邱磊 張少言 郭曉燕 付際游 田黎明 張惠勇 鹿振輝

復(fù)治涂陽(yáng)肺結(jié)核是指初治抗結(jié)核化療方案失敗仍持續(xù)排菌的一類肺結(jié)核患者。一項(xiàng)耐藥結(jié)核病全國(guó)性調(diào)查結(jié)果顯示，既往至少接受過(guò)1種一線抗結(jié)核藥物的復(fù)治結(jié)核病患者的耐藥率達(dá)到了54.5%[1]。研究顯示該類患者咳嗽咳痰、消瘦、乏力等結(jié)核中毒癥狀和并發(fā)癥較為突出[2-3],導(dǎo)致患者生存質(zhì)量降低。同時(shí)細(xì)胞免疫功能也明顯降低,CD3+T細(xì)胞、CD4+T細(xì)胞和CD4+/CD8+等指標(biāo)均低于初治患者[4-5],影響患者的治療結(jié)局。常用抗結(jié)核方案并不能解決免疫功能紊亂的問(wèn)題，這是目前治療上的難點(diǎn)之一。中藥專注于扶正抗癆，在調(diào)節(jié)免疫功能方面有自身獨(dú)特優(yōu)勢(shì)。芩部丹片主要成分是百部、黃芩、丹參,有滋陰瀉火,行瘀殺蟲(chóng)功能,療效確切，該復(fù)方來(lái)源于以上海中醫(yī)藥大學(xué)附屬龍華醫(yī)院全國(guó)著名老中醫(yī)邵長(zhǎng)榮教授近40年的臨床經(jīng)驗(yàn)總結(jié)，后由上海市食品藥品監(jiān)督管理局備案批準(zhǔn)作為院內(nèi)制劑使用。既往研究表明芩部丹方在改善耐藥肺結(jié)核患者癥狀和提高生存質(zhì)量方面有一定療效[6-8]。為了進(jìn)一步明確芩部丹片在改善復(fù)治涂陽(yáng)肺結(jié)核患者癥狀和提高生存質(zhì)量方面的臨床療效,本研究開(kāi)展芩部丹片聯(lián)合標(biāo)準(zhǔn)化療方案的臨床試驗(yàn),現(xiàn)將相關(guān)研究結(jié)果報(bào)告如下。

資料和方法

一、一般資料

收集上海中醫(yī)藥大學(xué)附屬龍華醫(yī)院于2011年4月至2013年3月?tīng)款^開(kāi)展的芩部丹片治療復(fù)治肺結(jié)核多中心、隨機(jī)、雙盲、安慰劑對(duì)照臨床試驗(yàn)(臨床試驗(yàn)注冊(cè)號(hào):NCT02313610)的復(fù)治結(jié)核病患者，共181例，年齡范圍在18～65歲。分別來(lái)自于同濟(jì)大學(xué)附屬上海市肺科醫(yī)院、首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京胸科醫(yī)院、重慶醫(yī)科大學(xué)第一附屬醫(yī)院、解放軍第八五醫(yī)院、深圳市東湖醫(yī)院、河北省胸科醫(yī)院、江西省胸科醫(yī)院、天津市海河醫(yī)院、沈陽(yáng)市胸科醫(yī)院、新疆維吾爾自治區(qū)胸科醫(yī)院、新鄉(xiāng)醫(yī)學(xué)院第一附屬醫(yī)院、武漢結(jié)核病防治研究所12家定點(diǎn)結(jié)核病診療單位的門(mén)診和住院患者。181例患者根據(jù)隨機(jī)數(shù)字表法分為2組：觀察組(2H-R-Z-E-S/6H-R-E+芩部丹片，93例)，對(duì)照組(2H-R-Z-E-S/6H-R-E，88例)。兩組患者的性別、年齡等一般資料差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義,見(jiàn)表1。

二、診斷標(biāo)準(zhǔn)

復(fù)治肺結(jié)核的西醫(yī)診斷標(biāo)準(zhǔn)參照《WS 196—2017結(jié)核病分類》衛(wèi)生行業(yè)標(biāo)準(zhǔn)[9]，有下列情況之一者為復(fù)治：(1)因結(jié)核病不合理或不規(guī)則服用抗結(jié)核藥物治療≥1個(gè)月的患者；(2)初治失敗會(huì)復(fù)發(fā)的患者。中醫(yī)診斷標(biāo)準(zhǔn)參照《證候類中藥新藥臨床研究技術(shù)指導(dǎo)原則》[10]：陰虛瘀熱證，主要包括潮熱、盜汗、顴紅、痰血或痰黃稠、咽干、口渴、咳嗽、胸痛、舌質(zhì)紅絳或暗紅、苔薄黃或黃膩、脈細(xì)滑數(shù)或澀。

三、納入標(biāo)準(zhǔn)

以下條件需同時(shí)滿足：(1)初次復(fù)治涂陽(yáng)(至少有2張?zhí)低科瑸椤?”或至少有1張?zhí)低科瑸椤?+”及以上)或痰菌培養(yǎng)陽(yáng)性肺結(jié)核患者；(2)中醫(yī)辨證符合陰虛瘀熱證診斷標(biāo)準(zhǔn)；(3)受試年齡范圍在18～65歲之間；(4)1個(gè)月內(nèi)未參加其他藥物臨床試驗(yàn)；(5)自愿接受該藥治療，并簽署知情同意書(shū)。

表1 不同基線資料在兩組患者中的分布

四、排除標(biāo)準(zhǔn)

符合以下條件任意一項(xiàng)不可納入：(1)妊娠或準(zhǔn)備妊娠、哺乳期婦女；(2)對(duì)試驗(yàn)涉及藥物過(guò)敏者；(3)并發(fā)有心腦血管、肝臟、腎臟、造血系統(tǒng)等嚴(yán)重原發(fā)性疾病，消化道潰瘍病，或影響其生存的嚴(yán)重疾病(如腫瘤或艾滋病)；(4)精神病患者或法律上的殘疾患者；(5)肝功能異常(天門(mén)冬氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶或丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶≥2倍正常上限)，或并發(fā)其他基礎(chǔ)肝病(脂肪肝、酒精肝)；(6)糖尿病血糖控制不佳者；(7)聽(tīng)覺(jué)功能異常者。

五、用藥方案

1.觀察組：西醫(yī)基礎(chǔ)抗結(jié)核化療方案+芩部丹片(0.35 g/片，4片/次，每日3次，飯前口服，連續(xù)服用8個(gè)月)。芩部丹片由上海中藥制藥技術(shù)有限公司、南通精華制藥股份有限公司共同生產(chǎn)提供。

2.對(duì)照組：西醫(yī)基礎(chǔ)抗結(jié)核化療方案+芩部丹片安慰劑(0.35 g/片，4片/次，每日3次，飯前口服，連續(xù)服用8個(gè)月)。芩部丹片安慰劑由南通精華制藥股份有限公司生產(chǎn)提供并通過(guò)倫理審批；制作方法：選擇藥物原方組成及比例，取1/20劑量并加入輔料，按照試驗(yàn)用藥制備方法制備，規(guī)格同試驗(yàn)藥物，保持外觀、大小等基本相同。

西醫(yī)基礎(chǔ)抗結(jié)核方案:初次復(fù)治患者，入組后實(shí)施方案為2H-R-Z-E-S/6H-R-E。強(qiáng)化期：異煙肼、利福平、吡嗪酰胺、乙胺丁醇、鏈霉素每日1次，共2個(gè)月，用藥60次。鞏固期：異煙肼、利福平、乙胺丁醇每日1次，共6個(gè)月，用藥180次。全療程共計(jì)240次。

六、單項(xiàng)癥狀積分和中醫(yī)證候積分

中醫(yī)證候即陰虛瘀熱證，是中醫(yī)對(duì)復(fù)治涂陽(yáng)肺結(jié)核患者臨床癥狀的共性特點(diǎn)的概括。其療效評(píng)價(jià)的量化方法是：將咳嗽、咳痰、胸痛、潮熱、顴紅、盜汗、口渴、咽干8個(gè)癥狀按嚴(yán)重程度分為4級(jí)，分別計(jì)為0、1、2、3分，即為單項(xiàng)癥狀積分，各單項(xiàng)癥狀積分總和稱為中醫(yī)證候積分[10]。

詳細(xì)觀察并記錄治療前及治療后每個(gè)月的單項(xiàng)癥狀積分和中醫(yī)證候積分，最后根據(jù)改善程度計(jì)算有效率。

七、簡(jiǎn)明健康狀況調(diào)查問(wèn)卷(the medical outcomes study 36-item short-form health survey，SF-36)

詳細(xì)記錄治療前和治療后每2個(gè)月的SF-36評(píng)分[11],主要包括生理機(jī)能(physical function)、生理職能(role-physical)、軀體疼痛(bodily pain)、精力(vitality)、社會(huì)功能(social functioning)、情感職能(role-emotional)、精神健康(mental health)、一般健康狀況(general health)、健康變化(health transition)共9個(gè)項(xiàng)目。

八、不良反應(yīng)

隨訪期間監(jiān)測(cè)周圍神經(jīng)功能、肝功能等觀察異煙肼的不良反應(yīng)；監(jiān)測(cè)肝功能、消化道癥狀、過(guò)敏反應(yīng)等觀察利福平的不良反應(yīng)；監(jiān)測(cè)肝功能、消化道癥狀、血尿酸等觀察吡嗪酰胺的不良反應(yīng)；監(jiān)測(cè)視力測(cè)試、過(guò)敏反應(yīng)等觀察乙胺丁醇的不良反應(yīng)；監(jiān)測(cè)腎功能、聽(tīng)力測(cè)試等觀察鏈霉素的不良反應(yīng)。同時(shí)監(jiān)測(cè)尿常規(guī)、糞常規(guī)、心電圖等觀察其他可能的不良反應(yīng)。

九、統(tǒng)計(jì)學(xué)處理

采用SAS 9.0統(tǒng)計(jì)軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析。符合正態(tài)分布的計(jì)量資料采用t檢驗(yàn)，偏態(tài)分布的計(jì)量資料采用Mann-WhitneyU檢驗(yàn)或Wilcoxon 秩和檢驗(yàn)，計(jì)數(shù)資料采用卡方檢驗(yàn)或Fisher確切概率檢驗(yàn)。以P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

十、療效標(biāo)準(zhǔn)

根據(jù)《證候類中藥新藥臨床研究技術(shù)指導(dǎo)原則》[10]計(jì)算中醫(yī)證候積分改善率，改善率=[(治療前總積分-治療后總積分)/治療前總積分]×100%。治愈：改善率≥90%；顯效：改善率為70%～89%；有效：改善率為30%～69%；無(wú)效：改善率<30%?？傆行?[(治愈例數(shù)+顯效例數(shù)+有效例數(shù))/總例數(shù)]×100%。

結(jié) 果

一、兩組患者改善中醫(yī)證候的總有效率比較

治療結(jié)束后,對(duì)照組治愈0例，顯效0例，有效69例，無(wú)效19例，總有效率為78.4%；觀察組治愈0例，顯效9例，有效76例，無(wú)效8例，總有效率為91.4%。觀察組總有效率優(yōu)于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(χ2=6.010，P=0.012)。

二、單項(xiàng)中醫(yī)證候的有效率比較

治療結(jié)束時(shí),對(duì)于潮熱、盜汗、顴紅、咳痰、口渴、咽干這6個(gè)癥狀,觀察組的有效率比對(duì)照組高且差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05);對(duì)于咳嗽、胸痛癥狀，觀察組有效率高于對(duì)照組，但差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。見(jiàn)表2。

表2 不同癥狀在兩組患者治療結(jié)束時(shí)改善的有效率比較

表3 兩組治療結(jié)束時(shí)SF-36評(píng)分的比較

三、SF-36評(píng)分

治療前后比較，對(duì)照組和觀察組在健康變化、生理機(jī)能、精力、一般健康狀況的4項(xiàng)評(píng)分的比較差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P值均<0.05)，但兩組治療前后的生理職能評(píng)分的比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義 (P>0.05)。見(jiàn)表3。

四、不良反應(yīng)

兩組患者不良反應(yīng)均為惡心、腹瀉等消化道癥狀，對(duì)照組發(fā)生3例，觀察組發(fā)生2例，消化道癥狀監(jiān)測(cè)顯示停藥后不良反應(yīng)消失。

討 論

目前復(fù)治肺結(jié)核的治療常采用左氧氟沙星、莫西沙星、卷曲霉素、利福布汀等與異煙肼、利福平、乙胺丁醇、吡嗪酰胺聯(lián)合用藥[12-19],微卡、卡介菌多糖、百生肼、阿米卡星等也已用于部分患者的治療[20-23]。各種方案在痰菌陰轉(zhuǎn)、空洞閉合、病灶吸收等指標(biāo)上有較好療效,但是較少關(guān)注抗結(jié)核治療對(duì)患者的癥狀和生活質(zhì)量的影響。眾所周知，肺結(jié)核會(huì)影響與健康相關(guān)的生活質(zhì)量(health-related quality of life，HRQOL)[24-26]。細(xì)菌學(xué)、分子生物學(xué)、免疫學(xué)、影像學(xué)等臨床指標(biāo)對(duì)肺結(jié)核的診療有客觀的重要作用,但這通常與患者的主觀幸福感并不直接相關(guān)。HRQOL是關(guān)于健康的具體的多維度的評(píng)價(jià)，主要包括身體機(jī)能、心理健康和社會(huì)職能3個(gè)方面。將HRQOL納入臨床研究和臨床實(shí)踐的評(píng)價(jià)可以提供臨床和微生物參數(shù)以外的重要信息。因此，本研究使用了中醫(yī)證候積分和SF-36評(píng)分來(lái)評(píng)估芩部丹片對(duì)復(fù)治肺結(jié)核患者HRQOL的影響。

中醫(yī)理論認(rèn)為，肺癆的病因有2個(gè)方面：一是感染癆蟲(chóng)；二是正氣虛弱[27]?！豆沤襻t(yī)統(tǒng)·癆瘵門(mén)》即曾指出“凡此諸蟲(chóng),……著于怯弱之人,……日久遂成癆瘵之證”。肺癆病理性質(zhì)的重點(diǎn)是陰虛火旺。因肺喜潤(rùn)惡燥,癆蟲(chóng)蝕肺,肺體受損,首耗肺陰,陰虛則火旺,而見(jiàn)陰虛肺燥之候,陰虛貫穿疾病發(fā)展的全程。20世紀(jì)，邵長(zhǎng)榮教授通過(guò)對(duì)1000余例肺結(jié)核患者中醫(yī)辨證分型規(guī)律的研究，發(fā)現(xiàn)肺陰虛患者占60.5%[28]，也說(shuō)明陰虛是肺癆的基本特征。復(fù)治肺結(jié)核患者病程較長(zhǎng)，臨床多表現(xiàn)為潮熱、盜汗、顴紅、痰血或痰黃稠、咽干、口渴、咳嗽、胸痛、舌質(zhì)紅絳或暗紅、苔薄黃或黃膩、脈細(xì)滑數(shù)或澀。根據(jù)這類人群的癥狀、舌苔和脈象，中醫(yī)辨為“陰虛瘀熱證”。其病理機(jī)制是：陰虛生內(nèi)熱，日久煎灼津液，津少則脈道不利、血行不暢，致瘀阻肺絡(luò)，“虛火”和“瘀熱”是2個(gè)主要的病理因素，其治療原則是“瀉火行瘀”。芩部丹片的功效是滋陰瀉火，行瘀殺蟲(chóng)。其主要成分有黃芩、百部和丹參。方中的君藥黃芩清熱解毒，兼有止血作用；百部能夠抗癆殺蟲(chóng)、潤(rùn)肺止咳化痰；丹參可祛瘀止痛、活血通經(jīng)。

本研究結(jié)果顯示，治療結(jié)束時(shí)，觀察組的中醫(yī)證候總分改善的有效率(91.4%)明顯優(yōu)于對(duì)照組(78.4%)。治療后，觀察組在潮熱、盜汗、顴紅、咳痰、口渴、咽干6個(gè)癥狀積分改善的有效率均高于對(duì)照組，提示芩部丹片有改善肺結(jié)核癥狀的作用。芩部丹片中的黃芩可清熱解毒，有助于改善潮熱、盜汗、顴紅等全身癥狀，百部、丹參有止咳化痰、活血化瘀的作用，可減輕咳嗽、咳痰、胸痛等癥狀。蔣洪[29]也曾報(bào)道復(fù)方芩部丹片有助于改善肺結(jié)核患者臨床癥狀，但本研究結(jié)果與其略有不同，兩組在咳嗽、胸痛癥狀改善的差異并無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，說(shuō)明止咳鎮(zhèn)痛可能不是芩部丹片的療效機(jī)制。另外，治療結(jié)束時(shí)，觀察組的健康變化、生理機(jī)能、精力、一般健康狀況4項(xiàng)評(píng)分均高于對(duì)照組。這說(shuō)明在標(biāo)準(zhǔn)化療方案基礎(chǔ)上服用芩部丹片有助于改善肺結(jié)核患者多個(gè)維度的生活質(zhì)量，這與陸城華等[6]報(bào)道的復(fù)方芩部丹片能夠改善耐多藥肺結(jié)核患者生存質(zhì)量的結(jié)果一致。這可能與黃芩、百部和丹參等成分參與調(diào)節(jié)免疫反應(yīng)有關(guān)。體外抑菌試驗(yàn)表明，黃芩、百部、丹參的混合液對(duì)體外生長(zhǎng)的結(jié)核分枝桿菌生長(zhǎng)有良好的抑制作用[30],其療效與其提高巨噬細(xì)胞表面受體TLR2(toll-like receptor 2)表達(dá)的作用相關(guān)聯(lián)[31]。觀察組和對(duì)照組對(duì)生理職能的評(píng)分都沒(méi)有改善,說(shuō)明疾病慢性消耗、抗結(jié)核藥物不良反應(yīng)等因素對(duì)患者日常生活狀態(tài)的負(fù)面影響難以在短時(shí)間內(nèi)通過(guò)藥物治療得到改變。本研究中出現(xiàn)的不良反應(yīng)較少，體現(xiàn)良好的安全性，這與既往研究結(jié)果基本一致[6-8]。

本研究結(jié)果說(shuō)明，芩部丹片輔助治療復(fù)治肺結(jié)核可以改善患者癥狀和提高生活質(zhì)量，具有良好的安全性，有一定的推廣應(yīng)用價(jià)值。在臨床實(shí)踐中，對(duì)于經(jīng)抗結(jié)核藥物治療后癥狀改善不理想、生活質(zhì)量較低且有需求的患者可考慮應(yīng)用芩部丹片行輔助治療。需要注意的是，臨床應(yīng)用芩部丹片治療復(fù)治肺結(jié)核必須堅(jiān)持遵循中醫(yī)辨治規(guī)律，因證施治才能取得療效。

本研究中仍存在不足之處：一是目前使用的2個(gè)評(píng)分工具的可信度和敏感度不夠理想，評(píng)分工具的進(jìn)一步增加與改進(jìn)是必要的；二是群體性中醫(yī)辨證規(guī)律具有一定的普遍性，但多中心臨床研究開(kāi)展過(guò)程中個(gè)體化辨證是準(zhǔn)確納入合適患者的保證，但中醫(yī)結(jié)核病專業(yè)人員的缺乏導(dǎo)致納入了部分不符合中醫(yī)辨治分型的患者，從而影響了療效評(píng)價(jià)。未來(lái)應(yīng)該開(kāi)展大規(guī)模的隊(duì)列研究和橫斷面研究，探索不同肺結(jié)核患者的中醫(yī)證候特點(diǎn)，以規(guī)范的臨床試驗(yàn)來(lái)驗(yàn)證中醫(yī)藥治療方案的療效和適用范圍，努力在肺結(jié)核治療領(lǐng)域貢獻(xiàn)中醫(yī)智慧。