那 丞綜述，黃織春審校

0 引 言

心房顫動(簡稱“房顫”)是一種以心房不協(xié)調(diào)活動而導(dǎo)致心房機械功能惡化為特征的快速型心律失常，是一個常見而重大的醫(yī)療問題[1-2]。隨著人口老齡化的發(fā)展，房顫的發(fā)病率和致殘、致死率預(yù)計還會進(jìn)一步增加[3]；房顫除了是腦卒中發(fā)生的主要原因外[4]，房顫還可并發(fā)心力衰竭、心肌梗死、認(rèn)知障礙、癡呆等臨床問題，促進(jìn)病情的維持和發(fā)展，探索房顫治療的新術(shù)式是目前叩待解決的一個重大社會醫(yī)療問題。

房顫對患者的危害是多方面的：無論是陣發(fā)性房顫還是持續(xù)性房顫，由于心室搏動極不規(guī)整，主觀上給患者帶來極大的不適：心悸、乏力，生活質(zhì)量大大降低；心排血量下降，造成器質(zhì)性心臟病患者心功能惡化，出現(xiàn)心力衰竭；房顫所致的血流動力學(xué)紊亂，較易形成血栓，可引起全身各器官的栓塞，而體循環(huán)的栓塞以腦栓塞為主，造成較高的致殘率、致死率。綜上所述，研究房顫的發(fā)生機制、尋找自主神經(jīng)重構(gòu)位點尤為重要，為房顫的防治提供重要的治療靶點。

目前為止，有關(guān)房顫發(fā)生機制的研究層出不窮：心臟的心電生理機制、電重構(gòu)、結(jié)構(gòu)重構(gòu)、神經(jīng)重構(gòu)等。先前國內(nèi)外有關(guān)房顫的研究已對房顫的電重構(gòu)、結(jié)構(gòu)重構(gòu)等做了較為詳盡地探索，本文重點對房顫發(fā)生與自主神經(jīng)系統(tǒng)的相關(guān)性作一綜述。

心臟自主神經(jīng)系統(tǒng)包括心臟外在自主神經(jīng)系統(tǒng)和心臟內(nèi)在自主神經(jīng)系統(tǒng)(Internal cardiac autonomic nervous system,ICANS)：前者包括交感神經(jīng)和迷走神經(jīng)；后者包括心外膜GP、脂肪墊和連接它們的相關(guān)神經(jīng)纖維，其本質(zhì)上是一個廣泛的、高度相互關(guān)聯(lián)的心外膜神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)。它們通過激活后產(chǎn)生的不同效應(yīng)相互區(qū)別，并且它們之間保持平衡穩(wěn)定。

廣泛的相互聯(lián)系以及膽堿能和腎上腺素能神經(jīng)元的共定位為副交感神經(jīng)系統(tǒng)和交感神經(jīng)系統(tǒng)在自主神經(jīng)叢水平上的相互作用奠定了基礎(chǔ)[5-7]。近年來，ICANS在房顫發(fā)生中的作用越來越受到重視。

1 交感神經(jīng)與房顫的發(fā)生與維持

早前Coumel等[8]發(fā)現(xiàn)陣發(fā)性房顫患者存在自主神經(jīng)活動，后來通過心率變異性分析自主神經(jīng)張力，發(fā)現(xiàn)房顫的發(fā)生是交感神經(jīng)與迷走神經(jīng)平衡失調(diào)所致；研究表明，交感神經(jīng)可以通過產(chǎn)生L型鈣電流影響心房電生理，促使房顫發(fā)生。即交感神經(jīng)通過釋放去甲腎上腺素等神經(jīng)遞質(zhì)增加心肌細(xì)胞膜外鈣離子內(nèi)流，引起細(xì)胞膜電位出現(xiàn)早期后除極或延遲后除極，從而誘發(fā)房顫。交感神經(jīng)同時也可以通過對心臟的正性心律、正性傳導(dǎo)和正性肌力作用而促進(jìn)折返的發(fā)生[9]。一項基礎(chǔ)研究制備了犬的間歇性快速心房起搏模型證實房顫發(fā)作之前間或有交感神經(jīng)張力的增加及迷走神經(jīng)張力的降低，表明交感神經(jīng)活動可進(jìn)一步誘導(dǎo)及維持房顫的發(fā)生。還有一些研究顯示異丙腎上腺素可以使房室傳導(dǎo)阻滯模型犬右心房和肺靜脈動作電位時程明顯縮短。交感神經(jīng)通過影響離子通道的功能，提高心肌興奮性，增加心肌不應(yīng)期離散度，縮短心房肌細(xì)胞動作電位時程和心房有效不應(yīng)期，增加折返，促進(jìn)房顫的發(fā)生。 Chen等[10]發(fā)現(xiàn)交感神經(jīng)同時放電總是先于持續(xù)性房顫的發(fā)生，這意味著交感神經(jīng)的活性可能是房顫發(fā)生的觸發(fā)因素之一。應(yīng)用射頻消融方法制作房室傳導(dǎo)阻滯犬模型，發(fā)現(xiàn)房室傳導(dǎo)阻滯犬交感神經(jīng)刺激時心房與肺靜脈有效不應(yīng)期明顯縮短，房顫的誘發(fā)率增加，而刺激正常犬交感神經(jīng)時卻沒有上述反應(yīng)，說明心房發(fā)生重構(gòu)后已經(jīng)變得與正常心房不同，交感神經(jīng)成為房顫發(fā)生的主要原因，而在正常犬迷走神經(jīng)是房顫發(fā)生的關(guān)鍵因素。Wijffels等[11]發(fā)現(xiàn)山羊心臟持續(xù)快速心房起搏會引起顯著的心臟自主神經(jīng)重構(gòu)，即交感神經(jīng)增生和過度激活，有效不應(yīng)期漸進(jìn)縮短，房顫持續(xù)時間較前增加。交感神經(jīng)系統(tǒng)過度激活在房顫中的病理生理作用機制已得到證實。

幾乎很少的臨床研究證據(jù)比較房顫患者的肺靜脈隔離與肺靜脈隔離聯(lián)合腎交感神經(jīng)失神經(jīng)。腎交感神經(jīng)激活會導(dǎo)致腎素、血管緊張素Ⅱ水平升高，進(jìn)而影響中樞神經(jīng)系統(tǒng)，導(dǎo)致系統(tǒng)交感活性增高，外周血管阻力增加，左室重構(gòu)加重。肺靜脈隔離與腎交感神經(jīng)失神經(jīng)聯(lián)合組術(shù)后1年無房顫者占69%，而單純肺靜脈隔離則占29%。但這些房顫患者在中期隨訪中發(fā)現(xiàn)交感神經(jīng)失神經(jīng)與房顫的復(fù)發(fā)是否有關(guān)尚不清楚。早前的一項有關(guān)山羊房顫模型的動物實驗發(fā)現(xiàn)山羊心臟持續(xù)快速心房起搏會導(dǎo)致顯著的交感神經(jīng)增生和過度激活，心房有效不應(yīng)期縮短，房顫持續(xù)時間增加。另一項研究表明，腎交感神經(jīng)失神經(jīng)已經(jīng)應(yīng)用于房顫并發(fā)的室性心動過速。盡管一些正在進(jìn)行的臨床實驗研究驗證了腎交感神經(jīng)失神經(jīng)可能改善射頻消融治療房顫的結(jié)果及預(yù)后；但在腎交感神經(jīng)量化等方面仍存在著令人不解之題。

2 副交感神經(jīng)與房顫的發(fā)生與維持

眾所周知，乙酰膽堿在神經(jīng)系統(tǒng)中分布廣泛，存在于神經(jīng)—肌肉接點、副交感神經(jīng)節(jié)前和節(jié)后纖維、交感神經(jīng)節(jié)前纖維和部分節(jié)后纖維等，由膽堿和乙酰輔酶A在膽堿乙酰轉(zhuǎn)移酶的作用下合成；乙酰膽堿多在迷走神經(jīng)末梢合成，并儲存在神經(jīng)末梢的囊泡中。當(dāng)迷走神經(jīng)興奮時，神經(jīng)沖動到達(dá)迷走神經(jīng)末梢，神經(jīng)末梢突觸中的囊泡釋放，釋放的乙酰膽堿與心肌細(xì)胞上的M2受體結(jié)合后，引起負(fù)性心律、負(fù)性傳導(dǎo)和負(fù)性肌力的作用。故在生理狀況下，迷走神經(jīng)對心臟的抑制作用占主導(dǎo)地位。

迷走神經(jīng)在房顫的發(fā)生和維持中具有重要的意義。1972 年，El-Sherif等[12]通過壓迫頸動脈竇的方法誘發(fā)了房顫，說明迷走神經(jīng)與房顫具有相關(guān)性。隨后的研究中，Wilson 等[13]發(fā)現(xiàn)嚴(yán)重的惡心、嘔吐可進(jìn)一步增加房顫發(fā)生的可能性，說明迷走神經(jīng)促進(jìn)的房顫的進(jìn)程。Smeets等[14]發(fā)現(xiàn)實驗中，通過刺激迷走神經(jīng)，可以明顯縮短心房不應(yīng)期、縮短心房折返波長，促使房顫的發(fā)生。Schauerte等[15]也發(fā)現(xiàn)刺激雙側(cè)頸部迷走神經(jīng)可以明顯降低心房所有位點的心房不應(yīng)期，并且增加房顫誘發(fā)率；射頻消融神經(jīng)節(jié)去除迷走神經(jīng)后，再次測定心房有效不應(yīng)期后發(fā)現(xiàn)所有位點心房有效不應(yīng)期均明顯延長，持續(xù)房顫也變得不易誘發(fā)。此外，在心房GP組織周圍或左心耳局部應(yīng)用乙酰膽堿也可觸發(fā)房顫[16]；這些證據(jù)提示自主神經(jīng)激活可通過神經(jīng)末梢釋放的乙酰膽堿引起心房電生理的改變，從而觸發(fā)房顫的發(fā)生。使用自主神經(jīng)阻斷劑、阿托品或通過心外膜消融GP組織可降低心房的異質(zhì)性、從而逆轉(zhuǎn)和抑制心房電重構(gòu)的發(fā)生。

還有一些基礎(chǔ)研究通過建立房顫犬迷走神經(jīng)介導(dǎo)陣發(fā)性房顫模型[17]，刺激迷走神經(jīng)的輸出電壓下降到閾值的50%時即低強度電刺激耳屏迷走神經(jīng)可以有效抑制房顫的發(fā)生及發(fā)展，控制房顫心室率，有望成為房顫安全有效的新的治療及干預(yù)措施。一則相關(guān)動物實驗也證實低水平迷走神經(jīng)刺激可顯著逆轉(zhuǎn)心房重塑和抑制房顫的發(fā)生。但低水平迷走神經(jīng)刺激如何在房顫臨床治療中發(fā)揮保護作用，是直接還是間接作用，仍然鮮為人知。

研究心臟自主神經(jīng)與房顫發(fā)病機制之間的關(guān)系，有望促進(jìn)我們對房顫病理生理學(xué)的認(rèn)識，并為神經(jīng)調(diào)節(jié)的創(chuàng)新治療提供基礎(chǔ)。

3 心臟自主神經(jīng)重構(gòu)與房顫

心臟自主神經(jīng)重構(gòu)是房顫發(fā)生和維持的重要機制[18]，而心臟自主神經(jīng)重構(gòu)又通過影響心肌細(xì)胞的電生理特性如動作電位時程、有效不應(yīng)期及傳導(dǎo)速度來參與房顫發(fā)生與維持的全過程。

房顫發(fā)生后，自主神經(jīng)便發(fā)生重構(gòu)。鑒于越來越多的證據(jù)表明肺靜脈以外的心房區(qū)域(如冠狀竇和左心耳)對持續(xù)性房顫的維持至關(guān)重要[19]，因此更好地理解自主神經(jīng)重塑的區(qū)域差異尤為重要。Georg Gussak等系統(tǒng)地評估了正常犬左心房不同區(qū)域(左心房后部、左房游離壁和左心耳)的副交感神經(jīng)和交感神經(jīng)支配情況，并測定了快速心房起搏后這些區(qū)域的自主神經(jīng)重構(gòu)。我們認(rèn)為LAA肌細(xì)胞優(yōu)先釋放神經(jīng)生長因子可能是原纖維心房中副交感神經(jīng)束肥大的關(guān)鍵機制之一，從而導(dǎo)致整個左心房副交感神經(jīng)過度支配(由此產(chǎn)生了易發(fā)生房顫的底物)。

一項應(yīng)用右心房快速起搏兔為房顫模型[18]，研究房顫兔模型的自主神經(jīng)重構(gòu)、心房不同部位的自主神經(jīng)重構(gòu)有無差異與房顫誘導(dǎo)率、持續(xù)時間的變化。本實驗中，免疫組化后顯示，與對照組相比，起搏組的左右心房和房間隔的交感神經(jīng)、副交感神經(jīng)纖維的密度明顯增高；Western blot結(jié)果也表明起搏組的蛋白表達(dá)亦顯著高于對照組。這些結(jié)果證實房顫兔模型的心房各部位的交感神經(jīng)和迷走神經(jīng)密度增加，即房顫后左右心房和房間隔均存在自主神經(jīng)重構(gòu)。這項實驗證實了持續(xù)性快速右心房起搏可導(dǎo)致兔心房不同部位出現(xiàn)非均一性神經(jīng)重構(gòu)，并可能維持誘導(dǎo)房顫的發(fā)生，而其局限性在于研究的樣本量及時間有限。心臟各部位自主神經(jīng)分布存在差異性。還有一項實驗首先檢測了正常犬左心房不同區(qū)域的自主神經(jīng)支配情況。快速心房起搏誘發(fā)的房顫導(dǎo)致左心房神經(jīng)束明顯肥大，而神經(jīng)肥大在左心房后部最為明顯，并以副交感神經(jīng)纖維占優(yōu)勢；雖然對右心房神經(jīng)支配及相應(yīng)的電生理的系統(tǒng)檢查并不是本研究的目的，但我們確實對右心房自主神經(jīng)的分布進(jìn)行了定性評估。我們在快速心房刺激后檢查了右心房后部、右心房游離壁和右心耳的交感神經(jīng)和副交感神經(jīng)支配。與左心房一樣，我們發(fā)現(xiàn)右心房后部(即右心房下腔靜脈連接處GP附近)有大的神經(jīng)干。在左心房，我們發(fā)現(xiàn)了大量交感神經(jīng)和副交感神經(jīng)纖維存在于右心房后部心肌、右心房游離壁和右心耳。

心臟自主神經(jīng)支配不均勻是誘發(fā)和維持房顫的重要因素之一；房顫的發(fā)生也加劇了自主神經(jīng)的不均勻分布，導(dǎo)致神經(jīng)萌芽，即自主神經(jīng)重構(gòu)。最新的研究表明，自主神經(jīng)重構(gòu)不僅增加房顫的發(fā)生率，而且作為維持房顫的心房底物，因此，自主神經(jīng)與房顫是密切相關(guān)的因果關(guān)系，最終將發(fā)展成為惡性循環(huán)。

犬通常是被認(rèn)為是研究心臟疾病最有價值的模型，在一項以房顫犬為動物模型的實驗中指出[20]，右心房快速起搏誘發(fā)房顫后，利用免疫組織化學(xué)染色和神經(jīng)密度測定自主神經(jīng)重構(gòu)區(qū)；與對照組相比，房顫組陽性神經(jīng)元數(shù)量明顯增加，脂肪墊新生神經(jīng)元數(shù)量更多、更大，房顫組神經(jīng)密度較前明顯增加，更進(jìn)一步證明房顫后自主神經(jīng)重構(gòu)區(qū)的存在；這項研究還對房顫發(fā)生后心臟脂肪墊中基因的異常表達(dá)進(jìn)行了對比，同樣有助于后續(xù)的進(jìn)展研究。以犬作為動物模型的另一項實驗中[21]，利用長期右心耳快速心房起搏建立房顫模型，與對照組相比，心房肌交感神經(jīng)纖維萌出增加，右心房交感神經(jīng)纖維萌出量顯著多于左心房，且萌出神經(jīng)纖維呈高度不均一性分布；神經(jīng)重構(gòu)也可能是通過增加乙酰膽堿或交感神經(jīng)遞質(zhì)的活性來啟動或維持房顫的，我們有必要對這些機制進(jìn)行進(jìn)一步的探索。

Swissa等[22]建立犬的完全性房室傳導(dǎo)阻滯伴心肌梗死模型，隨后分別對犬的左側(cè)星狀神經(jīng)節(jié)進(jìn)行電刺激或注射神經(jīng)生長因子，結(jié)果都造成了左房的交感神經(jīng)萌發(fā)和重構(gòu)，術(shù)后1～3個月內(nèi)觀察到大量陣發(fā)性房顫和陣發(fā)性房性心動過塑。Tan等[23]利用電極標(biāo)測系統(tǒng)，觀察犬在竇房結(jié)毀損前后通過刺激單側(cè)星狀神經(jīng)節(jié)所誘發(fā)的異位房性心律失常的區(qū)別，發(fā)現(xiàn)在竇房結(jié)功能缺失時，肺靜脈在交感神經(jīng)張力增高的情況下可替代起搏點，主導(dǎo)局部心律失常的發(fā)生。刺激星狀神經(jīng)節(jié)還造成了肺靜脈局部的交感神經(jīng)萌發(fā)和重構(gòu)，且PAS陽性細(xì)胞分布增加，更證實了房顫發(fā)生后的自主神經(jīng)重構(gòu)現(xiàn)象，同時也證實了星狀神經(jīng)節(jié)在心房交感神經(jīng)重構(gòu)中的作用，且參與了房顫的維持[24]。近期，有學(xué)者利用腎動脈外膜消融腎自主神經(jīng)，從而抑制心臟自主神經(jīng)重構(gòu)，有效地降低房顫的誘發(fā)率及房顫持續(xù)時間，為房顫患者治療提供了參考價值；同時，合理的自主神經(jīng)干預(yù)可降低心臟自主神經(jīng)活性，更好地造福房顫患者。

目前我們所要研究的核素神經(jīng)顯像指導(dǎo)下房顫的射頻消融技術(shù)，即應(yīng)用交感神經(jīng)顯像劑及副交感神經(jīng)顯像劑標(biāo)測自主神經(jīng)，進(jìn)而比較房顫前后自主神經(jīng)的個體化重構(gòu)區(qū)，確定關(guān)鍵重構(gòu)位點，利用多種核素指導(dǎo)下構(gòu)建的三維結(jié)構(gòu)圖進(jìn)行射頻消融術(shù)。核素神經(jīng)顯像指導(dǎo)下持續(xù)性房顫的射頻消融技術(shù)便更加值得我們進(jìn)一步探索。國內(nèi)外對于核素神經(jīng)顯像劑標(biāo)測心臟自主神經(jīng)重構(gòu)區(qū)的重構(gòu)位點方面的研究并不十分全面，有待于我們進(jìn)一步探索。近期，有關(guān)房顫動物模型建立及相關(guān)的研究正在籌備中。

4 結(jié) 語

房顫是一種常見的具有復(fù)雜發(fā)生機制的快速心律失常，其發(fā)病率、致殘率和死亡率均不斷增加，心臟自主神經(jīng)系統(tǒng)在房顫的發(fā)生和維持中起著重要的作用；自主神經(jīng)的激活可以誘發(fā)房顫，當(dāng)自主神經(jīng)系統(tǒng)失衡時，也可促進(jìn)房顫的進(jìn)展；房顫一旦發(fā)生，自主神經(jīng)便發(fā)生重構(gòu)，探索自主神經(jīng)重構(gòu)區(qū)有助于我們研究房顫介入治療的新靶點，從而有效抑制房顫的發(fā)生和維持，為房顫患者帶來福音。而對于房顫患者的進(jìn)一步治療，無論是導(dǎo)管消融還是手術(shù)，自主神經(jīng)叢在提高房顫消融率方面有一定的應(yīng)用前景。有實驗證實：單獨使用經(jīng)皮解剖學(xué)引導(dǎo)下自主神經(jīng)叢消融，療效不如肺靜脈隔離術(shù)[25]；然而，相關(guān)隨機數(shù)據(jù)顯示，在肺靜脈隔離術(shù)中加入自主神經(jīng)叢消融，可以增加拮抗房顫的自由度，心房撲動的發(fā)生率也有所降低。但目前相關(guān)研究還尚不確切，需要進(jìn)一步研究來闡明自主神經(jīng)叢消融的定位和最佳方法，探索其潛在優(yōu)勢。