趙哲明，陳靜，戴冬秋

(中國醫(yī)科大學(xué)附屬第四醫(yī)院胃腸外科，沈陽 110032)

直腸癌是全球常見惡性腫瘤之一，極易發(fā)生淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移，手術(shù)為直腸癌重要的治療方式。側(cè)方淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移(lateral pelvic lymph node metastasis，LPLM)是導(dǎo)致中低位直腸癌復(fù)發(fā)的主要原因。目前對(duì)于進(jìn)展期中低位直腸癌LPLM的具體治療方式存在爭(zhēng)議。日本結(jié)直腸癌研究學(xué)會(huì)(Japanese Society for Cancer of the Colon and Rectum，JSCCR)指南建議，對(duì)于腫瘤下邊界位于腹膜反折以下且腫瘤已侵及固有肌層以外的患者，實(shí)施側(cè)方淋巴結(jié)清掃(lateral lymph node dissection，LLND)可以顯著降低局部復(fù)發(fā)率，提高患者生存率[1]。術(shù)前行新輔助放化療(neoadjuvant chemoradiotherapy，nCRT)的情況下，LLND可使側(cè)方淋巴結(jié)復(fù)發(fā)的風(fēng)險(xiǎn)降低50%，5年生存率提高8%～9%[1]。美國國家綜合癌癥網(wǎng)絡(luò)(National Comprehensive Cancer Network，NCCN)和歐洲腫瘤內(nèi)科學(xué)會(huì)指南推薦行nCRT，但僅對(duì)臨床懷疑存在轉(zhuǎn)移的側(cè)方淋巴結(jié)進(jìn)行清掃，LLND的具體適應(yīng)證尚未明確[2-3]。雖然有學(xué)者認(rèn)為nCRT聯(lián)合全直腸系膜切除(total meso-rectum excision，TME)可能不足以預(yù)防盆腔局部復(fù)發(fā)，即使行nCRT后，仍有8%～12%的患者發(fā)生盆腔復(fù)發(fā)[4]。Kuster等[4]報(bào)道，在西方中低位直腸癌患者中，5年盆腔局部復(fù)發(fā)率為11.8%(15/127)，存在可疑LPLM的患者盆腔局部復(fù)發(fā)率是無可疑淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移患者的2倍[21.0%(4/19)比10.1%(11/108)]。nCRT后對(duì)存在可疑LPLM的患者行保留自主神經(jīng)的LLND可能使患者受益[5]?，F(xiàn)從直腸癌側(cè)方淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移(rectal cancer lateral pelvic lymph node metastasis，RCLPLM)的發(fā)生率、nCRT后選擇性LLND是否必要、LLND術(shù)后的功能障礙是否可控、以及腹腔鏡技術(shù)在LLND手術(shù)中的運(yùn)用現(xiàn)狀入手，對(duì)中低位進(jìn)展期直腸癌新輔助治療后選擇性LLND的研究進(jìn)展作一綜述。

1 中低位RCLPLM情況

1.1RCLPLM術(shù)前檢查 目前報(bào)道的中低位RCLPLM的發(fā)生率為11%～20%[1,6-7]，各研究報(bào)道差異較大，缺乏整體的大樣本研究，且東西方報(bào)道差異明顯，主要原因是目前LLND不作為常規(guī)淋巴結(jié)清掃范圍[8]。JSCCR的一項(xiàng)回顧性研究顯示，T3～4期中低位直腸癌(腫瘤達(dá)腹膜返折以下)患者中，LPLM的發(fā)生率為20.1%(586/2 916)[1]。日本的一項(xiàng)前瞻性對(duì)照研究(JCOG0212)顯示，T3～4期低位直腸癌患者即使術(shù)前磁共振成像(magnetic resonance imaging,MRI)檢查顯示無明顯側(cè)方淋巴結(jié)腫大(淋巴結(jié)短徑<10 mm)，仍有7%的LPLM發(fā)生率[9]。Shihab等[7]采用MRI檢查評(píng)估發(fā)現(xiàn)，LPLM側(cè)方淋巴結(jié)可疑轉(zhuǎn)移發(fā)生率為11.7%(38/325)。

1.2LPLM臨床指南分析 中低位直腸癌的治療難度大，預(yù)后一般也較差，針對(duì)該病的治療指南國際上也存在較大爭(zhēng)議。2018版美國NCCN直腸癌指南中關(guān)于LLND提出：對(duì)于TME手術(shù)范圍外的臨床可疑轉(zhuǎn)移淋巴結(jié)可行LLND，如臨床缺乏LPLM證據(jù)，則不推薦LLND；2017年，歐洲腫瘤內(nèi)科學(xué)會(huì)診治指南提出，中低位進(jìn)展期直腸癌患者行nCRT治療后，如懷疑存在LPLM可行LLND；如無上述情況，則不推薦；與歐美國家相比，日本應(yīng)用LLND相對(duì)積極,2018年JSCCR的指南指出，對(duì)于直腸癌患者只要病變?cè)诟鼓し嫡垡韵虑医櫳疃冗_(dá)到T3～4者，無論是否有LPLM證據(jù)均應(yīng)行LLND[10]。日本指南推薦常規(guī)行LLND的原因與其在LLND方面進(jìn)行的大量臨床研究有關(guān)。近年來，在所有關(guān)于LLND的報(bào)道中日本占據(jù)首位。日本研究數(shù)據(jù)顯示，中低位直腸癌(腫瘤下界位于腹膜反折以下)LPLM的發(fā)生率為16.7%，其中浸潤深度達(dá)漿膜下層者發(fā)生率為12.2%，達(dá)漿膜層23.5%，浸及鄰近組織為35.4%，表明腫瘤浸潤深度是影響中低位RCLPLM的重要原因[1]。

2 LLND

2.1RCLPLM 在西方國家，nCRT后TME是治療局部進(jìn)展期直腸癌的標(biāo)準(zhǔn)方法[2-3]，NCCN不推薦常規(guī)行LLND，除非存在可疑的LPLM，但LLND的具體適應(yīng)證尚未明確。西方學(xué)者多反對(duì)行LLND，除術(shù)后性功能及排尿功能障礙的發(fā)生率較高外，也多基于對(duì)nCRT清除側(cè)方轉(zhuǎn)移淋巴結(jié)有效性方面的認(rèn)知。nCRT在RCLPLM治療方面有重要價(jià)值[5,11]。Ishihara等[5]研究了nCRT清除RCLPLM的有效性，結(jié)果顯示，對(duì)于接受nCRT的直腸癌患者，LPLM發(fā)生率僅為8.1%，而未接受nCRT的患者則達(dá)15%～20%。Shihab等[7]發(fā)現(xiàn)，存在可疑LPLM患者的預(yù)后與不存在可疑LPLM患者存在顯著差異，但在接受nCRT的患者中這種差異并不顯著。但有研究認(rèn)為TME術(shù)前CRT可能并不足以完全消除LPLM，殘余轉(zhuǎn)移淋巴結(jié)仍可引起盆腔局部復(fù)發(fā)[4]。即使術(shù)前接受nCRT的患者仍存在一定的盆腔復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)，但復(fù)發(fā)率在報(bào)道中存在較大差別(10%～80%)[4,12]。

2.2RCLPLM后復(fù)發(fā)情況 RCLPLM后復(fù)發(fā)是導(dǎo)致患者治療失敗的重要因素之一。接受nCRT的中低位直腸癌患者發(fā)生淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移后復(fù)發(fā)率較高。Oh等[13]研究發(fā)現(xiàn)，接受nCRT的中低位直腸癌患者對(duì)nCRT不敏感者達(dá)54%(36/66)，而這部分患者中有61%(22/36)存在LPLM，總的來說，有1/3(22/66)接受了nCRT的中低位直腸癌患者存在LPLM。Liang[14]研究表明，nCRT聯(lián)合TME治療后直腸癌的復(fù)發(fā)形式多表現(xiàn)為盆腔局部復(fù)發(fā)，而是否存在LPLM是影響盆腔局部復(fù)發(fā)的主要因素。Kim等[8]研究了366例接受nCRT后行根治性切除治療的直腸癌患者，7.9%(29/366)的患者出現(xiàn)局部復(fù)發(fā)，其中LPLM復(fù)發(fā)率高達(dá)82.7%(24/29)。Ishihara等[5]報(bào)道顯示，接受nCRT的中低位直腸癌患者中，LPLM的發(fā)生率為8.1%(18/222)。Kuster等[4]的研究分析了127例行nCRT治療的T3～4期低位直腸癌患者發(fā)現(xiàn)，術(shù)前MRI檢查顯示側(cè)方腫大淋巴結(jié)短徑>10 mm者，側(cè)方淋巴結(jié)復(fù)發(fā)率為33.3%。以上研究顯示，nCRT對(duì)LPLM的控制作用有限，需采用更加積極的治療措施。目前對(duì)于nCRT后的中低位直腸癌患者，若影像學(xué)檢查評(píng)估仍存在可疑LPLM，大部分學(xué)者支持行選擇性LLND。Akiyoshi等[15]研究提示，中低位進(jìn)展期直腸癌患者行nCRT后實(shí)施TME手術(shù)+LLND可有效降低盆腔局部復(fù)發(fā)率，改善患者生存質(zhì)量。Ishihara等[5]的研究納入222例接受nCRT的直腸癌患者，從中篩選出31例側(cè)方淋巴結(jié)短徑>8 mm的患者行LLND，術(shù)后病理顯示51.6%的患者存在LPLM，5年無復(fù)發(fā)存活率為60%。Nagasaki等[16]研究表明，對(duì)于行TME+LLND的直腸癌患者是否接受nCRT是影響預(yù)后的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，接受nCRT者與未接受者的5年總存活率、無復(fù)發(fā)存活率以及腫瘤復(fù)發(fā)率存在顯著差異。綜上，nCRT后行選擇性LLND仍可使中低位直腸癌患者獲益，其是側(cè)方淋巴結(jié)可疑轉(zhuǎn)移患者的一種較合適的治療選擇。

3 新輔助治療后LLND適用標(biāo)準(zhǔn)

3.1選擇性LLND 目前關(guān)于中低位進(jìn)展期直腸癌接受nCRT后行選擇性LLND的具體適用標(biāo)準(zhǔn)尚未形成共識(shí)。文獻(xiàn)報(bào)道多支持nCRT后存在可疑LPLM的患者行選擇性LLND，但對(duì)可疑LPLM的評(píng)估標(biāo)準(zhǔn)仍有爭(zhēng)議。臨床上多采用MRI評(píng)估淋巴結(jié)大小以判斷是否為轉(zhuǎn)移性淋巴結(jié)，隨著高分辨率MRI的應(yīng)用，診斷的準(zhǔn)確率可達(dá)85%[17]。

治療前側(cè)方淋巴結(jié)的大小可作為預(yù)測(cè)盆腔外側(cè)復(fù)發(fā)和淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的主要因素。目前對(duì)于nCRT前的患者，高度懷疑轉(zhuǎn)移的側(cè)方淋巴結(jié)大小的截?cái)嘀瞪袩o定論。Kim等[18]報(bào)道，nCRT前MRI檢查示側(cè)方淋巴結(jié)短徑<5 mm者，僅1.8%(13/689)發(fā)生側(cè)方局部復(fù)發(fā)，側(cè)方淋巴結(jié)短徑>8 mm者發(fā)生LPLM的可能性高達(dá)75%(21/28)[19]。Ishibe等[12]認(rèn)為將淋巴結(jié)短徑>10 mm作為nCRT前MRI檢查預(yù)測(cè)LPLM的標(biāo)準(zhǔn)(預(yù)測(cè)靈敏度為43.8%、特異度98.5%、準(zhǔn)確度為88.1%)可較好地避免過度的LLND選擇。但近年的JSCCR報(bào)告指出，以淋巴結(jié)短徑>5 mm作為截?cái)嘀凳穷A(yù)測(cè)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的最佳截?cái)嘀礫20]。對(duì)于nCRT后的患者，大部分研究表明MRI示側(cè)方淋巴結(jié)短徑≥5 mm常提示轉(zhuǎn)移[12-13,21]。Akiyoshi等[19]報(bào)道，nCRT后側(cè)方淋巴結(jié)短徑≥5 mm者LPLM的發(fā)生率高達(dá)75%(21/28)。但Yamaoka等[22]報(bào)道，將6.0 mm作為nCRT后側(cè)方淋巴結(jié)短徑的截?cái)嘀?，其預(yù)測(cè)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的靈敏度為78.55%，特異度為82.9%。Kusters等[4]報(bào)道，nCRT后側(cè)方淋巴結(jié)短徑>10 mm者4年局部復(fù)發(fā)率較淋巴結(jié)較小者明顯升高。

3.2nCRT術(shù)后側(cè)方淋巴結(jié)反應(yīng)性 接受nCRT后側(cè)方淋巴結(jié)的反應(yīng)性，即淋巴結(jié)大小的變化，可能是影響選擇性LLND實(shí)施的因素。Oh等[13]報(bào)道，與單純?cè)u(píng)估nCRT后淋巴結(jié)大小不同，nCRT前后側(cè)方淋巴結(jié)短徑持續(xù)>5 mm者LPLM的發(fā)生率為33%(22/66)，并與殘余腫瘤轉(zhuǎn)移顯著相關(guān)。一項(xiàng)多中心回顧性研究從2 263例納入研究的低位直腸癌患者中篩選出66例側(cè)方淋巴結(jié)短徑>5 mm并接受nCRT+LLND治療的患者進(jìn)行研究，結(jié)果顯示，nCRT后側(cè)方淋巴結(jié)短徑仍>5 mm的36例患者中存在LPLM的有22例，而側(cè)方淋巴結(jié)短徑縮小至5 mm以下的30例患者未發(fā)生LPLM，且兩組患者的5年無病存活率(44.6%比77.1%)和局部復(fù)發(fā)率(47.0%比20.0%)比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[13]。Kim等[23]將580例接受nCRT聯(lián)合TME治療的患者分為三組，Ⅰ組(無可疑側(cè)方轉(zhuǎn)移淋巴結(jié))：nCRT前后外側(cè)淋巴結(jié)短徑均<5 mm;Ⅱ組(反應(yīng)性可疑側(cè)方淋巴結(jié)):nCRT前外側(cè)淋巴結(jié)短徑≥5 mm，但nCRT后<5 mm；Ⅲ組(無反應(yīng)性可疑側(cè)方淋巴結(jié)):nCRT前后外側(cè)淋巴結(jié)短徑均≥5 mm，結(jié)果顯示，Ⅲ組患者盆腔外側(cè)淋巴結(jié)無復(fù)發(fā)生存率明顯低于Ⅰ組和Ⅱ組。Kim等[21]提出，nCRT后側(cè)方淋巴結(jié)反應(yīng)性低，即淋巴結(jié)縮小比率≤33.3%者提示存在LPLM。綜上所述，側(cè)方淋巴結(jié)的大小以及對(duì)nCRT的反應(yīng)性可能是影響行選擇性LLND的主要因素，但尚需進(jìn)一步研究以確定其最佳適用標(biāo)準(zhǔn)。

4 LLND功能障礙

LLND可降低進(jìn)展期中低位直腸癌患者術(shù)后的局部復(fù)發(fā)率，但可引起術(shù)后排尿和性功能障礙，LLND的手術(shù)范圍決定了其不可避免地引起盆腔側(cè)壁血管和神經(jīng)損傷，導(dǎo)致術(shù)后性功能和排尿功能障礙的發(fā)生率增加，患者生活質(zhì)量降低。在日本的早期報(bào)道中，LLND包括一種擴(kuò)大的系統(tǒng)性淋巴結(jié)清掃術(shù)，致使排尿功能障礙和性功能障礙的發(fā)生率較傳統(tǒng)淋巴結(jié)切除術(shù)顯著增加[24]。在一項(xiàng)薈萃分析中，擴(kuò)大淋巴結(jié)清掃術(shù)可導(dǎo)致泌尿功能障礙和排尿功能障礙發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)分別增加2.7倍和1.08倍[25]，保留盆腔自主神經(jīng)的LLND可能在維持排尿功能和性功能方面具有優(yōu)勢(shì)[26]。JCOG0212研究發(fā)現(xiàn)，保留自主神經(jīng)的LLND術(shù)后排尿功能障礙和男性性功能障礙的發(fā)生率與單純TME相比差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[27]。該研究結(jié)果提示，保留盆腔自主神經(jīng)的LLND術(shù)后性功能及排尿功能障礙的發(fā)生率較TME手術(shù)并未明顯增加。JSCCR指南亦指出，LLND術(shù)后排尿和性功能障礙并非全部由自主神經(jīng)受損引起，年齡、腫瘤位置、手術(shù)打擊等因素也與之有關(guān)[1]。

5 LLND臨床應(yīng)用分析

5.1腹腔鏡技術(shù)應(yīng)用于LLND的可行性分析 腹腔鏡技術(shù)可提供高清手術(shù)視野，且具有放大效果，有利于在狹窄的骨盆區(qū)域操作，識(shí)別并保護(hù)自主神經(jīng)，其應(yīng)用于LLND的初步探索結(jié)果已顯示出可行性，但臨床報(bào)道多為近期臨床療效觀察，缺乏遠(yuǎn)期腫瘤學(xué)結(jié)果的多中心隨機(jī)對(duì)照研究。一些單臂研究報(bào)道了腹腔鏡下實(shí)施LLND的可行性。Konishi等[28]報(bào)道了14例腹腔鏡下行LLND的患者，結(jié)果顯示，患者的中位出血量為25 mL，手術(shù)時(shí)間為413 min，無術(shù)后排尿功能障礙。同期Park等[29]也報(bào)道了腹腔鏡下行LLND的研究，患者均未中轉(zhuǎn)開腹，平均失血量為188 mL。Furuhata等[30]采用腹腔鏡下行LLND，平均隨訪24個(gè)月未發(fā)現(xiàn)腫瘤復(fù)發(fā)。Yamaguchi等[31]報(bào)道顯示，腹腔鏡下實(shí)施LLND與開放手術(shù)相比，術(shù)后并發(fā)癥發(fā)生率相似，術(shù)中出血量明顯減少，3年無復(fù)發(fā)生存率相當(dāng)。

5.2腹腔鏡技術(shù)應(yīng)用于LLND安全性分析 Nagayoshi等[32]研究顯示，腹腔鏡LLND技術(shù)可減少患者術(shù)中失血量，降低并發(fā)癥發(fā)生率、提高生存率。Ogura等[33]報(bào)道了腹腔鏡LLND的可行性，研究共納入327例nCRT后的進(jìn)展期低位直腸癌患者，nCRT后行腹腔鏡TME+LLND(107例)的患者與單純腹腔鏡TME(220例)的患者均未中轉(zhuǎn)開腹，但腹腔鏡TME+LLND組患者手術(shù)時(shí)間明顯延長(zhǎng)(461 min比298 min)，術(shù)中出血量明顯增加(115 mL比30 mL)，比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，兩組患者的圍手術(shù)期并發(fā)癥發(fā)生率(9.3%比5.5%)比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。綜上，雖然腹腔鏡下行LLND的可行性和安全性證據(jù)有限，但認(rèn)為該手術(shù)是安全的，在腫瘤學(xué)上是可行的。

機(jī)器人手術(shù)行LLND在短期和長(zhǎng)期腫瘤結(jié)果方面也是可行的，且機(jī)器人手術(shù)系統(tǒng)的近紅外線熒光成像技術(shù)還可以幫助術(shù)者更完整地清掃側(cè)方淋巴結(jié)。Kagawa等[34]研究認(rèn)為，機(jī)器人手術(shù)的失血量更少，不需要行開腹或腹腔鏡手術(shù)。Park等[35]報(bào)道，采用機(jī)器人行單側(cè)LLND手術(shù)未發(fā)生LLND相關(guān)并發(fā)癥，平均手術(shù)時(shí)間為38 min，失血量為38 mL。Kim等[36]研究發(fā)現(xiàn)，機(jī)器人輔助TME聯(lián)合LLND在術(shù)中出血量和術(shù)后排尿功能障礙發(fā)生率低于腹腔鏡輔助手術(shù)。Yamaguchi等[37]報(bào)道，機(jī)器人輔助手術(shù)與開放手術(shù)的LLND相比，在術(shù)中淋巴結(jié)清掃數(shù)目和5年總生存率方面比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，但5年局部無復(fù)發(fā)存活率顯著增高。

6 小 結(jié)

進(jìn)展期中低位直腸癌存在一定的LPLM發(fā)生率，其可導(dǎo)致術(shù)后盆腔側(cè)位復(fù)發(fā)，nCRT可有效抑制復(fù)發(fā)，但存在局限性。對(duì)于治療前MRI檢查評(píng)估存在可疑LPLM的中低位進(jìn)展期直腸癌患者，行nCRT后需評(píng)估可疑側(cè)方轉(zhuǎn)移淋巴結(jié)的放化療反應(yīng)性，結(jié)合淋巴結(jié)短徑大小，選擇性施行LLND可降低患者盆腔復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)，同時(shí)選擇性應(yīng)用保留盆腔自主神經(jīng)的LLND可進(jìn)一步降患者術(shù)后泌尿生殖功能障礙的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)。腹腔鏡LLND的可行性及有效性已得到初步驗(yàn)證，且具有一定優(yōu)勢(shì)，但仍缺乏大樣本對(duì)照研究，腫瘤學(xué)遠(yuǎn)期結(jié)果尚待考證。