胡牽，張錦

(1.蘭州大學第一臨床醫(yī)學院，蘭州 730000; 2.蘭州大學第一醫(yī)院心血管內(nèi)科 甘肅省心血管疾病重點實驗室，蘭州 730000)

長期以來，冠心病相關(guān)研究一直圍繞心外膜下冠狀動脈進行，傳統(tǒng)觀點認為心外膜下冠狀動脈阻塞病變是心絞痛和心肌缺血的發(fā)病機制，然而臨床上10%～30%存在心絞痛癥狀的患者接受冠狀動脈造影(coronary angiography，CAG)檢查后并未發(fā)現(xiàn)明顯冠狀動脈狹窄(冠狀動脈狹窄<50%)[1]。一項研究表明，上述臨床表現(xiàn)可能是冠狀動脈微血管病變所致[2]。Likoff等[3]首次報道CAG未發(fā)現(xiàn)冠狀動脈狹窄，但仍有典型心絞痛這一臨床現(xiàn)象，具體機制尚不明確。Kemp[4]在臨床實踐中引入冠狀動脈 X綜合征這一模糊概念。Cannon和Epstein[5]引入了微血管性心絞痛一詞。Kothawade和Bairey Merz[6]提出了冠狀動脈微血管功能障礙(coronary microvascular dysfunction,CMD)這一新術(shù)語。一般認為，CAG只能觀察到直徑>500 μm的大血管，而微循環(huán)是指直徑<150 μm的微動脈和微靜脈之間的血液循環(huán)，冠狀動脈血液大部分存在于微循環(huán)中。起初可能由于人們對冠狀動脈微循環(huán)的結(jié)構(gòu)和功能認識尚淺，沒有評估微循環(huán)的方法，認為冠狀動脈正常但仍發(fā)生心絞痛是一種罕見的疾病，通常起源于非心臟病且預(yù)后良好[7]。研究表明，CMD的發(fā)病率逐漸增加，罹患CMD患者的預(yù)后較差，且發(fā)生不良心血管事件的風險增加[8-9]?，F(xiàn)就CMD的發(fā)病機制及可能的診斷技術(shù)和治療策略予以綜述。

1 CMD的病理生理學

1.1冠狀動脈微血管的結(jié)構(gòu)和功能 冠狀動脈系統(tǒng)是由管腔逐漸縮小且功能不同的血管段組成的連續(xù)血管網(wǎng)絡(luò)。近端大心外膜冠狀動脈(管徑>400 mm)過渡到前小動脈(管徑100～400 mm)和較小壁內(nèi)小動脈(管徑<100 mm)，與冠狀毛細血管床(管徑<10 mm)直接相連。心外膜下冠狀動脈血管主要發(fā)揮血流傳導功能，在正常條件下對冠狀動脈血流的阻力最小。相反，前小動脈、小動脈構(gòu)成了冠狀動脈微循環(huán)80%的阻力，負責調(diào)節(jié)和分配血流，以滿足冠狀毛細血管對局部組織代謝的動態(tài)需要[10]。

1.2冠狀動脈微循環(huán)結(jié)構(gòu)異常 冠狀動脈微循環(huán)結(jié)構(gòu)異常包括管腔阻塞、血管壁浸潤、微血管重構(gòu)、血管稀疏和血管周圍纖維化。平滑肌細胞肥大和膠原沉積增加所致的中膜肥厚通常與內(nèi)膜增厚有關(guān)，導致小動脈管腔面積縮小，常見于高血壓病和肥厚型心肌病[11]。

1.3冠狀動脈微循環(huán)功能異常 冠狀動脈微循環(huán)功能異常包括內(nèi)皮功能障礙、自主神經(jīng)功能障礙和平滑肌細胞功能障礙[12]。功能異常可能由血管內(nèi)皮受損或血管活性物質(zhì)釋放引起的冠狀動脈前小動脈和小動脈擴張受損或微血管收縮增加所致，最新證據(jù)表明冠狀動脈血管內(nèi)皮功能障礙是CMD的重要原因[13]。內(nèi)皮功能障礙包括內(nèi)皮依賴性和非依賴性血管舒張異常。內(nèi)皮細胞依賴性血管舒張異常多由血管內(nèi)皮細胞通過釋放血管活性物質(zhì)(包括一氧化氮、前列腺素)引起，其中一氧化氮在調(diào)節(jié)平滑肌功能中起關(guān)鍵作用[14]。內(nèi)皮功能正常時，乙酰膽堿和生理刺激(如運動)可引起冠狀動脈心外膜血管擴張和微血管循環(huán)擴張，從而增加冠狀動脈血流和心肌灌注。正常情況下乙酰膽堿通過誘導內(nèi)皮一氧化氮釋放引起血管擴張，而內(nèi)皮功能障礙時，乙酰膽堿通過結(jié)合毒蕈堿樣乙酰膽堿受體刺激平滑肌細胞介導的反常血管收縮。內(nèi)皮細胞非依賴性血管舒張異常的主要機制為血管活性物質(zhì)通過刺激血管平滑肌細胞膜受體和細胞內(nèi)信號通路而產(chǎn)生的血管舒張異常[15]。研究表明，糖尿病、代謝綜合征、血脂異常、高血壓、肥胖、吸煙和心肌病的患者對罌粟堿、腺苷或雙嘧達莫的舒張反應(yīng)減弱，這些反應(yīng)很大程度上取決于阻力血管介導的平滑肌松弛[8]。肥厚型心肌病的血管外壓迫、雌激素缺乏、胰島素抵抗等也是CMD的發(fā)病機制之一[16]。

2 CMD的診斷技術(shù)

無創(chuàng)診斷依賴于通過靜息時和應(yīng)激期局部和總體心肌血流、微血管阻力和冠狀動脈血流儲備(coronary flow reserve，CFR)評估冠狀動脈血管舒縮功能。CFR是一種冠狀動脈血管運動功能障礙的測量方法，綜合了心外膜冠狀動脈狹窄、彌漫性動脈粥樣硬化和微血管功能障礙對心肌組織灌注的血流動力學影響，其中CFR<2.0常作為CMD的診斷標準[17]。近年來，幾乎所有的非侵入性心臟成像方法都已用于量化心肌血流量并提高了對微血管功能障礙的認識。

2.1用于診斷CMD的無創(chuàng)技術(shù)

2.1.1經(jīng)胸多普勒超聲心動圖(transthoracic Doppler echocardiography，TTDE) TTDE可用于定量測量冠狀動脈在靜息和舒張期的血流速度。通過脈沖多普勒儀記錄靜息狀態(tài)下左前降支遠端的冠狀動脈血流速度后，靜脈注射腺苷或雙嘧達莫測量冠狀動脈最大充血狀態(tài)下的左前降支流速計算得出CFR，是冠狀動脈血流量的替代指標。CFR是血管擴張后峰值冠狀動脈血流速度與靜息時冠狀動脈血流速度的比值[18]。研究顯示，通過TTDE獲得的測量值與通過有創(chuàng)多普勒超聲心動圖獲得的測量值具有相關(guān)性，且測量結(jié)果具有高度可重復性[19-20]。TTDE技術(shù)的優(yōu)點是無創(chuàng)、省時、成本低、可重復檢測和無電離輻射等。然而TTDE技術(shù)對操作者的要求較高，僅在評價左前降支的微血管功能方面可靠性良好。

2.1.2放射性核素心肌灌注顯像(radionuclide myocardial perfusion imaging，MPI) MPI是根據(jù)心肌對放射性核素標記的心肌灌注顯像劑的攝取情況反映冠狀動脈血流分布狀況，其攝取量與局部心肌血流灌注量和心肌活性成正比，可使正?；蛴谢钚缘男募★@影，而壞死心肌及缺血心肌不顯影或顯影變淡。目前主要應(yīng)用201TI和99Tcm-甲氧基異丁基異腈作為顯像劑的單光子發(fā)射計算機斷層掃描。通過心肌顯影的狀態(tài)可區(qū)分正常心肌、缺血心肌及壞死心肌，有助于在心外膜下冠狀動脈無明顯狹窄的情況下診斷CMD[21]。該技術(shù)存在無法定量測定CFR、空間分辨率低和放射性損傷的缺點，臨床應(yīng)用較少。Al Badarin和Malhotra[22]認為，MPI是診斷冠狀動脈疾病(coronary artery disease，CAD)最可靠的方法。

2.1.3正電子發(fā)射計算機斷層顯像(positron emission tomography，PET) PET是定量評估冠狀動脈血管舒縮功能最有效且最準確的非侵入性方法[23]。PET成像方案包括靜息和血管擴張劑-應(yīng)激心肌灌注，每種方法均在注射血流放射性示蹤劑(82Rb-RbCl和13N-NH3，均已獲得美國食品藥品管理局批準)后進行。對靜息和壓力圖像的后處理可以量化局部和總體心臟的心肌血流量(myocardial blood flow，MBF)，即能準確計算出每克心肌每分鐘單位體積的血流[單位為mL/(min·g)]，并且還可以計算CFR。研究表明，在已確診或疑似有心外膜阻塞性CAD患者中，MBF和應(yīng)力MBF的降低與不良心血管事件的病死率高度相關(guān)[24]。MPI結(jié)合單光子發(fā)射計算機斷層掃描和PET對CAD的診斷和危險分層有重要意義，且PET診斷價值高，具有定量評估心肌血流以改善危險分層的作用，可在老年人、育齡女性和糖尿病患者等特殊人群中使用[22]。PET用于定量無創(chuàng)測量MBF和CFR的準確性已在實驗動物和人類中得到廣泛驗證，并且該技術(shù)的可重復性已得到充分證實[25]。近期PET技術(shù)在評估CMD患者療效方面取得了重大進展，其作為非侵入性金標準將繼續(xù)在CMD治療的評估中發(fā)揮核心作用[26]。PET技術(shù)具有較高的靈敏度及可重復性、示蹤劑的半衰期短，其缺點為耗時長、費用高、技術(shù)要求高及示蹤劑損害等。

2.1.4心臟磁共振成像(cardiovascular magnetic resonance，CMR) CMR已用于定量評估心肌灌注。與PET相同，成像方案包括靜息和血管擴張劑-應(yīng)激首次通過心肌灌注研究，每次均在注射釓造影劑后進行[25]。對靜息和壓力圖像的后處理允許使用半定量心肌灌注儲備指數(shù)或全定量(即CFR模型)對局部和總體心臟的心肌灌注進行量化，冠狀動脈充血狀態(tài)下MBF與靜息狀態(tài)下MBF的比值即為心肌灌注儲備指數(shù)或CFR。與PET相比，CMR的后處理在技術(shù)上要求較高且耗時。釓造影劑對比增強可用于評估微血管灌注，是識別持續(xù)性微血管阻塞最準確的方法[27]。早期和晚期釓增強均可對微血管阻塞進行補充評估，傳統(tǒng)上晚期釓增強是確定心肌壞死負荷的一種既定模式。有學者提出使用T1映射的無釓應(yīng)力CMR方法用于檢測和區(qū)分阻塞性心外膜CAD和CMD[28]。研究表明，降低的心肌灌注儲備指數(shù)可用于評估CMD，并可預(yù)測預(yù)后，但數(shù)據(jù)有限[23]。CMR的時空分辨率較高，具有同時獲得心臟解剖、心肌灌注與代謝、心臟結(jié)構(gòu)功能、無電離輻射、掃描可用性廣等特點，但缺點為耗時且技術(shù)要求高。

2.1.5動態(tài)心肌灌注CT 動態(tài)心肌灌注CT以類似CMR灌注成像的方式評估心肌血流量[25]。動態(tài)CT掃描在注射碘造影劑后進行，每一次掃描的預(yù)期心電圖觸發(fā)頻率(每一次或每隔一次心跳)約30 s，以捕獲造影劑每次通過心臟的圖像。由于先前用于CMR血流量定量的數(shù)學模型已成功用于動態(tài)CT血流量計算，因此可將這些動態(tài)圖集應(yīng)用數(shù)學模型來計算生成絕對心肌血流量的估計值。動態(tài)心肌灌注CT技術(shù)的主要優(yōu)點是CT優(yōu)越的空間分辨率以及能夠在一次檢查中對心肌和冠狀動脈進行準確解剖和功能評估，其缺點是輻射的劑量較高。冠狀動脈CT血管成像血流儲備分數(shù)是一種新興的非侵入性成像評估冠狀動脈狹窄嚴重程度的工具，較侵入性技術(shù)測量的血流儲備分數(shù)(fractional flow reserve,FFR)的診斷準確性更高，但尚未在大型臨床試驗中得到驗證[29]。

2.2用于診斷CMD的侵入性技術(shù)

2.2.1選擇性冠狀動脈造影 選擇性冠狀動脈造影可通過心肌梗死溶栓試驗(thrombolysis in myocardial infarction，TIMI)血流分級和TIMI血流計幀法評價心外膜冠狀動脈顯影速度。同時，通過TIMI心肌顯影分級、心肌顯影密度分級和TIMI心肌灌注幀數(shù)法評價心肌顯影速度，進而評估冠狀動脈微血管功能。這些方法中大部分為半定量間接評價CMD的方法，其中TIMI血流分級的準確性易受多種因素影響，有利于篩查，但靈敏度低。心肌灌注幀數(shù)計算為定量的評價方法，較心肌灌注分級的靈敏度更高，目前正在臨床推廣應(yīng)用[30]。

2.2.2侵入性冠狀動脈血流儲備(invasive coronary flow reserve,iCFR) iCFR最常使用的評估方法為冠狀動脈內(nèi)多普勒血流尖端導絲或熱稀釋法技術(shù)，測量靜息狀態(tài)和冠狀動脈導管插入過程壓力下冠狀動脈的血流速度，以及對腺苷(非內(nèi)皮依賴性)或乙酰膽堿(內(nèi)皮依賴性)血管舒張的反應(yīng)[31-33]。將CMD背景下的微血管性心絞痛定義為心肌缺血、無阻塞性CAD、iCFR異?；?qū)σ阴Ｄ憠A的微血管痙攣[34]。在疑似缺血的患者中腺苷刺激的iCFR降低與不良心血管事件風險增加有關(guān)[35]。多普勒血流測量的微血管功能受損與ST抬高型心肌梗死患者長期心源性死亡風險增加有關(guān)[31]。研究表明，多普勒血流測定的CFR與非侵入性技術(shù)PET衍生的CFR優(yōu)于熱稀釋法技術(shù)測得的CFR[36]。

2.2.3微血管阻力指數(shù)(index of microvascular resis-tance，IMR) IMR是測量最大充血時微循環(huán)阻力的一種方法，將狹窄病變遠端冠狀動脈壓力除以最大充血期間平均通過時間的倒數(shù)(1/T)，即壓力與流量比值。IMR需要使用壓力-溫度傳感器的冠狀動脈導絲，以便同時測量冠狀動脈壓力和充血流量。IMR是目前冠狀動脈微血管功能障礙的最佳指標，重復性好且不受靜息時血流動力學參數(shù)或心外膜狹窄影響，更加直接地測量冠狀動脈微循環(huán)功能[37]。目前，IMR測量值與心血管事件的關(guān)系尚不明確，尚無公認的IMR正常值或診斷切點。在穩(wěn)定的非阻塞性動脈粥樣硬化患者中，IMR異常與較差的冠狀動脈疾病結(jié)局有關(guān)[38]。

2.2.4FFR FFR是一種基于壓力的冠狀動脈血流損傷評估指標，提供了血流限制和狹窄水平的生理性阻塞的替代測量方法，表示為充血期間冠狀動脈狹窄遠端的冠狀動脈壓力與主動脈壓力的比值，通常使用擴血管劑腺苷誘導。一項隨機對照試驗發(fā)現(xiàn)，與單純藥物治療策略相比，使用FFR指導的冠狀動脈血運重建臨床決策的不良心血管事件發(fā)生率顯著降低[39]。另一項研究針對有冠心病危險因素的穩(wěn)定型心絞痛患者，采用CMR與FFR分別指導的冠狀動脈血運重建策略進行比較，結(jié)果表明CMR組的冠狀動脈血運重建發(fā)生率低于FFR組，且在隨訪1 年時CMR在心臟主要不良事件方面不劣于FFR指導的初步治療[40]。此外，F(xiàn)FR的使用已納入穩(wěn)定型心絞痛患者的管理指南[41]。研究發(fā)現(xiàn)，F(xiàn)FR易受到 CMD和彌漫性動脈粥樣硬化引起的最大可實現(xiàn)血流限制的影響，可能使FFR呈假正常化，因此將FFR作為評估冠狀動脈血流損傷的指標仍有待商榷[29,42]。

2.2.5瞬時無波型比率(instantaneous wave-free ratio，iFR) iFR是利用瞬時波強分析識別晚期舒張期瞬時“無波”期(此時微血管阻力穩(wěn)定且最小)測定病變兩側(cè)壓力，即為狹窄遠端平均冠狀動脈壓力與主動脈平均壓的比值，計算得出iFR。iFR是一種壓力源性狹窄嚴重程度指標，在舒張期不依賴冠狀動脈充血劑(腺苷等指標)即可獲得。這種跨狹窄壓力梯度是冠狀動脈狹窄嚴重程度的一種準確測量方法，且與FFR密切相關(guān)。此外，在兩項大型隨機臨床試驗中，iFR引導的冠狀動脈血運重建策略(iFR<0.89)不低于FFR指導的冠狀動脈血運重建方法(FFR<0.80)，且在隨訪1年期間的不良心血管事件方面被證明是非劣效的[43-44]。

3 CMD的治療策略

迄今為止，CMD的治療方案尚未完全明確，因為其病理生理學是多因素的，通常存在重疊的表型，在一些患者中CMD可能是原發(fā)性異常，而在另一些患者中則是繼發(fā)性病理特征。由于缺乏標準化診斷、樣本量小、沒有涉及同質(zhì)患者組的大型隨機對照研究、臨床改善證據(jù)不足等使得其難以產(chǎn)生循證推薦，所有沒有專門針對CMD的有效療法。目前CMD患者管理方法包括以下策略。

3.1潛在心血管疾病危險因素的管理 大多數(shù)原發(fā)性CMD患者具有內(nèi)皮功能障礙，且大部分存在無阻塞性CAD[45]。對于合并動脈粥樣硬化危險因素的CMD患者，應(yīng)先徹底解決心血管危險因素，以便減慢冠狀動脈粥樣硬化的進展并預(yù)防未來不良心血管事件，包括戒煙、控制體重、血壓管理、糖尿病、相關(guān)代謝異常的治療、血脂管理、地中海飲食和定期體育鍛煉、改善久坐的生活方式等[46]。優(yōu)化藥物治療與穩(wěn)定性CAD患者的心肌缺血減少有關(guān)，遠遠超過了藥物對動脈粥樣硬化斑塊負荷的消退，且大部分與改善冠狀動脈微循環(huán)功能相關(guān)[47]。

3.2抗血小板和降脂治療 動脈粥樣硬化與CMD密切關(guān)聯(lián)，而臨床中阿司匹林多作為抗動脈粥樣硬化的常用藥物之一。同時，小劑量的阿司匹林也是非阻塞性CAD患者治療過程中的重要組成部分[41]。美國心臟病協(xié)會在慢性穩(wěn)定型心絞痛指南中建議對心肌缺血和無梗阻性CAD患者使用阿司匹林，但此建議并未全面推廣[48]。對于動脈粥樣硬化患者，尤其存在CMD時，應(yīng)考慮開始或強化他汀類藥物治療[41]。他汀類藥物對冠狀動脈和外周血管內(nèi)皮功能有顯著的非靶向作用，其抗炎和抗氧化特性可能減少冠狀動脈斑塊[49-50]。已有證據(jù)表明，他汀類藥物單獨或與其他藥物聯(lián)合使用對冠狀動脈內(nèi)皮或血管平滑肌功能障礙患者有益，包括非阻塞性CAD患者[51]。

3.3抗心肌缺血的治療 ①當沒有β受體阻滯劑的禁忌證時，應(yīng)優(yōu)先使用第三代β受體阻滯劑，如奈比洛爾和卡維地洛。研究表明，與美托洛爾相比，奈比洛爾能更好地改善微血管功能障礙[52]。卡維地洛為α、β受體阻斷劑，可通過調(diào)節(jié)血漿內(nèi)皮素-1和一氧化氮水平改善血管內(nèi)皮功能，從而增加CFR[53]。②鈣通道阻滯劑已被證明能夠通過增強一氧化氮合酶活性改善內(nèi)皮功能，增加內(nèi)皮細胞抗氧化能力，應(yīng)作為心外膜冠狀動脈血管痙攣的首選治療策略[54]。如果單藥治療效果欠佳，可與β受體阻滯劑聯(lián)合應(yīng)用。③硝酸鹽在CMD中沒有顯示出積極作用，短效硝酸鹽藥物可有效緩解靜息時心絞痛的發(fā)作，而對長效硝酸鹽類藥物的研究顯示其可能會加重內(nèi)皮功能障礙，不推薦用于CMD患者的治療[55]。④血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑可以改善運動耐量和心絞痛癥狀[56]。血管緊張素Ⅱ受體阻滯劑可改善動脈粥樣硬化或糖尿病患者的冠狀動脈內(nèi)皮功能[57]。⑤尼可地爾具有類硝酸酯作用，是獨特的雙重鉀離子通道開放劑，它能降低缺血再灌注對ATP敏感性鉀通道的影響，并能全面改善外周血管內(nèi)皮功能，因此可作為CMD的首選推薦藥物[58]。⑥其他，雷諾嗪是一種晚期鈉通道阻滯劑，可通過減少鈉和鈣超載改善心肌灌注，從而改善心肌細胞舒張強度，減少心肌缺血[59]。伊伐布雷定通過影響竇房結(jié)起搏電流降低心率，導致舒張期延長并改善冠狀動脈灌注[60]。但近年來隨機對照試驗表明，雷諾嗪和伊伐布雷定并未改善CMD患者的心絞痛癥狀或冠狀動脈微血管功能[61-62]。法舒地爾是一種Rho激酶抑制劑和強效的冠狀動脈擴張劑，可通過增加肌球蛋白輕鏈磷酸酶的活性擴張血管，同時可抑制乙酰膽堿誘發(fā)的微血管痙攣，可用于管理心外膜冠狀動脈痙攣，也已被證明對CMD患者有效[63]。曲美他嗪是一種代謝調(diào)節(jié)劑，可在心肌缺血時將心肌代謝從脂肪酸氧化狀態(tài)轉(zhuǎn)移到改善心肌代謝狀態(tài)，從而有效改善癥狀和運動能力[64]。⑦中藥治療。通心絡(luò)可通過調(diào)節(jié)一氧化氮/內(nèi)皮素-1平衡及抑制Rho激酶活性改善冠狀動脈痙攣、防治心絞痛，麝香保心丸、丹參多酚酸鹽對CMD具有改善作用，但具體機制暫不明確[65]。在臨床治療中，應(yīng)根據(jù)患者的不同發(fā)病機制進行個體化治療。

4 小 結(jié)

CMD是冠狀動脈微循環(huán)結(jié)構(gòu)和功能異常的綜合表現(xiàn)，涉及患者人群廣泛，包括無阻塞性CAD和阻塞性CAD的患者等，并與不良心血管事件風險增加相關(guān)，現(xiàn)已經(jīng)逐步被人們認識和關(guān)注，也將成為未來冠心病治療的新突破點。近年來，隨著心肌缺血診斷和CFR及冠狀動脈血流動力學檢測的發(fā)展，臨床醫(yī)師能在臨床實踐中更好地鑒別CMD患者，但臨床結(jié)果可能表現(xiàn)為假性正常化，仍需要進一步研究，以便在疾病的早期階段識別出CMD患者。目前雖然在CMD的治療方面取得了一定進展，但針對新的治療策略對CMD的治療效果和安全性以及不同原因造成的CMD如何進行精準治療達到最大獲益的研究仍需積極探索，以改善患者預(yù)后并預(yù)防不良事件的發(fā)生。