王德滿

(天津醫(yī)科大學總醫(yī)院濱海醫(yī)院內(nèi)分泌科，天津 300450)

尿酸是嘌呤在肝臟、肌肉和腸道代謝后形成的終末產(chǎn)物，主要是是腺苷酸和鳥嘌呤分解后形成的。嘌呤生成的黃嘌呤和次黃嘌呤通過黃嘌呤氧化酶(XO)的酶促反應(yīng)轉(zhuǎn)變成尿酸。心血管疾病危險因素包括年齡、性別、肥胖、家族史、高血壓病、糖尿病、脂代謝紊亂、吸煙、抑郁等，高尿酸血癥與心血管疾病的眾多危險因素密切相關(guān)[1]，與代謝綜合征、心血管疾病、腎臟疾病相關(guān)聯(lián)[2-3]。高尿酸血癥與心血管疾病的眾多危險因素密切相關(guān)，與代謝綜合征、心血管疾病、腎臟疾病相關(guān)聯(lián)，是高血壓病、心肌缺血、腦卒中、動脈粥樣硬化的獨立危險因素。目前國內(nèi)外對于高尿酸血癥與代謝綜合征的相關(guān)研究逐漸深入，本文通過探討尿酸與其關(guān)系表明對于尿酸治療的重要性，以期引起臨床對高尿酸血癥的重視并在治療中獲益。

1 高尿酸血癥的致病機制

高尿酸血癥最常見的臨床表現(xiàn)是痛風性關(guān)節(jié)炎及尿酸鹽在腎臟沉積發(fā)生腎損害，除此之外，高尿酸血癥還可以導致心腦血管疾病、代謝綜合征。因為在青年人中發(fā)病時間短、癥狀輕微，原發(fā)性高尿酸血癥不被關(guān)注。近期研究發(fā)現(xiàn)無癥狀性高尿酸血癥存在尿酸引起的炎癥會逐漸導致組織甚至于全身系統(tǒng)的損害[4]。尿酸通過復雜的信號傳導啟動炎性應(yīng)答系統(tǒng)，這一點已經(jīng)在與高尿酸血癥相關(guān)疾病的基礎(chǔ)病理改變中證實[5]。外周血中升高的尿酸通過提高白細胞的粘附性和興奮性導致血管內(nèi)皮細胞的功能和結(jié)構(gòu)處于無序狀態(tài)，從而進一步生成促炎性因子啟動炎性鏈反應(yīng)，導致內(nèi)皮功能紊亂的惡性循環(huán)[6]。高尿酸血癥可以誘導血管內(nèi)皮細胞氧化應(yīng)激反應(yīng)和活性氧簇(ROS)的激活，大量ROS上調(diào)白介素-6(IL-6)和腫瘤壞死因子-α(TNF-α)的表達，在一項最近的研究[7]中發(fā)現(xiàn)，無癥狀的高尿酸血癥青年患者與健康人群比較血漿中的TNF-α和IL-6顯著升高，丙二醛(MDA)水平升高，超氧化物歧化酶(SOD)水平顯著下降。MDA和SOD可以作為氧化應(yīng)激的標志物，MDA間接反應(yīng)氧自由基的產(chǎn)生和清除，SOD可以保護機體不受氧化應(yīng)激損害[8]。外周血中的高尿酸通過觸發(fā)氧化反應(yīng)及抑制抗氧化反應(yīng)導致血管炎癥的發(fā)生，高尿酸血癥導致的炎性反應(yīng)、血管損害是這些疾病的基本的病理學機制。有證據(jù)可以證明高尿酸血癥是高血壓病、心肌缺血、腦卒中、動脈粥樣硬化的獨立危險因素[9]。

2 高尿酸血癥與代謝綜合征的關(guān)系

代謝綜合征是多種代謝異常發(fā)生在同一個體的臨床狀態(tài)，包括中心性肥胖、糖耐量異常、脂代謝紊亂、高血壓等代謝綜合征的每一項都增加心血管疾病的危險性，高尿酸血癥與每一組分都有著密切聯(lián)系且是代謝綜合征的組分之一。

2.1高尿酸血癥與肥胖的關(guān)系：肥胖是近十年來成為一個全球問題并且被認為是伴有各種臨床表現(xiàn)、不利于人們健康的一個危險因素，高尿酸血癥與肥胖有著密切的關(guān)聯(lián)。在國際社會，肥胖和高尿酸血癥導致的并發(fā)癥如代謝綜合征、心血管疾病因為高發(fā)病率、高死亡率嚴重危害了公眾的健康及其造成的經(jīng)濟負擔被廣泛關(guān)注[10]。一些流行病學研究發(fā)現(xiàn)尿酸水平和超重、肥胖呈正相關(guān)。在一項十年隨訪研究中發(fā)現(xiàn)，無論種族、年齡、群體，隨著尿酸水平升高BMI顯著升高。Tanaka et al在日本一項成人雙胞胎中的研究發(fā)現(xiàn)在去除了基因、環(huán)境的影響后，BMI與尿酸水平顯著相關(guān)。在新近研究中，中國、日本、印度、巴基斯坦、伊拉克、美國等國家的人群中均發(fā)現(xiàn)尿酸水平和肥胖呈顯著相關(guān)。在一項孟加拉的研究中發(fā)現(xiàn)，在校正了年齡、性別、BMI、脂代謝因素以后，血尿酸水平與肥胖及中心性肥胖顯著相關(guān),且在女性患者中超重、肥胖與尿酸的相關(guān)性更強[11]。盡管肥胖和高尿酸血癥的相關(guān)性頻頻被報道，但是肥胖如何引起高尿酸血癥的機制尚未被完全闡述。肥胖導致高尿酸血癥的原因可能有二：營養(yǎng)過剩和腎尿酸排泄率下降。另外，肥胖導致的高胰島素血癥和胰島素抵抗促使腎小管對鈉耦合尿酸鹽的重吸收導致尿酸升高[12]。

2.2高尿酸血癥與胰島素抵抗及2型糖尿病的關(guān)系：除了高尿酸血癥導致的氧化應(yīng)激、炎性反應(yīng)造成胰島素抵抗以及尿酸鹽在胰島β-細胞沉積導致β-細胞功能受損外，在研究中發(fā)現(xiàn)果糖誘導的高尿酸血癥抑制了機體組織葡萄糖的攝取，是導致胰島素抵抗的一個重要的機制。目前有許多研究證實了高尿酸血癥和2型糖尿病的相關(guān)性，高尿酸血癥是2型糖尿病進展的危險因素。鹿特丹研究發(fā)現(xiàn)高尿酸血癥是2型糖尿病強獨立危險因素，弗雷明漢心臟研究統(tǒng)計了兩代人的數(shù)據(jù)，發(fā)現(xiàn)高尿酸血癥的個體患2型糖尿病的風險更高。在一項前瞻性隊列研究中[13]發(fā)現(xiàn)，在兩年隨訪以后26.8%的參與者尿酸水平下降≥10%，23.4%的參與者尿酸水平上升≥10%，與尿酸變化在-10%～10%的參與者比較，尿酸升高≥30%的患者發(fā)生2型糖尿病的風險升高了71%，并且尿酸水平下降≥10%的患者2型糖尿病的發(fā)生率下降了16%，在校正了潛在的影響因素后發(fā)現(xiàn)，在基線水平患有高尿酸血癥對比無高尿酸血癥的參與者，2型糖尿病的發(fā)病率升高了48%。在其他研究[14]中也發(fā)現(xiàn)了一致的結(jié)論。進一步說明了動態(tài)血尿酸變化與2型糖尿病之間的關(guān)系，降低高尿酸血癥也是防止2型糖尿病發(fā)展的方式之一。

2.3高尿酸血癥與高血壓病的關(guān)系：高血壓是心血管疾病的重要的危險因素，高尿酸血癥與高血壓的發(fā)生、進展和預后關(guān)系密切。高尿酸血癥和高血壓病的發(fā)病機制有許多共同危險因素，如肥胖、之代謝紊亂、糖調(diào)節(jié)異常等，因此二者容易相伴或者先后出現(xiàn)，尿酸還可能是高血壓發(fā)病的中介體。Borghi et al發(fā)現(xiàn)與無高血壓或者血壓控制良好的人群比較，高血壓未控制或者控制較差的人群尿酸水平顯著升高[15]。在動物實驗中解釋了高尿酸血癥和高血壓的關(guān)系，是由高尿酸血癥導致的腎臟、機體腎素血管緊張素醛固酮系統(tǒng)(RAAS)激活、氧化應(yīng)激、血管胰島素抵抗、血管內(nèi)皮細胞釋放一氧化氮減少共同作用的結(jié)果[16]，有研究表明高尿酸血癥是高血壓病的預測因子，并且青年患者通過規(guī)則鍛煉可以阻斷高尿酸血癥與高血壓病之間的病生理機制聯(lián)系，減少高血壓病的發(fā)生[17]。

2.4高尿酸血癥與脂代謝及非酒精性脂肪性肝病(NAFLD)的關(guān)系：高尿酸血癥被認為是脂肪組織中促炎性細胞分泌失衡的中介物，是脂代謝紊亂和炎性反應(yīng)進展成為動脈粥樣硬化的重要因素，在一項研究中得到結(jié)論，在校正了性別和其他潛在混雜因素后，高尿酸血癥與三酰甘油、膽固醇、低密度脂蛋白膽固醇以及三酰甘油/高密度脂蛋白膽固醇呈正相關(guān)而與高密度脂蛋白膽固醇呈負相關(guān)[18]，表明尿酸在脂肪代謝中扮演了重要的角色。有研究證實高尿酸血癥通過增加單核細胞趨化因子和減少脂聯(lián)素來影響脂肪細胞的功能[19]。

NAFLD和肥胖、糖尿病、脂代謝紊亂相關(guān)聯(lián)，是代謝綜合征在肝臟的表現(xiàn)形式。NAFLD是從肝脂肪變性開始發(fā)展到脂肪性肝炎的一種疾病，在疾病發(fā)展過程中，5%～20%脂肪肝患者發(fā)展成為非酒精性脂肪性肝炎(NASH)，10%～20%發(fā)展成為肝纖維化，5%發(fā)展為肝硬化。充分證據(jù)表明NAFLD不僅僅與肝臟疾病導致的發(fā)病率和死亡率相關(guān)，而且增加了心血管疾病的發(fā)生、發(fā)展的風險。有研究顯示，單純的高尿酸血癥與NAFLD的發(fā)生、發(fā)展有一定的關(guān)系，肝脂肪變性和NASH與高尿酸血癥具有強相關(guān)，而與肝進展性纖維化的關(guān)系在多元變量分析中未觀察到[20]，提示NASH和高尿酸之間的關(guān)系可能與肝脂肪變性途徑相關(guān)。

3 小結(jié)

在中國一項45歲以上人群的大規(guī)模流行病學調(diào)查中發(fā)現(xiàn)[21]，血尿酸>7 mg/dl發(fā)病率為4.5%，男性為7.9%，女性1.3%。血尿酸>6 mg/dl發(fā)病率為12.5%，其中男性為20.9%，女性為4.5%。無論男女性，高尿酸血癥的高發(fā)病率都與年齡、婚姻狀況、地理位置、經(jīng)濟狀況相關(guān)。對于性別不同患高尿酸血癥的風險而言，男性飲酒、肥胖、脂代謝紊亂風險更高，經(jīng)濟富有、吸煙的女性風險更高。高尿酸血癥與眾多心血管疾病的危險因素關(guān)系密切，且是冠心病的獨立危險因素，與心血管疾病顯著相關(guān)，需要我們在臨床診療過程中重視降尿酸治療，指導患者減肥、規(guī)律運動、改善飲食甚至降尿酸藥物治療，從而減少心血管疾病的危險因素，使廣大患者受益。