曹 麗，石巖碩,龐國(guó)勛

谷氨酰胺為腸道外營(yíng)養(yǎng)組成部分，是人體的一種條件必需氨基酸，也是體內(nèi)最豐富的氨基酸，廣泛存在于腦、骨骼肌和血液中，被證明是目前所知的最重要的氨基酸。谷氨酰胺的生理作用廣泛，包括增加蛋白質(zhì)的合成、減少肌肉分解，改善胃腸道黏膜的屏障功能，減少過(guò)度的炎癥反應(yīng)，保護(hù)肝臟、增強(qiáng)免疫系統(tǒng)功能，緩解疼痛、抗疲勞、抗抑郁，促進(jìn)傷口愈合等[1-5]。谷氨酰胺是腦脊液中含量最多的氨基酸，是興奮性氨基酸谷氨酸和抑制性氨基酸γ-氨基丁酸(GABA)這兩種重要神經(jīng)遞質(zhì)的前體物質(zhì)，同時(shí)由氨基酸組成的蛋白質(zhì)又是許多重要物質(zhì)的轉(zhuǎn)運(yùn)體，因此認(rèn)為谷氨酰胺對(duì)多種中樞系統(tǒng)的功能比如抑郁、憤怒以及疼痛具有調(diào)節(jié)作用[6]。近年對(duì)谷氨酰胺的研究呈現(xiàn)日益增多的趨勢(shì)，本文查閱近年來(lái)國(guó)內(nèi)外相關(guān)的研究文獻(xiàn)，擬對(duì)谷氨酰胺在神經(jīng)系統(tǒng)的臨床應(yīng)用作一綜述，為其臨床合理應(yīng)用提供參考依據(jù)。

1 谷氨酰胺影響神經(jīng)系統(tǒng)功能的生理學(xué)基礎(chǔ)

谷氨酰胺是一種特殊的營(yíng)養(yǎng)物質(zhì)，在肌肉蛋白質(zhì)和血漿蛋白質(zhì)中含量分別約為75%和26%。谷氨酰胺是唯一含2個(gè)氮原子的氨基酸，轉(zhuǎn)運(yùn)近三分之一的氨基酸和氮，同時(shí)谷氨酰胺也是核苷酸合成的必需物質(zhì)以及蛋白質(zhì)合成與分解的調(diào)節(jié)物。谷胱甘肽系統(tǒng)是減輕氧化應(yīng)激的主要機(jī)制之一，谷氨酰胺則是谷胱甘肽的前體，谷胱甘肽的合成離不開(kāi)谷氨酰胺，谷氨酰胺在許多部位向谷胱甘肽提供足夠的谷氨酸來(lái)源，在損傷或缺血時(shí)保證谷胱甘肽正常水平。在腦內(nèi)，谷氨酰胺參與氨和多余谷氨酸毒性的消除，并使谷氨酸保持正常水平。釋放到突觸間隙的谷氨酸完成作用后，被神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞攝取，再在谷氨酰胺合成酶的作用下轉(zhuǎn)變?yōu)楣劝滨０罚匦逻\(yùn)回神經(jīng)元，保持神經(jīng)元內(nèi)較高含量的谷胱甘肽，清除自由基，為神經(jīng)元提供抗氧化保護(hù)[7]。谷氨酰胺是谷氨酸和GABA的前體，谷氨酸是興奮性神經(jīng)遞質(zhì)，其過(guò)度增加會(huì)引起神經(jīng)元和其他細(xì)胞如少突膠質(zhì)細(xì)胞的損傷[8]，GABA是神經(jīng)系統(tǒng)內(nèi)主要的抑制性遞質(zhì)，普遍存在于中樞神經(jīng)系統(tǒng)，運(yùn)動(dòng)功能與之密不可分[9]。正常生理情況下，兩種遞質(zhì)保持平衡狀態(tài)，在神經(jīng)系統(tǒng)中二者一旦失衡，會(huì)造成各種與神經(jīng)系統(tǒng)相關(guān)的病理反應(yīng)。

2 谷氨酰胺在神經(jīng)系統(tǒng)中的臨床應(yīng)用

2.1谷氨酰胺用于緩解疼痛 產(chǎn)生疼痛感覺(jué)是神經(jīng)系統(tǒng)的重要功能，一系列的動(dòng)物研究表明，谷氨酰胺對(duì)實(shí)驗(yàn)動(dòng)物有鎮(zhèn)疼的作用，應(yīng)用標(biāo)準(zhǔn)評(píng)估技術(shù)對(duì)痛覺(jué)進(jìn)行評(píng)估，發(fā)現(xiàn)在減少疼痛刺激反應(yīng)時(shí)間方面，谷氨酰胺的止痛效果與苯丁唑酮類(lèi)似[6]。

Zunhammer等[10]學(xué)者在一項(xiàng)橫斷面研究中，探討了人類(lèi)大腦中谷氨酸和GABA水平與疼痛敏感性之間的關(guān)系，該研究使用點(diǎn)分辨光譜法測(cè)量結(jié)合谷氨酰胺/谷氨酰胺水平，GABA水平的測(cè)量采用GABA編輯光譜；應(yīng)用線性回歸分析表明，通過(guò)疼痛相關(guān)腦區(qū)聚集的結(jié)合谷氨酰胺/谷氨酰胺水平與疼痛敏感性呈正相關(guān)，而與GABA無(wú)明顯關(guān)系。如前所述，谷氨酰胺通過(guò)調(diào)節(jié)疼痛相關(guān)腦區(qū)聚集的結(jié)合谷氨酰胺/谷氨酰胺水平，降低疼痛敏感性，達(dá)到緩解疼痛目的。

Ruggiero等[11]學(xué)者研究了纖維肌痛綜合征患者血清中游離氨基酸的濃度變化，研究結(jié)果表明，與健康對(duì)照組相比，纖維肌痛綜合征患者的某些游離氨基酸存在失衡狀態(tài)。正常人體內(nèi)血漿氨基酸濃度的維持，依賴(lài)于內(nèi)源性氨基酸代謝池的釋放和各組織之間對(duì)氨基酸的利用所達(dá)到的動(dòng)態(tài)平衡[12]。谷氨酰胺是人體血漿和組織中最豐富的游離氨基酸，約占總游離氨基酸的50%，可以推測(cè)，谷氨酰胺可以通過(guò)氨基酸代謝池的調(diào)節(jié)，使失衡的游離氨基酸回歸平衡狀態(tài)，從而緩解纖維肌痛綜合征患者的疼痛癥狀。

頭頸癌患者接受化學(xué)放射治療后，口腔、咽和喉部嚴(yán)重黏膜炎的發(fā)生率較高，導(dǎo)致疼痛和生活質(zhì)量受損，并且往往導(dǎo)致治療中斷。Tsujimoto等[13]學(xué)者研究探討了L-谷氨酰胺對(duì)化學(xué)放射治療所致口腔、咽、喉黏膜炎的影響，這項(xiàng)雙盲、隨機(jī)、安慰劑對(duì)照試驗(yàn)包括40例未經(jīng)治療的鼻咽癌、口咽癌、下咽癌或喉癌患者，隨機(jī)分為口服L-谷氨酰胺或安慰劑治療，在整個(gè)化學(xué)放射治療過(guò)程中，每天3次，每次10 g；使用國(guó)家癌癥研究所不良事件通用術(shù)語(yǔ)標(biāo)準(zhǔn)3.0版評(píng)估黏膜炎情況，谷氨酰胺顯著降低了第4、5和6周的最大黏膜炎分級(jí)和疼痛評(píng)分；故谷氨酰胺能顯著降低由化學(xué)放射治療誘導(dǎo)的頭頸癌患者口腔、咽和喉黏膜炎的嚴(yán)重程度，并減少患者的疼痛感。Pattanayak等[14]也研究了谷氨酰胺對(duì)口咽癌患者放化療后黏膜炎的影響，結(jié)果表明接受谷氨酰胺治療患者的黏膜炎發(fā)作和嚴(yán)重程度明顯延遲，所有接受谷氨酰胺治療的患者均未出現(xiàn)G3期黏膜炎，疼痛感明顯減輕。

2.2谷氨酰胺用于抑郁治療 谷氨酰胺能夠維持抑郁患者的正常神經(jīng)精神癥狀。有研究表明，谷氨酰胺有明顯的抗抑郁作用，對(duì)抑郁患者每日給予小劑量谷氨酰胺(250 mg/d)，可以使患者達(dá)到“維持生命所必需的”精神情緒狀態(tài)[6]。Yüksel和Ongür[15]對(duì)9項(xiàng)有關(guān)抑郁癥的研究進(jìn)行薈萃分析，發(fā)現(xiàn)其中6項(xiàng)研究報(bào)道抑郁癥患者前額葉、海馬、杏仁核的谷氨酰胺水平下降；Horn等[16]學(xué)者通過(guò)研究也認(rèn)為，伴有神經(jīng)性厭食的抑郁癥患者前扣帶回谷氨酰胺水平下降，其中扣帶回前膝部的谷氨酰胺變化與患者漢密爾頓抑郁量表評(píng)分呈負(fù)相關(guān)。因此由以上研究可以看出，抑郁癥患者大腦內(nèi)部存在谷氨酰胺水平的下降。

Son等[17]學(xué)者通過(guò)研究抑郁小鼠的內(nèi)側(cè)前額葉皮質(zhì)中谷氨酸和谷氨酰胺的水平變化發(fā)現(xiàn)，慢性應(yīng)激引起的抑郁行為是由于內(nèi)側(cè)前額葉皮質(zhì)中谷氨酸能神經(jīng)元活性的低下，而谷氨酸能神經(jīng)元的活性與谷氨酸和谷氨酰胺水平成正相關(guān)。通過(guò)補(bǔ)充外源性谷氨酰胺可增加谷氨酸能神經(jīng)傳遞，從而起到抗抑郁作用。石苗和李中欽[18]考察了谷氨酰胺對(duì)焦慮和抑郁情緒致婦科腫瘤患者細(xì)胞免疫功能低下的影響，該研究觀察了139例婦科腫瘤患者，按數(shù)字隨機(jī)法將患者分為對(duì)照組和觀察組，2組均接受擇期腫瘤切除術(shù)，術(shù)后當(dāng)天至1周內(nèi)給予常規(guī)腸道營(yíng)養(yǎng)支持，觀察組在常規(guī)治療基礎(chǔ)上加用丙氨酰谷氨酰胺，持續(xù)治療1個(gè)月；結(jié)果發(fā)現(xiàn)，觀察組焦慮自評(píng)量表、漢密爾頓抑郁自評(píng)量表評(píng)分改善明顯，CD3+、CD4+和CD4+/CD8+升高明顯。結(jié)果表明，谷氨酰胺可直接改善婦科腫瘤患者焦慮和抑郁癥狀，也可以通過(guò)提高細(xì)胞免疫功能起到改善腫瘤患者焦慮和抑郁癥狀的目的。

2.3谷氨酰胺有利于有機(jī)磷中毒患者的神經(jīng)功能改善 在我國(guó)有機(jī)磷農(nóng)藥在農(nóng)業(yè)種植中使用普遍，使其造成中毒的危險(xiǎn)性升高。據(jù)報(bào)道，我國(guó)每年的中毒患者中約70%為有機(jī)磷中毒，患者的乙酰膽堿酯酶與有機(jī)磷農(nóng)藥的磷?；嘟Y(jié)合而導(dǎo)致水解乙酰膽堿的能力減弱或喪失，引起體內(nèi)乙酰膽堿蓄積，造成神經(jīng)傳導(dǎo)功能障礙，從而導(dǎo)致中毒癥狀。重癥有機(jī)磷中毒患者，易合并多器官、系統(tǒng)功能損傷，其中包括神經(jīng)系統(tǒng)。近年有研究發(fā)現(xiàn)，谷氨酰胺有利于改善有機(jī)磷中毒患者的神經(jīng)功能受損狀況[19]。

蔡景潤(rùn)和陳偉雄[20]探討了不同劑量丙胺酰谷氨酰胺治療對(duì)重癥有機(jī)磷中毒患者神經(jīng)功能的改善作用，將105例重癥有機(jī)磷中毒患者隨機(jī)分為A組、B組和對(duì)照組。對(duì)照組予以阿托品、氯解磷定、血液灌流及其他對(duì)癥處理，A、B組在對(duì)照組基礎(chǔ)上加用丙氨酰谷氨酰胺，A組劑量2.0 ml/kg，B組劑量1.5 ml/kg，1/d，連續(xù)3 d；比較3組中毒癥狀消失時(shí)間、呼吸機(jī)脫機(jī)時(shí)間、住院時(shí)間、全血膽堿酯酶活性恢復(fù)時(shí)間、腓總神經(jīng)的運(yùn)動(dòng)神經(jīng)傳導(dǎo)速度、感覺(jué)神經(jīng)傳導(dǎo)速度等指標(biāo)。A、B組中毒癥狀消失時(shí)間、呼吸機(jī)脫機(jī)時(shí)間、住院時(shí)間、全血膽堿酯酶活性恢復(fù)時(shí)間均顯著短于對(duì)照組；A組治療后5 d的腓總神經(jīng)的運(yùn)動(dòng)神經(jīng)傳導(dǎo)速度、感覺(jué)神經(jīng)傳導(dǎo)速度顯著高于B組和對(duì)照組，且B組顯著高于對(duì)照組。由此可見(jiàn)谷氨酰胺可縮短有機(jī)磷中毒患者的中毒癥狀消失時(shí)間、呼吸機(jī)脫機(jī)時(shí)間及住院時(shí)間，且大劑量(2 ml/kg)應(yīng)用可進(jìn)一步改善神經(jīng)功能。

2.4谷氨酰胺對(duì)大腦的保護(hù)作用 在發(fā)生組織缺氧、缺血、損傷等應(yīng)激反應(yīng)時(shí)，體內(nèi)可發(fā)生脂質(zhì)過(guò)氧化反應(yīng)產(chǎn)生大量自由基，自由基會(huì)對(duì)神經(jīng)細(xì)胞產(chǎn)生損傷。在腦內(nèi)，谷氨酰胺既可使谷氨酸保持在正常水平，又可在谷氨酰胺合成酶的作用下合成谷氨酰胺，從而保證合成谷胱甘肽的原料充足，以保持神經(jīng)元內(nèi)較高含量的谷胱甘肽，清除活性氧，為神經(jīng)元提供抗氧化保護(hù)[21]。有研究發(fā)現(xiàn)，谷氨酰胺聯(lián)合高壓氧組創(chuàng)傷性顱腦損傷患者的神經(jīng)功能及神經(jīng)細(xì)胞凋亡水平明顯低于普通腸內(nèi)營(yíng)養(yǎng)組和單獨(dú)使用谷氨酰胺或高壓氧組，表明谷氨酰胺聯(lián)合高壓氧對(duì)創(chuàng)傷性顱腦損傷有改善作用[22]。谷氨酰胺作為氨基酸、核酸、蛋白質(zhì)的復(fù)合底物，不僅能夠改善患者營(yíng)養(yǎng)水平，降低脂質(zhì)過(guò)氧化反應(yīng)，減少氧自由基，而且還能通過(guò)刺激免疫細(xì)胞產(chǎn)生免疫調(diào)節(jié)作用，增強(qiáng)機(jī)體抗感染能力，最終改善患者預(yù)后[23]。

有學(xué)者對(duì)谷氨酰胺用于新生兒缺氧缺血性腦病的治療進(jìn)行研究，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，加用谷氨酰胺組腦水腫消失時(shí)間明顯短于常規(guī)治療組，且血清神經(jīng)元特異性烯醇化酶值也明顯低于常規(guī)治療組[24]。因此，將谷氨酰胺用于新生兒缺氧缺血性腦病的早期治療，不僅可以減輕急性期患兒的腦水腫，而且有利于神經(jīng)元細(xì)胞的修復(fù)，有效改善缺氧造成的腦損傷。

2.5用于認(rèn)知功能障礙患者的早期診斷 有學(xué)者通過(guò)檢測(cè)正常老年腦和認(rèn)知功能障礙患者前扣帶回皮質(zhì)及右側(cè)海馬谷氨酸-谷氨酰胺和GABA含量變化發(fā)現(xiàn)，正常老年對(duì)照組在前扣帶回皮質(zhì)及右側(cè)海馬區(qū)的谷氨酸-谷氨酰胺/肌酐比值和GABA/肌酐比值均較正常青年對(duì)照組降低，正常老年對(duì)照組、輕度認(rèn)知功能障礙組和阿爾茨海默病組中，阿爾茨海默病組的前扣帶回皮質(zhì)區(qū)谷氨酸-谷氨酰胺/肌酐比值較正常老年對(duì)照組和輕度認(rèn)知功能障礙組降低；阿爾茨海默病組右側(cè)海馬區(qū)谷氨酸-谷氨酰胺/肌酐比值較正常老年對(duì)照組降低；由此可知正常老年腦內(nèi)谷氨酸-谷氨酰胺、GABA含量可同時(shí)降低，而阿爾茨海默病患者腦內(nèi)谷氨酸-谷氨酰胺降低更明顯，這一現(xiàn)象為阿爾茨海默病患者的早期診斷提供依據(jù)[25]。

3 結(jié)語(yǔ)

谷氨酰胺是一種條件必需氨基酸，是血液中含量最多的游離氨基酸，也是腦脊液中含量最多的氨基酸，細(xì)胞外谷氨酰胺被神經(jīng)元吸收，觸發(fā)谷氨酸的突觸釋放，然后被星形膠質(zhì)細(xì)胞吸收，再轉(zhuǎn)化為谷氨酰胺。這種反饋回路會(huì)持續(xù)地激發(fā)網(wǎng)絡(luò)活動(dòng)[26]。谷氨酰胺可有效減輕疼痛癥狀，改善抑郁狀態(tài)，維持正常神經(jīng)精神狀態(tài)；同時(shí)也可以降低脂質(zhì)過(guò)氧化反應(yīng)，減少自由基，為神經(jīng)系統(tǒng)提供抗氧化保護(hù)。也有研究表明，對(duì)智力不全的兒童嘗試用谷氨酰胺治療發(fā)現(xiàn)，與對(duì)照組比較，谷氨酰胺能增加弱智兒童的智商[6]。雖然谷氨酰胺對(duì)大腦和其他神經(jīng)系統(tǒng)作用方面的信息還不是很全面，但一系列的研究結(jié)果無(wú)疑是令人鼓舞的，谷氨酰胺價(jià)格相對(duì)低廉，不良反應(yīng)小，對(duì)神經(jīng)系統(tǒng)相關(guān)的反應(yīng)有很重要的調(diào)節(jié)作用，隨著研究的進(jìn)一步深入，谷氨酰胺在臨床的應(yīng)用值得期待。