zé)o反復(fù)；2例有效患者繼續(xù)加用中藥湯劑治療，1個(gè)月后體溫恢復(fù)正常。1例無(wú)效患者加用抗真菌藥物治療后，2個(gè)月后體溫逐漸恢復(fù)至正常。

二、典型患者

患者，女，14歲，身高158 cm，體質(zhì)量34 kg。主因“腹痛、發(fā)熱6個(gè)月余”于2016年4月28日入院?；颊?015年底出現(xiàn)腹痛，以上腹痛為主，無(wú)盜汗，夜間及下午發(fā)熱，體溫為中高熱，外院腹腔穿刺活檢確診為腹腔結(jié)核，抗結(jié)核藥物治療過(guò)程中發(fā)現(xiàn)尿道內(nèi)有糞樣物流出，行膀胱鏡檢查確診為膀胱直腸瘺。于2016年4月28日就診于我院普外科，入院后全消化道造影提示為小腸膀胱瘺，入院診斷為腹腔結(jié)核、直腸膀胱瘺，營(yíng)養(yǎng)不良。細(xì)菌培養(yǎng)結(jié)果：屎腸球菌；普通細(xì)菌培養(yǎng)結(jié)果：陰溝腸桿菌；藥物敏感性試驗(yàn)結(jié)果：頭孢他啶敏感。繼續(xù)異煙肼、利福平、鹽酸乙胺丁醇抗結(jié)核，及頭孢哌酮鈉舒巴坦鈉、甲硝唑磷酸二鈉抗感染治療38 d，患者仍間斷發(fā)熱，發(fā)熱時(shí)最高體溫為38.5 ℃，下午夜間加重，復(fù)查血紅細(xì)胞沉降率進(jìn)行性升高，且消瘦、營(yíng)養(yǎng)狀況差，不具備手術(shù)條件，與6月5日轉(zhuǎn)入我科繼續(xù)治療。轉(zhuǎn)科后繼續(xù)以上藥物治療，治療10 d后(6月15日)仍間斷高熱?；颊呤秤?，動(dòng)則氣短、盜汗，尿中可見糞狀物。脈弦細(xì)，舌質(zhì)紅，苔白厚膩。辨證為：少陽(yáng)郁熱，氣陰兩虛，兼脾虛濕滯。治以清解少陽(yáng)熱邪，益氣養(yǎng)陰，兼健脾化濕。遂于當(dāng)日經(jīng)患者知情同意停用抗其他細(xì)菌感染的抗生素治療，予柴竹石膏湯方藥：生柴胡20 g、黃芩10 g、清半夏5 g、黨參10 g、炙甘草5 g、淡竹葉10 g、生石膏(先煎)30 g、生苡仁15 g、砂仁(后下)5 g、白寇仁10 g、知母15 g、生麥芽20 g、生山藥20 g、麥門冬15 g、青蒿10 g、石韋5 g、草果5 g 治療。水煎服，100 ml/次，1劑/d，早晚飯后溫服。6月 16日測(cè)最高體溫37.8 ℃。6月17日再次行分泌物培養(yǎng)結(jié)果為：屎腸球菌，多重耐藥菌，最高體溫37.0 ℃。此后每日測(cè)最高體溫均在37.0 ℃以下?；颊呔袷秤棉D(zhuǎn)，苔膩褪。血培養(yǎng)為革蘭陽(yáng)性球菌，未再加用其他藥物。6月23日患者攜帶中草藥處方出院，出院后繼續(xù)本方劑治療2個(gè)月以鞏固療效，此后未再發(fā)熱，2個(gè)月后停服中藥，并于11月行結(jié)腸造瘺術(shù)，于2017年7月行結(jié)腸回納術(shù)。此后規(guī)律抗結(jié)核藥物治療，病情穩(wěn)定至停藥。

討 論

肺癆病變，初起在肺，可由外感誘發(fā)，久則肺脾氣陰耗損，正氣不足，易重復(fù)外感，外感又易加重結(jié)核病變，正邪交爭(zhēng)，多起發(fā)熱，經(jīng)抗感染治療，多病情不減，遷延反復(fù)，經(jīng)久難愈。結(jié)核病反復(fù)發(fā)熱患者多并發(fā)肺部混合感染，除結(jié)核中毒反應(yīng)引起的發(fā)熱外，還并發(fā)細(xì)菌、真菌等混合菌群感染，此類患者前期大多經(jīng)過(guò)多種抗生素、抗感染以及解熱鎮(zhèn)痛等非甾體類對(duì)癥退熱治療，但效果不佳，可能與長(zhǎng)期運(yùn)用抗生素導(dǎo)致的細(xì)菌耐藥及菌群失調(diào)有關(guān)，也可能與解熱鎮(zhèn)痛等非甾體類藥物以及灌腸等方法有損患者氣陰有關(guān)，使此類患者常見氣陰兩傷病理狀態(tài)[4]。此類發(fā)熱患者少見惡寒、發(fā)熱等表熱證候，多見持續(xù)或間斷發(fā)熱，胸脅苦滿、食欲下降、氣短、發(fā)熱等“半表半里”癥狀，可能是長(zhǎng)期發(fā)熱使機(jī)體代謝加快或紊亂，造成機(jī)體蛋白質(zhì)破壞、消化液分泌不足、消化酶活力降低，最終胃腸功能失調(diào)。

中醫(yī)理論認(rèn)為，反復(fù)發(fā)熱結(jié)核病并發(fā)混合感染患者經(jīng)中醫(yī)辨證屬于少陽(yáng)證兼脾胃氣陰不足，為虛實(shí)錯(cuò)雜的復(fù)雜性證侯[5]。小柴胡湯為《傷寒論》少陽(yáng)病主方，主治熱邪結(jié)少陽(yáng)半表半里，正邪交爭(zhēng)之證，發(fā)熱類疾病?！饵S煌·經(jīng)方使用手冊(cè)》[6]中記載：小柴胡湯，古代的退熱抗炎劑，經(jīng)典的和解方，是治療發(fā)熱性疾病處在遷延期的常用方。而竹葉石膏湯見于《傷寒論·辨陰陽(yáng)易差后勞復(fù)病脈證并治》第397條：“傷寒解后，虛羸少氣，氣逆欲吐，竹葉石膏湯主之”；方由竹葉、石膏、半夏、麥冬、人參、甘草、粳米7藥組成，臨床多用于治療發(fā)熱類疾病[7]。周林和徐懷驥[8]運(yùn)用小柴胡湯+蒿芩清膽湯治療小兒外感發(fā)熱，結(jié)果顯示有效率為95%；楊清鑫等[9]研究小柴胡湯抗膿毒癥的分子學(xué)機(jī)制，結(jié)果顯示小柴胡湯基于“神經(jīng)—內(nèi)分泌—免疫—代謝”等從多層面、多途徑、多通路實(shí)現(xiàn)其抗膿毒癥的作用；周冉[10]運(yùn)用竹葉石膏湯治療外科術(shù)后肺部感染138例，治愈率達(dá)75.6%；胡中華和張寧蘇[11]運(yùn)用竹葉石膏湯治療氣陰兩虛腫瘤發(fā)熱患者46例，結(jié)果顯示總有效率為56.25%，平均退熱時(shí)間8.55 d；陳艷林等[12]研究加味竹葉石膏湯抗炎作用及機(jī)制，結(jié)果顯示加味竹葉石膏湯具有一定的抗炎作用，其作用機(jī)制與抑制炎癥細(xì)胞因子Pro-IL-1和Pro-caspase-1蛋白表達(dá)水平有關(guān)，提示加味竹葉石膏湯治療痛風(fēng)機(jī)制可能與介導(dǎo)IL-1信號(hào)通路的調(diào)控相關(guān)。小柴胡湯及竹葉石膏湯的臨床運(yùn)用及基礎(chǔ)研究為柴竹石膏湯治療結(jié)核病并發(fā)其他感染性發(fā)熱提供了臨床思路。

柴竹石膏湯作為本研究的基本方，臨床上多用以治療熱病之后，余熱未清，且見氣津兩傷之證。認(rèn)為熱病后期，肺胃氣陰兩傷，余熱未盡，不應(yīng)過(guò)用苦寒，苦寒易傷及中陽(yáng)；亦不應(yīng)溫藥峻補(bǔ)，溫補(bǔ)易余熱復(fù)熾、變證蜂起；應(yīng)治當(dāng)溫涼并用、清補(bǔ)并行，為熱病后期調(diào)養(yǎng)之妙方。故《醫(yī)宗金鑒》[13]云:“以大寒之劑，易為清補(bǔ)之方”可謂深中肯綮。傷寒大家胡希恕[14]習(xí)用此方治療肺癆，認(rèn)為本方并非單純功邪，亦非純用溫補(bǔ)，是以調(diào)補(bǔ)結(jié)合、清補(bǔ)結(jié)合、寓補(bǔ)于攻為組方特點(diǎn)，尤以驅(qū)除熱癥并注重固護(hù)脾胃為治療特點(diǎn)。

筆者回顧了29例以結(jié)核病為基礎(chǔ)疾病并發(fā)其他感染而反復(fù)發(fā)熱患者的臨床資料，發(fā)現(xiàn)從感染部位、感染菌種、基礎(chǔ)疾病、抗感染治療等基本情況患者間均存在較大差異。其中10例患者因入院前無(wú)臨床細(xì)菌學(xué)證據(jù)而進(jìn)行經(jīng)驗(yàn)性抗感染治療，7例患者為混合感染，均可導(dǎo)致抗生素不規(guī)范運(yùn)用而產(chǎn)生耐藥，成為反復(fù)發(fā)熱的一個(gè)重要原因，也成為結(jié)核病患者病程中反復(fù)發(fā)熱的治療難點(diǎn)。中醫(yī)辨證理論認(rèn)為，29例患者臨床均可見到“少陽(yáng)郁熱，氣陰兩虛”這一基本證候，故選用柴竹石膏湯進(jìn)行治療，符合中醫(yī)理論“有是證，用是藥”，及“異病同治”的治療原則；小柴胡湯和竹葉石膏湯為中醫(yī)經(jīng)典方劑，中醫(yī)經(jīng)典方劑經(jīng)過(guò)長(zhǎng)期臨床實(shí)踐檢驗(yàn)，具有“藥簡(jiǎn)力宏”的特點(diǎn)。本研究患者經(jīng)此方治療，7 d內(nèi)完全控制率達(dá)89.7%(26例)，10 d內(nèi)有效率達(dá)96.6%(28例)，也進(jìn)一步證實(shí)了本方劑突出的中醫(yī)臨床價(jià)值，且安全有效；1例并發(fā)真菌感染患者采用純中藥治療效果不明顯，今后將會(huì)對(duì)此類患者做進(jìn)一步的研究。由于本研究所觀察的臨床患者較少，柴竹石膏湯退熱的藥理機(jī)制需在臨床實(shí)踐中做進(jìn)一步深入研究。

進(jìn)一步挖掘中醫(yī)有效方藥、發(fā)揮中醫(yī)辨證論治優(yōu)勢(shì)，解決目前結(jié)核病治療中面臨的臨床難題，是發(fā)揮我國(guó)傳統(tǒng)醫(yī)學(xué)價(jià)值的需要和最佳契機(jī)。本研究說(shuō)明，柴竹石膏湯的退熱效果突出、經(jīng)濟(jì)安全，臨床上可推廣應(yīng)用于符合用藥適應(yīng)證的結(jié)核病患者。