孫鐵 張雨晴 邵毅

近年來，隨著科技與醫(yī)療水平的發(fā)展，眼科疾病尤其是眼底病在臨床中受到越來越多的關(guān)注。年齡相關(guān)性黃斑變性(age-related macular degeneration，AMD)影響著全世界約1.7億人；糖尿病視網(wǎng)膜病變(diabetic retinopathy,DR)被認(rèn)為是世界范圍的流行病，在2.85億糖尿病患者中，近三分之一有DR。同時(shí)這些眼底病患病人數(shù)還在增長，在美國和歐洲國家，大約每2500人中就有1人飽受視網(wǎng)膜色素變性(retinitis pigmentosa，RP)的困擾[1]。而眼科的日常工作負(fù)荷意味著不可能每天為數(shù)十名接受檢查的視網(wǎng)膜病變患者逐一進(jìn)行多次影像掃描，并重新整合多模態(tài)成像源。共聚焦顯微鏡可以深入細(xì)胞和組織，并創(chuàng)建三維圖像，提高主要角膜層的識別準(zhǔn)確度，并識別這些層中的異常，提供視網(wǎng)膜和脈絡(luò)膜血管的非侵入性高分辨率成像，具有很高的視覺對比度[2]。然而，隨著成像技術(shù)變得更加復(fù)雜，圖像細(xì)節(jié)與臨床解釋之間的差異也在增長，繁多的圖像和冗雜的數(shù)據(jù)以及所提出的可能假設(shè)，使得眼科工作者對視網(wǎng)膜疾病的理解和管理變得非常復(fù)雜。臨床數(shù)據(jù)、診斷、治療和科研迫切需要智能工具對其進(jìn)行充分、安全和高效的管理。在當(dāng)前時(shí)代背景下，人工智能(artificial intelligence，AI)尤其適合:它可以通過使用高效算法對大量數(shù)字圖像進(jìn)行檢測和學(xué)習(xí)，幫助臨床實(shí)踐，減少診斷和治療方面的失誤。此外，AI還可以識別特定類別疾病的模式，并將其內(nèi)在特征聯(lián)系起來，在創(chuàng)新方面具有極高的科學(xué)洞察力。

1 AI與算法建模

1.1 AIAI是計(jì)算機(jī)學(xué)科的一個(gè)分支，可以通過各種知識推理的邏輯運(yùn)算方法建立相關(guān)的數(shù)據(jù)庫和應(yīng)用模型，并利用計(jì)算機(jī)程序語言實(shí)現(xiàn)對信息的加工和處理。 機(jī)器學(xué)習(xí)是人工智能的一種實(shí)現(xiàn)方式，也是最重要的實(shí)現(xiàn)方式，它通過以“學(xué)習(xí)”為特征的算法從數(shù)據(jù)中提取廣義規(guī)則[3]。這些規(guī)則用數(shù)學(xué)模型表示，包含給定數(shù)據(jù)的描述性分析[3]，而其他自動化方法則需要由該領(lǐng)域的專家定義數(shù)據(jù)的描述性規(guī)則，再由計(jì)算機(jī)程序員在自動化系統(tǒng)中實(shí)現(xiàn)。通過這種方式，機(jī)器學(xué)習(xí)與其他自動化方法形成了鮮明對比[4]。AI對醫(yī)學(xué)來說并不陌生，早在20世紀(jì)70年代就已經(jīng)出現(xiàn)了第一個(gè)成功的醫(yī)療自動化系統(tǒng)。其基本運(yùn)行概念是工程師將臨床醫(yī)生的決策認(rèn)知編碼為可以由計(jì)算機(jī)算法執(zhí)行的一組由事實(shí)和規(guī)則所代表的數(shù)據(jù)庫。但事實(shí)證明，醫(yī)學(xué)領(lǐng)域尤其是病理學(xué)的可變性十分廣泛且復(fù)雜，根本無法手動編碼一套包含所有相關(guān)臨床信息的規(guī)則。因此，20世紀(jì)該系統(tǒng)被AI的一個(gè)機(jī)器學(xué)習(xí)分支取代，后來，“規(guī)則”將通過算法直接從樣本中學(xué)習(xí)，取代了手動編碼[5]。經(jīng)典的ML方法是從經(jīng)驗(yàn)數(shù)據(jù)中提煉出一組生物標(biāo)記或特征。然后，分類器根據(jù)已知標(biāo)簽特征的訓(xùn)練集，學(xué)習(xí)從新的特征中識別正確的標(biāo)簽[6]。

1.2 深度學(xué)習(xí)和卷積神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)ML研究主要是通過創(chuàng)建人工神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)(artificial neural network，ANN)來模仿中樞神經(jīng)系統(tǒng)的神經(jīng)結(jié)構(gòu)， ANN是被稱為人工神經(jīng)元的單元網(wǎng)絡(luò)計(jì)算系統(tǒng)，成層分布。當(dāng)神經(jīng)元從輸入層傳遞到輸出層時(shí)，神經(jīng)元層執(zhí)行信號變換[7]。盡管這些早期形式的人工神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)曾有一段時(shí)間被其他統(tǒng)計(jì)學(xué)習(xí)方法所代替，但當(dāng)新型的深層神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)(deep neural network，DNN)被開發(fā)出來時(shí)，它們又被大量投入使用。DNN是一種在輸入層和輸出層之間存在多個(gè)中間層的神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)，它允許每一層將其輸入信號逐漸轉(zhuǎn)化為一種更抽象、更高層次的表現(xiàn)形式，它使用的人工神經(jīng)元比類似的淺神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)要少，這使得它們在學(xué)習(xí)上更有效[8]。DNN的一個(gè)主要優(yōu)點(diǎn)是，它們的性能可以隨著訓(xùn)練數(shù)據(jù)集的變化而不斷提高。此外， DNN可以在合理的時(shí)間內(nèi)適應(yīng)計(jì)算處理能力的更迭，并及時(shí)投入訓(xùn)練和應(yīng)用。因此，如果有足夠的數(shù)據(jù)示例和計(jì)算能力，DNN很容易超過標(biāo)準(zhǔn)AI基準(zhǔn)測試中的經(jīng)典ML方法。這種演變開啟了AI和ML的新領(lǐng)域，稱為深度學(xué)習(xí)[9]。該神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)不僅可以進(jìn)行分類，更可以用作特征提取。單個(gè)深度神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)可以同時(shí)執(zhí)行這兩項(xiàng)任務(wù)，并且可以學(xué)習(xí)聯(lián)合提取某些給定特征，并對其進(jìn)行分類。在深度學(xué)習(xí)中，手動設(shè)計(jì)領(lǐng)域特定功能的任務(wù)被穩(wěn)定的深度神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)體系結(jié)構(gòu)的設(shè)定所取代。最適合于成像數(shù)據(jù)的深度學(xué)習(xí)架構(gòu)是卷積神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)(convolutional neural networks,CNN)。CNN 是一種可用于視覺處理的前反饋神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)結(jié)構(gòu)體系，主體結(jié)構(gòu)由多組單位構(gòu)成，簡單地來說是一種高效的運(yùn)算網(wǎng)絡(luò)。其編碼結(jié)構(gòu)類似于視覺皮層神經(jīng)元之間的連接模式[10]。這種網(wǎng)絡(luò)同樣成層分布，但類型特殊。其應(yīng)用一種稱為卷積的數(shù)學(xué)濾波操作，使單個(gè)神經(jīng)元僅接受子域的處理數(shù)據(jù)，并模擬其對視覺刺激的反應(yīng)。這些濾波器充當(dāng)特殊的特征檢測器，當(dāng)輸入圖像通過網(wǎng)絡(luò)的連續(xù)卷積層進(jìn)行處理時(shí)，該過程中的濾波器被疊加在一起，從而逐步創(chuàng)建更具描述性和更復(fù)雜的特征檢測器[11]。

1.3 自適應(yīng)神經(jīng)模糊推理系統(tǒng)模糊神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)方法是一種基于神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)理論的模糊邏輯方法，用于確定模糊集和模糊規(guī)則。它兼具了模糊邏輯和神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)兩個(gè)系統(tǒng)的優(yōu)點(diǎn)，利用神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)的數(shù)學(xué)特性來調(diào)整基于規(guī)則的模糊系統(tǒng)，該系統(tǒng)近似于人類處理信息的方法。在這項(xiàng)研究中，自適應(yīng)神經(jīng)模糊推理系統(tǒng)(adaptive network-based fuzzy inference system，ANFIS)首次被用于角膜圖像應(yīng)用。 ANFIS的架構(gòu)和學(xué)習(xí)能力基于在自適應(yīng)網(wǎng)絡(luò)的框架中實(shí)現(xiàn)的模糊推理系統(tǒng)。使用混合學(xué)習(xí)過程，ANFIS可以基于人類知識學(xué)習(xí)輸入-輸出映射，形成“if-then”模糊規(guī)則。 ANFIS利用模糊邏輯表述專業(yè)知識，同時(shí)又擁有神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)學(xué)習(xí)能力強(qiáng)的特點(diǎn)，可以學(xué)習(xí)語言規(guī)則，通過辨識合適的神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)結(jié)構(gòu)抽取規(guī)則完成模糊結(jié)構(gòu)辨識，具有模糊架構(gòu)。模糊體系結(jié)構(gòu)的特征在于其規(guī)則通過學(xué)習(xí)算法可以進(jìn)行適當(dāng)?shù)卣{(diào)整。ANFIS在應(yīng)用于解決角膜層分類方面取得了非常好的結(jié)果。已經(jīng)利用提取的5組特征(FOH、SOH、ASOH、TEM、GRLM)，結(jié)合ANFIS方法獲得最優(yōu)的參數(shù)，進(jìn)行了多次實(shí)驗(yàn)，找到了最佳的分類精度——ASOH功能可以實(shí)現(xiàn)角膜應(yīng)用的最佳準(zhǔn)確度。

2 眼科與AI技術(shù)

2.1 AI在眼科學(xué)中的應(yīng)用該研究工作涉及共聚焦顯微鏡，其不僅可以獲取角膜圖像，更可以提供角膜內(nèi)不同層次的詳細(xì)圖像。 目前已經(jīng)開發(fā)出一種高效的角膜層次分類系統(tǒng)，該系統(tǒng)能夠從處理過的角膜序列中排除無用圖像，提高剩余圖像的質(zhì)量，從這些圖像中提取5組特征(FOH、SOH、ASOH、TEM和GRLM)，并對這些圖像進(jìn)行精確分類?！拔瘑T會機(jī)器模型”(committee machines，CM)可結(jié)合前饋神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)(feed-forward neural networks，F(xiàn)FNN)和ANFIS分類器，以便在處理數(shù)據(jù)集中的某些分類時(shí)達(dá)到100%的分類準(zhǔn)確度。該系統(tǒng)還能夠突出顯示主要角膜層，并提取與病變部位相關(guān)的其他臨床信息。該研究的下一步是利用所開發(fā)的系統(tǒng)驗(yàn)證不同類型疾病對角膜的影響，以及提取和分析每個(gè)角膜層病變的相關(guān)特征。 這些功能將有助于為每種角膜疾病建立合適的圖譜，提取這些特征使臨床工作更加便捷與高效，節(jié)省了臨床醫(yī)師與患者的時(shí)間，并有助于提高患者護(hù)理水平。

眼科學(xué)十分適合應(yīng)用AI。角膜和晶狀體的透明介質(zhì)是重要的功能和形態(tài)單位(如視網(wǎng)膜和視神經(jīng))，而AI可提供簡便、無創(chuàng)的診斷途徑。在實(shí)踐中，診斷主要依賴于數(shù)字成像的應(yīng)用以及對于視網(wǎng)膜(包括視網(wǎng)膜脈管系統(tǒng)和神經(jīng)感覺層)的非侵入性和快速高分辨率成像。因此，數(shù)字成像已成為臨床常規(guī)的一部分，并且可以易于組裝大型成像數(shù)據(jù)集[12]。

ML中的不同方法旨在解決2種類型的學(xué)習(xí)任務(wù)：監(jiān)督學(xué)習(xí)和無監(jiān)督學(xué)習(xí)。在監(jiān)督學(xué)習(xí)中，任務(wù)是構(gòu)建一個(gè)將給定輸入數(shù)據(jù)映射到其期望輸出值的數(shù)學(xué)模型。ML算法被設(shè)計(jì)為進(jìn)行定義圖像特征的學(xué)習(xí)，以專業(yè)注釋的圖像作為基礎(chǔ)事實(shí)。學(xué)習(xí)過程從訓(xùn)練階段開始，其中模型由數(shù)據(jù)集數(shù)次迭代后形成。一旦訓(xùn)練完成，在測試階段，學(xué)習(xí)的模型可用于決定關(guān)于新數(shù)據(jù)樣本的輸出[13]。由于將標(biāo)簽應(yīng)用于輸入數(shù)據(jù)作為分類具有挑戰(zhàn)性，并且在某些應(yīng)用中不可行，因此還存在弱監(jiān)督學(xué)習(xí)的變體，其可以處理部分未標(biāo)記的數(shù)據(jù)或噪聲標(biāo)簽。另一方面，在無監(jiān)督學(xué)習(xí)中，給定數(shù)據(jù)是完全未知的或未標(biāo)記的，其任務(wù)是創(chuàng)建一個(gè)從頭描述輸入數(shù)據(jù)結(jié)構(gòu)的數(shù)學(xué)模型[14]。ML方法最主要的方案是圖像分類，即視覺識別的任務(wù)，包括對特定類別進(jìn)行圖像或體積掃描[15]。根據(jù)可用數(shù)據(jù)集的大小和所需的可解釋程度，目前分為兩種主要的視網(wǎng)膜圖像分類方法：深度學(xué)習(xí)和經(jīng)典ML。第一種是當(dāng)有大量注釋數(shù)據(jù)集，且需要更高的準(zhǔn)確性而非可解釋性時(shí)可選擇的方法；第二種可在帶注釋的數(shù)據(jù)集規(guī)模較小或模型透明度和可解釋性要求極高時(shí)使用[16]。與分類方案類似，AI可用于預(yù)測患者的不同特性或未來治療的結(jié)果。進(jìn)行預(yù)測時(shí)，通常還需要縱向數(shù)據(jù)集，因?yàn)椴粌H要觀察視網(wǎng)膜的當(dāng)前狀態(tài)，還要觀察其最近的形態(tài)發(fā)展以及隨時(shí)間的變化。

2.2 AI在眼科診療中的臨床應(yīng)用AI在眼科診療中的臨床應(yīng)用包括眼部病變或特征的自動檢測和定量、眼部疾病的自動篩查、基于AI的診斷分級以及視網(wǎng)膜治療和預(yù)后疾病模型中的臨床決策支持。AI技術(shù)在視網(wǎng)膜上最常見的應(yīng)用是在2D彩色眼底照相術(shù)(color fundus photography,CFP)圖像上檢測疾病相關(guān)特征。評估用于自動分析的CFP圖像，首先要確定圖像的方向是否適合自動系統(tǒng)分析視網(wǎng)膜狀況。這項(xiàng)操作主要使用的視網(wǎng)膜標(biāo)志物是大的視網(wǎng)膜血管和視盤，有時(shí)也包括中央凹的位置，因?yàn)檫@些標(biāo)志物在每個(gè)眼底圖像中均可以找到[17]。

篩查作為一種預(yù)防方法，可以有效檢測影響視力的事件。篩查主要是健康和疾病之間的二元決定。在設(shè)置方面，篩查對于在常規(guī)實(shí)踐中不會被眼科醫(yī)生注意的大群體來講最有效，視網(wǎng)膜疾病的篩查與診斷分級的區(qū)別主要在于患病人群。篩查適用于主觀上健康的個(gè)體，在大群體中進(jìn)行，并且通常在整個(gè)群體中僅有一小部分測試結(jié)果呈陽性。篩選和診斷分級的結(jié)果實(shí)際上可能同時(shí)呈現(xiàn)，但診斷分級算法的開發(fā)需要更多的數(shù)據(jù)集。

在設(shè)計(jì)最佳治療方案方面，AI也有巨大的潛力：它可以使臨床醫(yī)生獲得并使用數(shù)十萬過往病例，以此提供豐富的經(jīng)驗(yàn)。與最有經(jīng)驗(yàn)的專家相比，AI以更快速和可重現(xiàn)的方式從數(shù)據(jù)中生成知識。ML與群體水平研究相比，可以檢測大數(shù)據(jù)集中的特征模式，在預(yù)后領(lǐng)域提供了突破性進(jìn)展[18]。例如，可以根據(jù)某個(gè)特定的腫瘤基因型開發(fā)出腫瘤治療方案。眼科學(xué)中的AI可能使治療反應(yīng)、最佳治療間隔和未來疾病進(jìn)展的個(gè)體化預(yù)后干預(yù)成為可能。此外，AI還可以用于視網(wǎng)膜成像數(shù)據(jù)中對疾病活動的自動診斷，使辦公流程和再治療評估完全自動化和標(biāo)準(zhǔn)化[19]。因此，最佳預(yù)期效果可以穩(wěn)定地實(shí)現(xiàn)。最后，基于AI的疾病模型能夠通過預(yù)測分析所使用的微觀結(jié)構(gòu)特征，為疾病的病理生理學(xué)提供有價(jià)值的見解。

AI方法的一個(gè)令人興奮的應(yīng)用前景是基于過往數(shù)據(jù)中的模式識別來“預(yù)見未來”。精準(zhǔn)的預(yù)后工具不僅有助于實(shí)現(xiàn)患者和醫(yī)生的期望，而且通過提供最佳的治療提高護(hù)理質(zhì)量，還將有助于平衡醫(yī)療支出，并使視網(wǎng)膜治療更貼近患者的日常生活。預(yù)測的主要目標(biāo)包括治療后的功能結(jié)果和疾病的未來自然病程。

3 臨床實(shí)踐

基于深度學(xué)習(xí)的AI已經(jīng)在醫(yī)學(xué)領(lǐng)域多方面地展示了它的能力，尤其適用于定義明確的臨床任務(wù)，任務(wù)所需的大部分信息都包含在數(shù)據(jù)中，表現(xiàn)為一維信號(例如心電圖)、二維或三維的醫(yī)學(xué)成像視圖以及結(jié)構(gòu)化電子病歷[20]。ANFIS還可用于檢測癲癇部分性發(fā)作患者的心電圖變化。在眼科學(xué)中，應(yīng)用AI對視網(wǎng)膜圖像的自動篩查已取得不小的成效——CNN在評估糖尿病患者的大型多種族群體的視網(wǎng)膜圖像時(shí)，具有很高的靈敏度和特異性(靈敏度為 93.8%，特異度為94．5%)[21]。深度學(xué)習(xí)模型能夠使用患者的整個(gè)過往電子病歷來準(zhǔn)確預(yù)測病理事件，這些記錄成功用于預(yù)測姑息治療、院內(nèi)病死率和再入院的必要性[22]。角膜共聚焦顯微鏡可以在體內(nèi)使用，對不同狀態(tài)下的角膜進(jìn)行評估。常規(guī)用于提供及時(shí)診斷，以便早期進(jìn)行適當(dāng)治療，并通過降低發(fā)病率獲得更好的結(jié)果。此外，對營養(yǎng)不良患者的角膜、創(chuàng)面愈合患者的角膜、配戴隱形眼鏡引起的角膜改變、周圍神經(jīng)病變患者的角膜以及角膜異位癥患者的角膜進(jìn)行定性定量分析的結(jié)果也十分可靠。新的分類系統(tǒng)也首次借助ANFIS和CM方法來準(zhǔn)確分類角膜圖像。 該系統(tǒng)滿足的另一臨床需求是對目標(biāo)角膜區(qū)域或某個(gè)細(xì)胞進(jìn)行有效的3D可視化，這對角膜診斷來講具有劃時(shí)代的意義。在如此廣泛的醫(yī)學(xué)應(yīng)用中取得成功足以表明，只要有足夠的訓(xùn)練數(shù)據(jù)和計(jì)算能力，就可以設(shè)計(jì)出在特定的醫(yī)學(xué)任務(wù)中與人類能力相匹配或超過人類能力的深度學(xué)習(xí)系統(tǒng)。因此，開發(fā)基于AI的自動系統(tǒng)來讀取醫(yī)學(xué)圖像有十分光明的未來。

4 展望與討論

盡管現(xiàn)階段大多數(shù)基于AI的醫(yī)學(xué)應(yīng)用仍處于轉(zhuǎn)化階段，尚未證實(shí)其在臨床試驗(yàn)中的風(fēng)險(xiǎn)。但醫(yī)學(xué)知識的廣度和發(fā)展速度十分迅速，知識翻倍所需的時(shí)間間隔越來越短，成功跨越這一障礙僅僅是時(shí)間問題。在其他醫(yī)療領(lǐng)域，AI也大展拳腳，發(fā)揮了不可替代的作用：在新藥研發(fā)領(lǐng)域能整合大量數(shù)據(jù)，進(jìn)行有效靶點(diǎn)的篩選和藥物設(shè)計(jì)，為新藥的研發(fā)提供參考；CNN可以幫助腦科專家實(shí)施更為精準(zhǔn)的腦部病變切割[23]；基于AI構(gòu)建的急腹癥快速分診系統(tǒng)也在飛速發(fā)展。AI技術(shù)的多模態(tài)成像方式、高分辨率圖像質(zhì)量、低成本和無創(chuàng)的方法十分貼合眼科醫(yī)學(xué)的需求，且診斷成像是深度學(xué)習(xí)的主要目的，應(yīng)該率先在眼科醫(yī)學(xué)中發(fā)揮AI的作用。AI中雖存在固有偏差，但也可能為視網(wǎng)膜疾病的病理生理學(xué)領(lǐng)域的新見解開辟視野。全球醫(yī)療器械技術(shù)發(fā)展的主要方向是醫(yī)療數(shù)字化、信息化，這是實(shí)現(xiàn)醫(yī)療無創(chuàng)、精準(zhǔn)最重要的技術(shù)保證。智能化診療時(shí)代的來臨是必然的，隨著人們生活水平的提高和物質(zhì)需要的逐漸滿足，人們的生理、心理需求將不斷提高層次，實(shí)時(shí)監(jiān)控的醫(yī)療網(wǎng)絡(luò)在未來也必然成為人們生活中不可或缺的一部分。AI與醫(yī)療網(wǎng)絡(luò)的不斷完善、數(shù)字化診療的不斷健全，拉開了AI醫(yī)療新時(shí)代的帷幕，但這也離不開社會各界的通力合作。