姜海利，周建新，路暢，張為遠(yuǎn)

(首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京婦產(chǎn)醫(yī)院產(chǎn)科，北京 100026)

胎膜早破早產(chǎn)是產(chǎn)科的常見(jiàn)并發(fā)癥，是新生兒患病和死亡的主要原因之一[1-3]。國(guó)內(nèi)外胎膜早破的發(fā)生率均為8%～12%[4-5]，胎膜早破早產(chǎn)的發(fā)生率為2%～4%[5-7]。胎膜早破是誘發(fā)早產(chǎn)的最直接因素，胎膜破裂后，50%以上患者在1周內(nèi)分娩，由于孕周小、發(fā)育不成熟，早產(chǎn)兒的各個(gè)系統(tǒng)功能尚不完善，并發(fā)癥發(fā)生率高，如新生兒呼吸窘迫綜合征、腦室內(nèi)出血、神經(jīng)系統(tǒng)發(fā)育遲緩、腦癱等，故嚴(yán)重威脅新生兒健康。同時(shí)，感染也是嚴(yán)重威脅早產(chǎn)兒生命的主要原因之一，由于胎膜破裂，生殖道病原微生物上行性感染機(jī)會(huì)增加，容易誘發(fā)宮內(nèi)感染，不僅容易發(fā)生新生兒肺炎、壞死性小腸結(jié)腸炎、敗血癥等并發(fā)癥，還可能導(dǎo)致母體感染，如產(chǎn)時(shí)發(fā)熱、產(chǎn)褥感染等，在分娩過(guò)程中容易發(fā)生胎兒窘迫、新生兒窒息等不良結(jié)局，嚴(yán)重威脅母嬰健康。胎膜早破早產(chǎn)的危險(xiǎn)因素很多，包括早產(chǎn)史、妊娠前宮頸異常、陰道出血、妊娠期宮頸縮短、衣原體和(或)淋病奈瑟球菌感染、宮內(nèi)感染等[1]。有早產(chǎn)或胎膜早破早產(chǎn)史孕婦再次妊娠發(fā)生胎膜早破和早產(chǎn)的風(fēng)險(xiǎn)增加，但目前除了對(duì)高危病史和高危因素進(jìn)行預(yù)防外，尚無(wú)更有效的預(yù)防措施，因此胎膜早破早產(chǎn)的治療是改善母嬰結(jié)局的關(guān)鍵。為了更好地指導(dǎo)臨床工作，現(xiàn)就胎膜早破早產(chǎn)的診斷與治療新進(jìn)展予以綜述。

1 胎膜早破早產(chǎn)的診斷

胎膜早破早產(chǎn)的診斷與胎膜早破相似，陰道流液以及陰道內(nèi)觀察到羊水是臨床診斷的主要依據(jù)，而當(dāng)臨床查體不能明確時(shí)，需要行實(shí)驗(yàn)室檢查協(xié)助診斷。首先，根據(jù)主訴和查體診斷胎膜早破?；颊叱Ｖ髟V陰道流液，無(wú)任何誘因自覺(jué)陰道液體排出，甚至?xí)小奥┠颉钡腻e(cuò)覺(jué)，有些患者會(huì)自覺(jué)少量陰道分泌物排出，且多數(shù)患者的癥狀間斷反復(fù)出現(xiàn)。患者一旦有上述癥狀和不適，應(yīng)盡早就診，通過(guò)窺器查體，胎膜早破患者陰道或后穹窿可見(jiàn)清亮透明的液體，有時(shí)可見(jiàn)胎脂。

其次，很多孕婦雖然有主訴或癥狀，但是查體肉眼并未觀察到明顯的羊水，可以采用實(shí)驗(yàn)室方法進(jìn)行檢測(cè)：①硝嗪試紙。正常情況下，陰道處于酸性環(huán)境中，pH值為3.8～6.0，而尿液的pH值為5.0～6.0，但是羊水的pH值為7.1～7.3，因此硝嗪試紙通過(guò)酸堿性的監(jiān)測(cè)可以幫助診斷。但是硝嗪試紙的pH值檢測(cè)容易受外界環(huán)境影響，約10%出現(xiàn)假陽(yáng)性或假陰性[8]，如羊水稀釋可導(dǎo)致假陰性，而血液、精液等堿性液體可能導(dǎo)致假陽(yáng)性的出現(xiàn)。②羊齒狀結(jié)晶[5]。陰道后穹窿分泌物涂抹于載玻片，羊水表現(xiàn)為細(xì)膩的羊齒狀型，而干燥后的宮頸黏液表現(xiàn)為寬而厚的樹(shù)枝狀型。雌激素水平較高的宮頸黏液或顯微鏡載玻片上的指紋可能導(dǎo)致假陽(yáng)性結(jié)果，而涂抹羊水量不足或污染可能導(dǎo)致假陰性。③胎盤α1-微球蛋白蛋白和胰島素樣生長(zhǎng)因子結(jié)合蛋白檢測(cè)。近年來(lái)，診斷胎膜早破有多種不同的檢測(cè)方法，其中胎盤α1-微球蛋白蛋白檢測(cè)是采用免疫層析法檢測(cè)陰道液體中微量胎盤α1-微球蛋白的一種快速方法，它不受精液或血液的影響，研究發(fā)現(xiàn)，胎盤α1-微球蛋白的靈敏度為95%～98.9%，特異度為87.5%～100%[9-13]，且此方法較胰島素樣生長(zhǎng)因子結(jié)合蛋白的方法更為準(zhǔn)確，特別是受陰道出血的干擾影響更少[14]。④此外，還有很多檢測(cè)方法，如胎兒纖維連接蛋白和甲胎蛋白、染料灌注等，超聲檢查雖然不作為診斷胎膜破裂的依據(jù)，但是超聲提示羊水過(guò)少可能有助于胎膜早破早產(chǎn)的診斷。

2 胎膜早破早產(chǎn)的治療

胎膜早破早產(chǎn)的治療原則主要是針對(duì)其相關(guān)并發(fā)癥的治療，胎膜早破早產(chǎn)的發(fā)生率僅為2%，但是與40%的早產(chǎn)相關(guān)，導(dǎo)致新生兒患病率和死亡率增加[2]。有數(shù)據(jù)顯示，早產(chǎn)病因的構(gòu)成比中，胎膜早破早產(chǎn)占比38.9%，明顯高于自發(fā)性早產(chǎn)(20.2%)[15]，這與先前報(bào)道的胎膜早破早產(chǎn)占比(47.8%)一致[16]。因此，為了延長(zhǎng)孕周，改善新生兒預(yù)后，對(duì)于極小孕周發(fā)生的胎膜早破早產(chǎn)，臨床通常選擇延長(zhǎng)孕周期待治療。

胎膜早破早產(chǎn)與感染密切相關(guān)。陰道存在多種條件致病菌，而胎膜是宮腔的天然屏障之一，因此胎膜早破是感染的高危因素[5]。一旦胎膜破裂，病原微生物上行性感染侵襲宮腔，導(dǎo)致急性絨毛膜羊膜炎，而破膜時(shí)間越長(zhǎng)，新生兒更容易發(fā)生肺炎、腦膜炎、敗血癥、壞死性小腸結(jié)腸炎等感染性疾病。臨床工作中，判斷是否發(fā)生急性絨毛膜羊膜炎，主要依據(jù)臨床癥狀和體征，如體溫升高、心率增快、胎心變快、子宮體壓痛、陰道分泌物異味、母體外周血白細(xì)胞計(jì)數(shù)升高等，一旦孕婦體溫升高或合并上述表現(xiàn)，應(yīng)考慮急性絨毛膜羊膜炎的發(fā)生[1-2,17]，如果診斷成立，應(yīng)盡早終止妊娠，積極救治新生兒。新生兒分娩后，應(yīng)即刻行新生兒耳后試子、宮腔分泌物培養(yǎng)，胎盤送病理，為孕婦和新生兒的并發(fā)癥選擇敏感性抗生素做好準(zhǔn)備。

胎膜早破早產(chǎn)的延長(zhǎng)孕周與感染相互矛盾。美國(guó)婦產(chǎn)科醫(yī)師學(xué)會(huì)指南指出，當(dāng)出現(xiàn)規(guī)律宮縮后，宮縮抑制劑并不能延長(zhǎng)孕周改善新生兒結(jié)局，還可能增加絨毛膜羊膜炎的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)[1]。期待治療中，若存在疑似宮內(nèi)感染、胎盤早剝、宮內(nèi)狀況不良或不穩(wěn)定、臍帶脫垂等風(fēng)險(xiǎn)時(shí)，臨床應(yīng)立即終止妊娠，而對(duì)于妊娠<34周，胎肺不成熟者，可應(yīng)用糖皮質(zhì)激素促進(jìn)胎肺成熟，建議延長(zhǎng)孕周24～48 h并給予保胎治療[3,18-19]。因此，對(duì)于胎膜早破早產(chǎn)者，經(jīng)過(guò)臨床風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估后，如果不存在禁忌證，可以考慮期待療法，但是應(yīng)將延長(zhǎng)孕周促進(jìn)胎兒成熟與胎膜早破早產(chǎn)相關(guān)并發(fā)癥風(fēng)險(xiǎn)告知患者，在抗生素預(yù)防感染的同時(shí)，合理應(yīng)用宮縮抑制劑，并給予糖皮質(zhì)激素促進(jìn)胎肺成熟治療。

2.1糖皮質(zhì)激素的應(yīng)用 妊娠34周前胎膜早破早產(chǎn)患者，應(yīng)給予糖皮質(zhì)激素治療。Roberts等[20]的隨機(jī)試驗(yàn)研究表明，出生前應(yīng)用糖皮質(zhì)激素治療可以顯著減少新生兒死亡、新生兒呼吸窘迫綜合征、腦室內(nèi)出血、壞死性小腸結(jié)腸炎的發(fā)生，并縮短新生兒機(jī)械通氣的持續(xù)時(shí)間，且母體絨毛膜羊膜炎、子宮內(nèi)膜炎和新生兒感染率沒(méi)有增加。Park等[21]的一項(xiàng)系統(tǒng)研究和Meta分析顯示，對(duì)于胎膜完整和胎膜早破早產(chǎn)的有生機(jī)兒(23～24周)，給予糖皮質(zhì)激素和新生兒重癥監(jiān)護(hù)治療早期死亡風(fēng)險(xiǎn)降低52%，但在<24周時(shí)應(yīng)用皮糖皮質(zhì)激素治療，新生兒呼吸窘迫綜合征、嚴(yán)重腦室內(nèi)出血或壞死性小腸結(jié)腸炎等并發(fā)癥發(fā)生率降低不明顯。

Crowther等[22]通過(guò)隨機(jī)對(duì)照研究顯示，應(yīng)用糖皮質(zhì)激素藥物促進(jìn)胎肺成熟后，保胎7 d以上仍有早產(chǎn)風(fēng)險(xiǎn)的病例，再次應(yīng)用糖皮質(zhì)激素治療可以顯著減少新生兒呼吸窘迫綜合征和其他嚴(yán)重不良結(jié)局的發(fā)生，這充分驗(yàn)證了重復(fù)應(yīng)用糖皮質(zhì)激素的有效性；且研究顯示，重復(fù)治療并未對(duì)嬰兒早期構(gòu)成危害。然而，Crowther等[23]的薈萃分析又指出，雖然重復(fù)產(chǎn)前糖皮質(zhì)激素應(yīng)用可以使有早產(chǎn)風(fēng)險(xiǎn)的新生兒受益，但為了減少激素應(yīng)用對(duì)新生兒的不良影響，不建議使用超過(guò)3個(gè)療程。

美國(guó)婦產(chǎn)科醫(yī)師學(xué)會(huì)指南推薦，妊娠<34周均應(yīng)給予糖皮質(zhì)激素治療[24]。Oland等[25]通過(guò)隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)的系統(tǒng)評(píng)價(jià)認(rèn)為，妊娠26周前給予糖皮質(zhì)激素效果不肯定，建議在妊娠26周后給予糖皮質(zhì)激素。由于國(guó)內(nèi)外診療水平的差異，目前國(guó)內(nèi)《胎膜早破的診斷與處理指南》認(rèn)為，妊娠<24周為無(wú)生機(jī)的胎膜早破早產(chǎn)，24～31+6周為遠(yuǎn)離足月的胎膜早破早產(chǎn)，32～36+6周為近足月的胎膜早破早產(chǎn)，因此仍推薦妊娠24～27+6周可根據(jù)患者及家屬意愿選擇是否終止妊娠[17]。2014年早產(chǎn)指南推薦，妊娠34～34+6周的胎膜早破早產(chǎn)孕婦，根據(jù)個(gè)體情況仍可以給予糖皮質(zhì)激素治療[26]。因此，在妊娠26～34+6周胎膜早破早產(chǎn)的治療中，應(yīng)積極應(yīng)用糖皮質(zhì)激素改善新生兒預(yù)后。

2.2抗生素的治療 感染不僅是胎膜早破早產(chǎn)的主要原因，也是胎膜早破早產(chǎn)的重要結(jié)果。Goldenberg等[27]研究發(fā)現(xiàn)，宮內(nèi)細(xì)菌的侵襲導(dǎo)致底蛻膜和胎膜產(chǎn)生促炎癥細(xì)胞因子，這些促炎癥細(xì)胞因子刺激前列腺素的合成與釋放，并最終導(dǎo)致基質(zhì)金屬蛋白酶和其他生物活性物質(zhì)的合成與釋放，而前列腺素會(huì)促進(jìn)子宮收縮，基質(zhì)金屬蛋白酶能軟化宮頸并最終導(dǎo)致胎膜破裂。因此，各國(guó)指南均推薦對(duì)胎膜早破早產(chǎn)應(yīng)用抗生素預(yù)防感染[1-2,28]，抗生素治療的目的是降低母胎感染率，推遲早產(chǎn)的發(fā)動(dòng)。一項(xiàng)隨機(jī)對(duì)照研究發(fā)現(xiàn)，與未使用抗生素相比，胎膜早破早產(chǎn)使用抗生素預(yù)防感染顯著減少了絨毛膜羊膜炎、新生兒感染、肺表面活性物質(zhì)的應(yīng)用、新生兒氧療以及神經(jīng)系統(tǒng)超聲異常表現(xiàn)[29]。針對(duì)胎膜早破早產(chǎn)，Yudin等[28]再次強(qiáng)調(diào)抗生素預(yù)防感染，在妊娠<32周內(nèi)不僅可以降低母嬰患病率，還可以延長(zhǎng)孕周。

關(guān)于抗生素的具體選擇和療程，各國(guó)指南存在差異：美國(guó)婦產(chǎn)科醫(yī)師學(xué)會(huì)指南[1]推薦，抗生素療程為7 d，氨芐西林2 g+紅霉素250 mg每6小時(shí)一次靜脈滴注48 h，然后阿莫西林250 mg+紅霉素333 mg每8小時(shí)一次，口服連續(xù)5 d。英國(guó)皇家婦產(chǎn)科醫(yī)師學(xué)會(huì)指南[2]推薦，胎膜早破早產(chǎn)一經(jīng)診斷，盡早應(yīng)用抗生素預(yù)防感染，不僅能有效降低急性絨毛膜羊膜炎的發(fā)生率，還可以有效延長(zhǎng)胎膜早破早產(chǎn)的潛伏期，降低破膜后新生兒在48 h和7 d內(nèi)的分娩率，雖然目前抗生素的選擇和療程并不清楚，但推薦紅霉素或青霉素預(yù)防感染。目前我國(guó)抗生素應(yīng)用泛濫，導(dǎo)致嚴(yán)重耐藥，2015年胎膜早破指南[17]除參考美國(guó)婦產(chǎn)科醫(yī)師學(xué)會(huì)和英國(guó)皇家婦產(chǎn)科醫(yī)師學(xué)會(huì)指南外，并未明確用法用量和療程，而臨床通常選取廣譜抗生素結(jié)合藥敏試驗(yàn)給予敏感抗生素的方法進(jìn)行相應(yīng)治療。

2.3宮縮劑的應(yīng)用 宮縮是導(dǎo)致早產(chǎn)的原因之一，它與胎膜破裂后前列腺素和基質(zhì)金屬蛋白酶的釋放有關(guān)[27]。對(duì)于胎肺不成熟的胎膜早破早產(chǎn)者，抑制宮縮的目的為延遲分娩，從而完成糖皮質(zhì)激素促胎肺成熟，故推薦使用宮縮抑制劑48 h，常見(jiàn)的宮縮抑制劑包括鈣離子拮抗劑、β受體興奮劑、前列腺素合成酶抑制劑和催產(chǎn)素受體拮抗劑等，其中臨床最常用的為硝苯地平、鹽酸利托君、吲哚美辛和阿托西班等[26]。Mackeen等[19]的循證醫(yī)學(xué)證據(jù)發(fā)現(xiàn)，與安慰劑相比，應(yīng)用宮縮抑制劑可以將胎膜早破早產(chǎn)的潛伏期延長(zhǎng)73 h，并降低48 h內(nèi)的分娩率。然而，由于宮縮抑制劑增加了母體絨毛膜羊膜炎的發(fā)生并未給新生兒帶來(lái)益處，故認(rèn)為宮縮抑制劑不能改善新生兒結(jié)局。Weiner等[30]納入109例妊娠≤34周的胎膜早破早產(chǎn)病例的隨機(jī)對(duì)照研究結(jié)果顯示，妊娠28周后的胎膜早破者，當(dāng)出現(xiàn)規(guī)律宮縮后，與臥床休息相比，應(yīng)用宮縮抑制劑并不能延長(zhǎng)分娩時(shí)間。這可能是由于分娩前臨床無(wú)癥狀的絨毛膜羊膜炎導(dǎo)致子宮對(duì)宮縮抑制劑無(wú)反應(yīng)，且掩蓋了無(wú)感染孕婦應(yīng)用宮縮抑制劑延長(zhǎng)孕周的效果；另一方面，胎膜早破早產(chǎn)的孕婦出現(xiàn)宮縮是由于前列腺素和炎癥因子的釋放以及宮內(nèi)感染誘發(fā)早產(chǎn)臨產(chǎn)，所以宮縮劑無(wú)效。但存在亞臨床或臨床明顯的絨毛膜羊膜炎、宮內(nèi)狀態(tài)不良、胎盤早剝和臍帶脫垂等高風(fēng)險(xiǎn)的情況下，禁止應(yīng)用宮縮劑，應(yīng)盡早終止妊娠，保證母嬰健康。

硫酸鎂曾被用來(lái)抑制子宮收縮。雖然硫酸鎂抑制子宮收縮的機(jī)制尚不清楚，但鎂離子可通過(guò)胎盤與細(xì)胞內(nèi)的鈣離子競(jìng)爭(zhēng)，抑制肌球蛋白輕鏈激酶的活性，從而降低子宮肌層的收縮性。Yokoyama等[31]回顧性檢查了167例新生兒，其中58例孕婦靜脈注射硫酸鎂超過(guò)5 d，其新生兒的鎂和磷水平明顯高于無(wú)硫酸鎂暴露者，而鈣水平顯著低于無(wú)硫酸鎂暴露者；同時(shí)，硫酸鎂暴露的新生兒堿性磷酸酶水平明顯上升，其中2例新生兒出現(xiàn)了骨骼異常。Kaplan等[32]通過(guò)對(duì)多胎妊娠新生兒骨質(zhì)減少進(jìn)行研究發(fā)現(xiàn)，長(zhǎng)時(shí)間暴露于大劑量硫酸鎂的早產(chǎn)兒出現(xiàn)低鈣血癥、骨質(zhì)減少和骨折的風(fēng)險(xiǎn)增加。因此，美國(guó)婦產(chǎn)科醫(yī)師學(xué)會(huì)實(shí)踐指南支持短期使用硫酸鎂，妊娠24～34周且7 d內(nèi)可能早產(chǎn)的孕婦，為了產(chǎn)前應(yīng)用糖皮質(zhì)激素促進(jìn)胎肺成熟，硫酸鎂應(yīng)限制在48 h以內(nèi)[33]。

雖然硫酸鎂能抑制子宮收縮，但我國(guó)的早產(chǎn)指南明確指出，硫酸鎂不再作為子宮收縮抑制劑，對(duì)于妊娠<32周者，硫酸鎂作為胎兒中樞神經(jīng)系統(tǒng)保護(hù)劑應(yīng)用[26]。循證醫(yī)學(xué)證據(jù)表明，硫酸鎂不但能降低早產(chǎn)兒的腦癱風(fēng)險(xiǎn)，而且能減輕妊娠32周早產(chǎn)兒的腦癱程度[34-35]。近年來(lái)，通過(guò)對(duì)臨床指南的評(píng)估和系統(tǒng)回顧，學(xué)者一致推薦在早產(chǎn)中應(yīng)用硫酸鎂保護(hù)胎兒神經(jīng)系統(tǒng)，可以有效預(yù)防腦癱或降低腦癱的綜合發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)[36-38]。

3 小 結(jié)

胎膜早破早產(chǎn)嚴(yán)重威脅母兒健康，在妊娠34周前胎兒發(fā)育不成熟，早產(chǎn)是最大的風(fēng)險(xiǎn)，因此常需要進(jìn)行延長(zhǎng)孕周、期待治療。在預(yù)防感染的同時(shí)應(yīng)用宮縮抑制劑，妊娠26周后可以給予糖皮質(zhì)激素促進(jìn)胎肺成熟，妊娠34周后，胎肺已成熟，可以終止妊娠。在延長(zhǎng)孕周、期待治療中，一旦出現(xiàn)宮縮或早產(chǎn)臨產(chǎn)應(yīng)警惕宮內(nèi)感染，盡早終止妊娠，特別是促進(jìn)胎肺成熟后，避免宮縮劑的應(yīng)用，以減少母嬰不良結(jié)局的發(fā)生。隨著我國(guó)新生兒科診療水平的提升，未來(lái)應(yīng)調(diào)整并規(guī)范胎膜早破早產(chǎn)的診療常規(guī)，提高母嬰預(yù)后。