熊國(guó)富，陳科伶 (.四川省第二中醫(yī)院呼吸科，四川 成都 60000；.成都中醫(yī)藥大學(xué)附屬醫(yī)院呼吸科，四川 成都 60000)

呼出氣一氧化氮(NO)檢測(cè)作為一種無(wú)創(chuàng)診斷氣道炎癥狀態(tài)和監(jiān)測(cè)抗炎治療反應(yīng)的方法可以用于呼吸道疾病的診斷、檢測(cè)、管理等方面。呼出氣一氧化氮測(cè)量簡(jiǎn)單，患者接受度好，可重復(fù)多次檢測(cè)，為傳統(tǒng)呼吸道疾病評(píng)估和管理中增加了新的方式。本文就呼出氣一氧化氮檢測(cè)在肺部疾病中的研究進(jìn)展作一綜述。

NO是一氧化氮合酶作用于底物L(fēng)-精氨酸經(jīng)氧化生成的氣體信號(hào)分子，廣泛存在于人體組織中。呼吸道的NO主要由呼吸道上皮細(xì)胞產(chǎn)生，也可以由氣道嗜酸性粒細(xì)胞、平滑肌細(xì)胞等產(chǎn)生。生理情況下的NO可以舒張血管平滑肌、氣管，但是氣道在炎癥狀態(tài)下會(huì)產(chǎn)生大量的NO，促使支氣管產(chǎn)生痙攣。NO被認(rèn)為是一種重要的炎性介質(zhì)，在氣道炎癥的發(fā)生發(fā)展中有重要的作用。

1 支氣管哮喘(Bronchial Asthma，BA)

支氣管哮喘是一種以持續(xù)存在的慢性氣道炎癥及氣道高反應(yīng)性為特征的慢性肺部炎性疾病。長(zhǎng)期的慢性的炎性反應(yīng)導(dǎo)致氣道壁損傷氣道黏液分泌增加，氣道壁增厚，氣道重塑。支氣管哮喘以嗜酸性粒細(xì)胞為主，還有中性粒細(xì)胞型、混合細(xì)胞型和少粒細(xì)胞型。肺功能檢查是目前臨床最常使用的檢測(cè)哮喘控制狀況的方法，肺功能中的FEV1%是反應(yīng)呼吸道阻塞的主要指標(biāo)之一，并可以以此評(píng)價(jià)哮喘的發(fā)作嚴(yán)重程度和分級(jí)。肺功能測(cè)定和氣道炎性反應(yīng)并沒(méi)有相關(guān)性，但是哮喘的臨床癥狀、嚴(yán)重程度、治療效果及轉(zhuǎn)歸與氣道炎性反應(yīng)有相關(guān)性[1]。FENO不僅可以作為反應(yīng)氣道嗜酸性炎性反應(yīng)的間接指標(biāo)，更重要的是可以作為類固醇治療反應(yīng)的間接指標(biāo)[2]。FENO測(cè)定值可隨著氣道炎性反應(yīng)的變化而變化，能及時(shí)反應(yīng)支氣管哮喘的發(fā)生、發(fā)展及控制情況，具有較高的臨床診斷價(jià)值，值得在臨床中推廣應(yīng)用。

國(guó)外有研究推薦FENO檢測(cè)代替支氣管激發(fā)試驗(yàn)，他們對(duì)26項(xiàng)研究進(jìn)行了系統(tǒng)的回顧和meta分析結(jié)果表明，該方法具有良好的檢測(cè)性能特異性、DORs和曲線下ROC面積[3]。國(guó)內(nèi)有研究將55例哮喘患者與53名同期非哮喘患者比較其FENO測(cè)定值、外周血嗜酸性粒細(xì)胞數(shù)目以及肺功能FEV1%，哮喘組的患者FENO測(cè)定值與外周血嗜酸性粒細(xì)胞數(shù)目均顯著高于非哮喘組，且差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，此研究認(rèn)為FENO可以成為診斷哮喘的敏感標(biāo)志物。在該項(xiàng)研究中心，F(xiàn)ENO測(cè)定值水平和外周血嗜酸性粒細(xì)胞數(shù)目存在正相關(guān)性，研究人員認(rèn)為，F(xiàn)ENO聯(lián)合外周血嗜酸性粒細(xì)胞數(shù)目可以更有效的檢測(cè)患者對(duì)糖皮質(zhì)激素的治療反應(yīng)，這與多項(xiàng)國(guó)外研究一致[4-6]。此外，該研究同時(shí)指出哮喘組和非哮喘組的肺功能檢測(cè)并無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異，表明肺功能很可能和氣道炎性反應(yīng)程度無(wú)明確關(guān)系，F(xiàn)ENO對(duì)于哮喘患者而言是一個(gè)獨(dú)立的炎性指標(biāo)。由于哮喘患者同時(shí)具有氣道炎性反應(yīng)和氣道受阻表現(xiàn)，F(xiàn)ENO雖然能夠反應(yīng)患者氣道的炎性反應(yīng)程度，但是無(wú)法檢測(cè)出氣道阻塞情況，因此在檢測(cè)哮喘呼吸道阻塞程度時(shí)FENO 不能代替肺功能檢測(cè)[1]。

在過(guò)敏性咳嗽、嗜酸粒細(xì)胞性支氣管炎和咳嗽變異性哮喘的患者中可以觀察到這部分患者的FENO會(huì)明顯升高，對(duì)糖皮質(zhì)激素和抗過(guò)敏藥物的治療反應(yīng)較好。尤其是對(duì)呼出氣一氧化氮水平持續(xù)上升患者，能夠準(zhǔn)確地反映嗜酸性粒細(xì)胞性氣道反應(yīng)，具有理想的重復(fù)性[7]。美國(guó)胸科協(xié)會(huì)發(fā)布的指南中認(rèn)為對(duì)于當(dāng)FENO值>50 ppb時(shí)可以確定患者存在氣道的嗜酸性炎性反應(yīng)。同時(shí)，當(dāng)患者前一次測(cè)量的的FENO值>50 ppb，同時(shí)伴有第二次檢查時(shí)增加幅度超過(guò)20%時(shí)，可以認(rèn)為該患者的FENO 值明顯增加?；蛘弋?dāng)患者的FENO值<50 ppb，但第二次檢查時(shí)FENO值增加超過(guò)10 ppb，可以認(rèn)為患者的FENO值是明顯增加的[2]。我國(guó)有學(xué)者在分析109例哮喘患者后提出以41 ppb為診斷界值時(shí)，誤診率漏診率之和最小[8]。也有學(xué)者提出不同意見(jiàn)，一項(xiàng)在全面收集探討FENO診斷哮喘的相關(guān)文獻(xiàn)后的薈萃分析中提出FENO診斷哮喘的敏感度較低，特異性和總體診斷效能中等，但是在該文也提出臨床上，F(xiàn)ENO可用于輔助診斷哮喘、減少哮喘的漏診的風(fēng)險(xiǎn)[9]。

2 慢性阻塞性肺疾病(Chronic Obstructive Pulmonary Disease，COPD)

慢性阻塞性肺疾病是臨床上常見(jiàn)的慢性氣道炎性反應(yīng)型疾病，臨床特征是不可逆的氣流受限。主要表現(xiàn)是反復(fù)咳嗽咯痰氣促，肺功能下降，慢性阻塞性肺疾病急性加重是慢阻肺患者死亡的重要因素。COPD是一種臨床常見(jiàn)的呼吸系統(tǒng)疾病，多種炎性介質(zhì)同時(shí)參與了氣道的病理生理變化。與哮喘不同，COPD患者呼吸道是以中性粒細(xì)胞浸潤(rùn)為主的炎性反應(yīng)反應(yīng)。糖皮質(zhì)激素有明顯的抗炎作用，但是因?yàn)槠渚薮蟮母弊饔帽热绻琴|(zhì)疏松和感染風(fēng)險(xiǎn)增加限制了糖皮質(zhì)激素在COPD患者中的長(zhǎng)期應(yīng)用。FENO檢測(cè)可用于判斷慢性阻塞性肺疾病患者的病情。慢性阻塞性肺疾病的患者病情穩(wěn)定時(shí)，F(xiàn)ENO檢測(cè)值一般正常，急性加重時(shí)，F(xiàn)ENO檢測(cè)往往也會(huì)升高，在急性加重期使用激素治療后FENO值再次下降，因此對(duì)于慢性阻塞性肺疾病癥狀加重的患者，及時(shí)進(jìn)行FENO檢測(cè)也有助于盡早發(fā)現(xiàn)炎性反應(yīng)的發(fā)展變化，盡快改變治療方案避免出現(xiàn)疾病的進(jìn)一步加重。

多項(xiàng)研究表明FENO和嗜酸性粒細(xì)胞浸潤(rùn)有著密切關(guān)系，哮喘主要是以嗜酸性粒細(xì)胞為主要效應(yīng)細(xì)胞，也有少部分中性粒細(xì)胞型哮喘，但COPD是以中性粒細(xì)胞為主要效應(yīng)細(xì)胞的一類肺部疾病。且COPD 的炎性反應(yīng)以小氣道為主，而哮喘相關(guān)的氣道炎性反應(yīng)主要集中在中央氣道，故COPD 患者的FENO 值往往低于哮喘患者[10]。選擇慢性阻塞性肺疾病患者、哮喘患者各120例以及120名健康志愿者，均測(cè)定FENO值。慢性阻塞性肺疾病患者、哮喘患者、健康志愿者的FENO測(cè)定值分別為(25.8±15.6)ppb、(64.1±51.8)ppb、(18.8±7.3)ppb，慢性阻塞性肺疾病患者和哮喘患者的FENO值與健康志愿者比較差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，慢性阻塞性肺疾病患者與哮喘患者的FENO測(cè)定值比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。該研究較為直觀地表現(xiàn)出COPD患者的FENO值明顯低于哮喘患者，但是仍高于健康人群，故FENO值可以提供良好的鑒別依據(jù)[11]。

上海一項(xiàng)研究提出在COPD患者中檢測(cè)FENO不僅可以判斷COPD患者氣道炎性反應(yīng)程度，也可以根據(jù)FENO值判斷患者對(duì)糖皮質(zhì)激素的治療反應(yīng)。該研究中納入70名COPD患者，分析外周血中嗜酸性粒細(xì)胞和中性粒細(xì)胞水平以及FENO和肺功能檢測(cè)，根據(jù)COPD癥狀評(píng)估患者病情嚴(yán)重程度。治療前的COPD患者血中嗜酸性粒細(xì)胞和中性粒細(xì)胞的水平均顯著高于正常對(duì)照組，肺功能檢測(cè)水平顯著低于正常組。COPD患者的FENO水平與嗜酸性粒細(xì)胞和中性粒細(xì)胞水平呈顯著正相關(guān)，與肺功能檢測(cè)結(jié)果呈顯著負(fù)相關(guān)。此研究發(fā)現(xiàn)，COPD患者經(jīng)治療后雖然炎性指標(biāo)下降，但是仍然遠(yuǎn)高于正常對(duì)照組水平，也就是說(shuō)對(duì)于治療后病情處于穩(wěn)定期的COPD患者，即使其臨床癥狀和肺通氣功能指標(biāo)正常，患者實(shí)際上仍然存在著氣道炎性反應(yīng)。FENO值的前后變化可以提示COPD患者氣道炎性反應(yīng)的減低程度，該研究認(rèn)為相對(duì)肺功能而言，F(xiàn)ENO是檢測(cè)COPD患者氣道炎性反應(yīng)程度更敏感的實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)，F(xiàn)ENO和肺功能檢測(cè)互為補(bǔ)充，有助于評(píng)價(jià)COPD患者的治療效果[12]。

目前，F(xiàn)ENO在COPD患者中水平變化意義存在爭(zhēng)議，普遍認(rèn)為FENO在慢性阻塞性肺疾病中檢測(cè)意義有限。但是值得明確的是，F(xiàn)ENO可以監(jiān)測(cè)COPD患者的氣道炎性反應(yīng)程度和對(duì)類固醇的治療的反應(yīng)，測(cè)定FENO值可以給COPD患者的疾病管理提供良好的依據(jù)。

3 慢性阻塞性肺疾病-支氣管哮喘重疊綜合征(Asthma COPD overlap syndrome，ACOS)

哮喘和慢性阻塞性肺疾病都會(huì)造成患者氣道阻塞，且支氣管哮喘和慢性阻塞性肺疾病可以并存，從而形成慢性阻塞性肺疾病-支氣管哮喘重疊綜合征。這類患者病情發(fā)展快，病死率高，臨床表現(xiàn)主要為氣流受限、氣道高反應(yīng)性同時(shí)存在，而這兩種癥狀又是哮喘患者和COPD患者的典型癥狀，該類患者的氣道炎性反應(yīng)兼具COPD 及哮喘的特征。臨床中常采用肺功能指標(biāo)、支氣管舒張?jiān)囼?yàn)來(lái)篩查這類患者，然而篩選范圍有限，誤診、漏診率較高。

COPD患者中有一部分為長(zhǎng)期吸煙的患者，吸煙能干擾COPD患者FENO值的檢測(cè)。吸煙常常會(huì)導(dǎo)致FENO值降低，吸煙會(huì)掩蓋COPD 疾病進(jìn)展時(shí)FENO值的增高，對(duì)疾病的自然病程及預(yù)后會(huì)產(chǎn)生不利的干擾。有研究將200名患者分為：哮喘組、慢性阻塞性肺病、慢性阻塞性肺病-哮喘重疊綜合征和健康對(duì)照組，根據(jù)吸煙情況將四組內(nèi)人群劃分為吸煙者與不吸煙者組，比較四組間FENO值、肺功能指標(biāo)，同時(shí)比較四組內(nèi)吸煙、不吸煙者的FENO值；將每組吸煙者的吸煙指數(shù)與FENO值進(jìn)行相關(guān)性分析。觀察患者的FENO和肺功能指標(biāo)。觀察結(jié)果顯示ACOS組與哮喘組的FENO值明顯高于COPD 組與對(duì)照組，ACOS 組、COPD 組的FEV1/FVC 顯著低于哮喘組。與前文論述相同，ACOS患者的FENO值高于COPD患者，且ACOS患者的肺功能水平低于哮喘患者。該觀察試驗(yàn)還分析了COPD 組、ACOS 組中的吸煙者和非吸煙者，觀察結(jié)果表明吸煙者FENO值均明顯低于不吸煙者。COPD 組吸煙指數(shù)與FENO值呈明顯負(fù)相關(guān)，提示在COPD患者合并吸煙危險(xiǎn)因素時(shí)，用FENO值評(píng)估氣道炎性反應(yīng)會(huì)導(dǎo)致低估其實(shí)際水平，誤導(dǎo)臨床醫(yī)生對(duì)患者病情的評(píng)估及后續(xù)治療。吸煙導(dǎo)致患者FENO值降低的原因至今尚無(wú)統(tǒng)一認(rèn)知，考慮可能存在以下幾種機(jī)制：①吸煙可產(chǎn)生較高濃度一氧化氮，進(jìn)而抑制一氧化氮合成酶，減少內(nèi)源性一氧化氮形成；②吸煙患者因氧化應(yīng)激消耗掉部分一氧化氮，從而導(dǎo)致FENO測(cè)量值偏少；③吸煙主要引起氣道的中性粒細(xì)胞增多，引起嗜中性粒細(xì)胞氣道炎性反應(yīng)。④吸煙導(dǎo)致呼吸道上皮細(xì)胞黏膜壞死脫落，導(dǎo)致一氧化氮合成酶的數(shù)量減少[10]。

國(guó)內(nèi)有研究將101例COPD患者按照 GOLD分級(jí)分為輕度組9例、中度組35例、重度組36例、極重度組21例,同期25例體檢健康者為對(duì)照組,檢測(cè)并比較其FENO水平;與合并哮喘(即ASOD患者)和未合并哮喘的COPD患者相比較；比較應(yīng)用糖皮質(zhì)激素與未應(yīng)用糖皮質(zhì)激素的COPD患者的FENO值；比較從未吸煙、未戒煙與已戒煙的COPD患者FENO增高率。結(jié)果提示COPD組患者FENO水平遠(yuǎn)高于健康者，但輕度組、中度組、重度組和極重度組之間差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義； ASOD患者FENO增高明顯大于未合并哮喘者;未應(yīng)用糖皮質(zhì)激素治療者FENO增高率明顯高于應(yīng)用糖皮質(zhì)激素治療者且差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義；從未吸煙、未戒煙、已戒煙的COPD患者，其FENO增高率的差異比較并無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。FENO可較好反映氣道慢性炎性反應(yīng),有助于評(píng)價(jià)糖皮質(zhì)激素治療效果,可能有助于COPD合并支氣管哮喘重疊綜合征的診斷[13]。陳曉蛟等人將ACOS患者60例、哮喘患者60例、COPD患者60例作為研究對(duì)象，測(cè)定其FENO、血清總IgE、外周血嗜酸性粒細(xì)胞百分比和肺功能水平。研究結(jié)果表明，ACOS患者的FENO、血清總IgE、外周血嗜酸性粒細(xì)胞百分比水平明顯低于哮喘患者，而ACOS患者的FENO、血清總IgE水平明顯高于COPD患者。這提示ACOS患者的氣道炎性反應(yīng)程度明顯低于哮喘患者，同時(shí)又明顯高于COPD患者。此外，ACOS患者的FEV1%、FEV1/FVC%水平明顯低于哮喘患者，但與COPD患者對(duì)比無(wú)明顯差異，說(shuō)明ACOS患者和COPD患者的氣流受限程度差異不大[14]。同時(shí)也有學(xué)者認(rèn)為FENO與肺通氣功能聯(lián)合應(yīng)用有助于ACOS與其他慢性阻塞性氣道疾病的鑒別診斷;對(duì)于FENO顯著升高的老年COPD患者應(yīng)注意有無(wú)ACOS可能[15]。

4 結(jié)語(yǔ)

呼吸道炎性反應(yīng)的病因非常復(fù)雜，普通感冒、支氣管炎可引起呼吸道炎性反應(yīng)，感染也會(huì)引起呼吸道炎性反應(yīng)。在臨床上，檢測(cè)呼出氣中一氧化氮有助于尋找氣道炎性反應(yīng)的病因，為臨床診療提供依據(jù)。FENO應(yīng)用最多的是哮喘的診斷和治療，為判斷哮喘病情控制的情況，患者可以在治療期間反復(fù)多次測(cè)量FENO值來(lái)判斷治療反應(yīng)，決定哮喘患者吸入激素是否可以減少劑量，這樣的臨床監(jiān)測(cè)使病情更加客觀準(zhǔn)確，也更為有效地預(yù)測(cè)哮喘急性發(fā)作的可能性。比如對(duì)于慢性阻塞性肺病-哮喘重疊綜合征的患者，這部分患者誤診、漏診率較高，但是從臨床檢測(cè)中可以觀察出這部分患者檢測(cè)的FENO值較單純的哮喘患者低，但較單純COPD的患者FENO 值高。也就是說(shuō)FENO檢查可以提供鑒別診斷依據(jù)，方便臨床醫(yī)師從哮喘和慢性阻塞性肺疾病患者中篩選出這部分患者，改變患者的治療方案進(jìn)而改善患者的預(yù)后。

FENO作為直接反應(yīng)炎性反應(yīng)的指標(biāo)，過(guò)敏性鼻炎、鼻竇炎、胃食管反流、肥胖、吸煙、富氮飲食等均可影響FENO水平。如果適用FENO評(píng)估患者氣道炎性反應(yīng)控制情況，需要排除以上因素[16-17]。FENO檢測(cè)具有定量、無(wú)創(chuàng)、簡(jiǎn)單安全等優(yōu)點(diǎn)，并且有較高的敏感性和特異性，且患者接受度好，便于重復(fù)多次測(cè)量，具有巨大的臨床應(yīng)用潛力。