葛健康，王 堯，王 雷，朱銘巖

（南通大學(xué)附屬醫(yī)院普外科，江蘇226001）

混合型肝癌（combined hepatocellular-cholangiocarcinoma，cHCC-CC）是指腫瘤組織內(nèi)同時(shí)具有肝細(xì)胞癌和膽管細(xì)胞癌兩種成分的一種原發(fā)性肝癌，是原發(fā)性肝癌中最少見的類型，占原發(fā)性肝癌0.4%～14.2%[1]。cHCC-CC 早期無(wú)明顯癥狀及體征，少數(shù)可有慢性乙型肝炎及肝硬化病史，晚期可出現(xiàn)肝區(qū)及右側(cè)腰背部頑固性疼痛、消瘦及消化道癥狀等。腫瘤巨大時(shí)可引起肝細(xì)胞破壞及鄰近肝組織萎縮，出現(xiàn)肝功能不全表現(xiàn)，如腹水、出血傾向等。巨大瘤體亦可出現(xiàn)壓迫癥狀，如胃及十二指腸受壓時(shí)引起腹脹，下腔靜脈受壓引起雙下肢水腫，門靜脈主干受壓引起胃腸道淤血表現(xiàn)為厭食、消化不良等癥狀，腫瘤壓迫左、右肝管時(shí)表現(xiàn)為梗阻性黃疸。手術(shù)切除仍是目前最有效的治療方式，術(shù)后放療、化療及介入治療等可降低腫瘤復(fù)發(fā)率，提高五年生存率。術(shù)前明確診斷對(duì)指導(dǎo)外科手術(shù)方式選擇及預(yù)后評(píng)估有重要意義，因混合型肝癌缺乏特異性腫瘤標(biāo)記物，術(shù)前診斷主要依賴于影像學(xué)檢查，并須與肝內(nèi)其它占位性病變鑒別。本文結(jié)合cHCC-CC 病理特征對(duì)其影像學(xué)表現(xiàn)作一綜述，以期提高術(shù)前診斷準(zhǔn)確率。

1 臨床病理特征

1.1 病理分類 1903 年Well 首次提出cHCC-CC概念，1949 年Allen 等[2]根據(jù)組織病理學(xué)特征對(duì)cHCC-CC 進(jìn)行分類，A 型（雙腫瘤型）：為分離的肝細(xì)胞癌（hepatocellular carcinoma，HCC）及肝內(nèi)膽管細(xì) 胞 癌 （intrahepatic cholangiocellular carcinoma，ICC），即兩種癌灶分布在肝臟的不同部位，之間為正常肝組織；B 型（連接型）：為接觸性腫塊，即HCC 和ICC 在肝臟同一部位緊密相鄰，伴隨生長(zhǎng)，相互混雜，但兩者形態(tài)特征不同；C 型：HCC 和ICC 在同一瘤體內(nèi)混雜生長(zhǎng)，即癌組織內(nèi)包含HCC 及ICC 兩種成分。1985 年 Goodman 等[3]在 Allen 等分型基礎(chǔ)上進(jìn)行改良，分為Ⅰ型（碰撞型）、Ⅱ型（移行型）和Ⅲ型（纖維板層樣型）。2006 年 Libbrecht[4]將 cHCC-CC 分為碰撞型、移行型和中間型。2010 年WHO 將cHCC-CC 分為經(jīng)典型和干細(xì)胞型，后者又分為典型型、中間細(xì)胞型和細(xì)膽管細(xì)胞型[5]。cHCC-CC 發(fā)病率、臨床表現(xiàn)及影像學(xué)診斷的差異較大，但許多學(xué)者認(rèn)為只有Allen 分型中的C 型直正體現(xiàn)原發(fā)性混合型肝癌的特征[6]，本文重點(diǎn)關(guān)注C 型cHCC-CC。

1.2 大體表現(xiàn) cHCC-CC 多為圓形或類圓形腫塊，質(zhì)韌或質(zhì)硬，切面多呈灰白或灰黃色，常見局部壞死及出血，瘤體周邊有時(shí)可見衛(wèi)星結(jié)節(jié)，腫瘤與周圍正常組織境界不清。因cHCC-CC 同時(shí)含有肝細(xì)胞癌及膽管細(xì)胞癌，腫瘤組織內(nèi)有時(shí)可見纖維瘢痕組織，表現(xiàn)出肝內(nèi)膽管細(xì)胞癌的大體形態(tài)學(xué)特征，肝門部淋巴結(jié)可有轉(zhuǎn)移，腫瘤內(nèi)部及周邊?？梢娒}管侵犯。

1.3 鏡下表現(xiàn) 光鏡下多表現(xiàn)為同一腫瘤組織內(nèi)同時(shí)觀察到肝細(xì)胞癌和膽管細(xì)胞癌成分。HCC 可表現(xiàn)為不同分化程度，分化良好的腫瘤細(xì)胞片狀分布，細(xì)胞呈細(xì)小梁狀，伴有假腺樣結(jié)構(gòu)，癌巢之間有時(shí)可見纖維分隔，胞漿嗜酸性，有時(shí)可見脂肪變，伴或不伴膽汁產(chǎn)生。ICC 多為分化不一的腺癌，核異型，管狀排列，常有豐富的間質(zhì)反應(yīng)，間質(zhì)內(nèi)纖維組織增生明顯，有時(shí)可見鈣化。由于兩種腫瘤細(xì)胞分化程度不均，且混雜分布，易造成誤診，常需要行免疫組化以明確診斷。

1.4 免疫組化 HCC 細(xì)胞表達(dá) CK8、CK18、Glypcian-3、Hepatocyte、AFP，而 ICC 細(xì)胞表達(dá) CK7、CK19、Glypican-4。另外，黏液染色在ICC 區(qū)域內(nèi)為陽(yáng)性。Ki67 陽(yáng)性率可反映腫瘤細(xì)胞的增殖情況，與其惡性程度有關(guān)。

2 影像學(xué)表現(xiàn)

2.1 超聲檢查 適用于初篩，混合型肝癌超聲表現(xiàn)多為單發(fā)、不均勻、邊界不清的低回聲腫塊，也可多發(fā)，有時(shí)可見子灶形成。腫物內(nèi)如伴有點(diǎn)狀高回聲，后方伴有聲影提示有鈣化，腫瘤內(nèi)部出血及壞死液化時(shí)表現(xiàn)為腫塊內(nèi)部液性暗區(qū)。如腫瘤內(nèi)膽管細(xì)胞癌成分較多時(shí)，則病灶血流信號(hào)較弱。

2.2 CT 檢查 CT 平掃多表現(xiàn)為低密度病灶[7]，單發(fā)、圓形或類圓形、邊界不清、邊緣不規(guī)整。增強(qiáng)CT影像兼有HCC 和ICC 特點(diǎn)，典型病例常同時(shí)具有HCC 和ICC 影像學(xué)表現(xiàn)，即其中一部分區(qū)域表現(xiàn)為動(dòng)脈早期強(qiáng)化明顯，靜脈期強(qiáng)化減退，即快進(jìn)快出特點(diǎn)[8]，另一部分表現(xiàn)為動(dòng)脈期邊緣環(huán)形強(qiáng)化、延遲期進(jìn)行性及向心性強(qiáng)化的特點(diǎn)[9]。影像學(xué)表現(xiàn)的病理基礎(chǔ)：HCC 內(nèi)纖維組織較少，而血供較豐富，主要以肝動(dòng)脈供血為主，因此在動(dòng)脈早期即明顯強(qiáng)化，又由于瘤體內(nèi)外門靜脈分支較豐富，造影劑廓清速度明顯快于正常肝組織，所以門靜脈期即明顯減退，延遲期進(jìn)一步減退。而ICC 由于腫瘤周邊血供相對(duì)豐富，而腫瘤中心纖維組織較多，常表現(xiàn)為早期周邊強(qiáng)化或環(huán)形強(qiáng)化，由于造影劑進(jìn)入腫瘤內(nèi)部較困難，且廓清速度較緩慢，故表現(xiàn)為進(jìn)行性、向心性強(qiáng)化，Kim 等[10]報(bào)道一組病例，顯示無(wú)論是動(dòng)脈期還是靜脈期，ICC 均表現(xiàn)為腫塊周邊部分輕度、不完全的暈環(huán)狀增強(qiáng)。由于cHCC-CC 組織中總是以一種腫瘤組織為主，常主要表現(xiàn)該腫瘤組織的特征性強(qiáng)化方式。Aoki 等[7]將CT 強(qiáng)化表現(xiàn)分為3 型，A 型：動(dòng)脈期腫瘤周邊強(qiáng)化，晚期呈中央強(qiáng)化，而外周減退，呈現(xiàn)向心性強(qiáng)化特征，類似典型ICC；B 型：增強(qiáng)早期強(qiáng)化明顯，靜脈期減退，類似典型HCC；C 型：表現(xiàn)為三期均為低密度。Sanada 等[11]認(rèn)為CT 強(qiáng)化主要有三種表現(xiàn)，Ⅰ型：動(dòng)脈期早期強(qiáng)化，靜脈期減退，類似典型HCC；Ⅱ型，各期周邊強(qiáng)化，類似ICC；Ⅲ型：腫瘤中一個(gè)區(qū)域呈現(xiàn)快進(jìn)快出的強(qiáng)化方式，另一個(gè)區(qū)域呈現(xiàn)延遲強(qiáng)化，此型為經(jīng)典的且較為特征性的強(qiáng)化方式。

cHCC-CC 影像學(xué)和組織學(xué)的相關(guān)性存在爭(zhēng)議。Phongkitkarun 等[12]認(rèn)為 cHCC-CC 的 CT 表現(xiàn)總體上更接近ICC，而不是HCC，即使組織病理學(xué)檢查顯示其主要成分是HCC。Sanada 等[11]認(rèn)為cHCC-CC 強(qiáng)化方式主要隨著ICC 成分的改變而變化，并不主要以HCC 成分的變化而改變。Mao 等[13]認(rèn)為典型cHCC-CC的影像學(xué)與組織學(xué)表現(xiàn)一致性可達(dá)66.7%。Nishie等[14]相關(guān)性分析顯示，只有18.8% cHCC-CC 可以通過(guò)CT 強(qiáng)化做出正確的病理診斷，認(rèn)為非典型強(qiáng)化方式、混合型腫瘤區(qū)域大小以及間質(zhì)成分的存在可能導(dǎo)致誤診，并且在決定腫瘤強(qiáng)化方式上，腫瘤組織與纖維組織的比例可能比兩種腫瘤組織的比例更重要。

2.3 MRI 檢查 常規(guī)MRI 序列cHCC-CC 多表現(xiàn)為T1WI 低信號(hào)，T2WI 為中等或稍高信號(hào)，腫瘤在T2WI 像上的信號(hào)受多種因素影響，如腫瘤血供、腫瘤實(shí)質(zhì)及間質(zhì)成分比例及壞死組織的多少等。部分病例表現(xiàn)為肝臟被膜的回縮征象，有些腫瘤可見假包膜。典型cHCC-CC 彌散加權(quán)成像（DWI）高信號(hào)，ADC 值較低，符合一般惡性腫瘤的彌散序列特征，對(duì)鑒別占位性病變的良惡性有重要意義，但對(duì)病理類型的判斷價(jià)值不大。cHCC-CC 動(dòng)態(tài)MRI 掃描表現(xiàn)亦可分為數(shù)種類型，其強(qiáng)化方式與CT 強(qiáng)化方式相似，由腫瘤內(nèi)HCC 及ICC 的比例、分布等決定。de Campos 等[15]認(rèn)為 cHCC-CC 在 T2WI 上多表現(xiàn)為中高信號(hào)，部分腫瘤呈進(jìn)行性增強(qiáng)，強(qiáng)化方式的特征有早期增強(qiáng)、環(huán)狀增強(qiáng)和彌散不均一強(qiáng)化，類似于ICC。Chi 等[16]研究顯示，70% cHCC-CC 具有非典型HCC 的影像學(xué)強(qiáng)化方式，其中大多數(shù)類似于Sanada分型中的Ⅱ型，而不是Ⅲ型，只有30% cHCC-CC 具有典型的HCC 影像學(xué)特征。而Sammon 等[17]報(bào)告cHCC-CC 的強(qiáng)化方式更接近于HCC 而不是ICC。

3 小 結(jié)

由于cHCC-CC 缺乏特異性標(biāo)記物，僅部分患者血清CA199 增高，術(shù)前診斷主要依賴影像學(xué)檢查。超聲檢查簡(jiǎn)單、方便、經(jīng)濟(jì)，可作為篩查的首選方式，缺點(diǎn)是特異性較差，常無(wú)法做出腫瘤的定性診斷。CT 具有較好的空間分辨率，在顯示肝外侵犯及血管侵犯有優(yōu)勢(shì)，可以較好進(jìn)行腫瘤分期，對(duì)術(shù)前評(píng)估能否行手術(shù)切除有較大幫助。MRI 則有較好的組織分辨率，在顯示腫瘤組織、癌旁組織及周圍正常肝組織的改變方面有較大優(yōu)勢(shì)，通過(guò)脂肪抑制、水成像等技術(shù)可以預(yù)測(cè)腫瘤病理類型，指導(dǎo)外科醫(yī)生選擇合適的切除范圍。此外，MRI 動(dòng)態(tài)增強(qiáng)中假包膜強(qiáng)化較CT 更加明顯，T2 加權(quán)對(duì)腫瘤界限顯示較清楚。臨床診療中應(yīng)根據(jù)需要選擇特定檢查，必要時(shí)結(jié)合多種影像學(xué)檢查以獲得更準(zhǔn)確的診斷，且CT 和MRI檢測(cè)、診斷cHCC-CC 的結(jié)果并不總是一致[18]。并結(jié)合病史及實(shí)驗(yàn)室檢查，盡可能提高cHCC-CC 術(shù)前診斷的準(zhǔn)確性。