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長鏈非編碼RNA調(diào)控糖尿病心肌病分子機(jī)制的研究進(jìn)展

2020-02-13 07:10:34鄒靜怡
解放軍醫(yī)藥雜志 2020年6期
關(guān)鍵詞:高糖心肌細(xì)胞內(nèi)皮細(xì)胞

鄒靜怡,張 娜,高 燕

糖尿病心肌病(diabetic cardiomyopathy, DCM)是指1型和2型糖尿病患者在排除高血壓、冠狀動(dòng)脈疾病、心臟瓣膜病等其他心臟危險(xiǎn)因素的情況下,出現(xiàn)心室肥大、纖維化、舒張功能障礙甚至收縮功能障礙的一種進(jìn)行性心臟病[1]。DCM的發(fā)病與高血糖、胰島素抵抗、微血管病變等有關(guān),從而導(dǎo)致氧化應(yīng)激,心肌細(xì)胞凋亡、自噬,心肌纖維化,心肌肥厚,心室重構(gòu)等病理變化。長鏈非編碼RNA(lncRNA)是一種長度大于200 nt并缺乏蛋白質(zhì)編碼能力的非編碼RNA,其存在種間保守性[2]。近年來,lncRNA的異常表達(dá)被證實(shí)在分子水平調(diào)控了DCM的病理發(fā)展過程[3]。某些lncRNA還可作為DCM的潛在診斷標(biāo)志物,為臨床診斷帶來希望。本文擬對DCM的分子機(jī)制及l(fā)ncRNA在DCM發(fā)病過程中的調(diào)控作一綜述,旨在為DCM提供新的診斷和治療策略。

1 DCM的發(fā)病機(jī)制

DCM的發(fā)展過程中,高血糖代謝紊亂導(dǎo)致胰島素抵抗,氧化應(yīng)激增加,線粒體功能障礙,自噬表達(dá)異常,引起心肌細(xì)胞凋亡增加。脂肪酸過量攝取和氧化,有毒脂質(zhì)中間體(如二酰基甘油、神經(jīng)酰胺)積累,導(dǎo)致心臟脂毒性[4]。在這個(gè)過程中多伴有腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng)的過度激活,加速了心臟重構(gòu),出現(xiàn)心肌細(xì)胞肥大、間質(zhì)纖維化、血管內(nèi)皮細(xì)胞和血管平滑肌細(xì)胞功能障礙,臨床上表現(xiàn)為舒張功能障礙,嚴(yán)重者同時(shí)出現(xiàn)收縮功能障礙[5]。心臟的微血管病變也不容忽視。在糖尿病初期,伴隨著高血糖和胰島素抵抗,心臟微血管即可出現(xiàn)內(nèi)源性NO合成減少,活性氧(ROS)增加,二者間平衡失調(diào),引起內(nèi)皮功能障礙,誘導(dǎo)心肌細(xì)胞炎癥,促進(jìn)心肌細(xì)胞凋亡[6]。同時(shí)微血管滲透性增加,加速了心肌纖維化及心肌重塑過程。

2 lncRNA在DCM病理過程中的調(diào)節(jié)

2.1心臟特異性lncRNA

2.1.1MHRT:上調(diào)MHRT能減輕氧化應(yīng)激導(dǎo)致的心肌細(xì)胞凋亡。MHRT是心肌特異性lncRNA,在氧化應(yīng)激時(shí)表達(dá)增加,而氧化應(yīng)激的增加可激活氧化應(yīng)激信號通路,促進(jìn)心肌細(xì)胞和血管內(nèi)皮細(xì)胞的凋亡[7]。Zhang等[8]用H2O2模擬心肌細(xì)胞氧化應(yīng)激誘導(dǎo)損傷模型觀察MHRT在心肌細(xì)胞中的表達(dá)以及作用,發(fā)現(xiàn)MHRT的表達(dá)在200 μmol/L的H2O2濃度下增加近4倍,提示H2O2能誘導(dǎo)心肌細(xì)胞中MHRT的表達(dá)。利用靶向siRNA敲低心肌細(xì)胞中MHRT的表達(dá)后,心肌細(xì)胞在氧化應(yīng)激模型中凋亡增加,表明上調(diào)MHRT在氧化應(yīng)激中對心肌細(xì)胞具有保護(hù)作用。氧化應(yīng)激是DCM最重要的病理生理因素之一,MHRT在氧化應(yīng)激中也發(fā)揮重要作用,二者尚無相關(guān)性報(bào)道,但可能為治療DCM提供一個(gè)新的理論依據(jù)。

2.1.2Crnde:上調(diào)Crnde能夠減輕DCM小鼠的心肌纖維化。Crnde在人和小鼠的心臟組織尤其是心肌成纖維細(xì)胞中特異性表達(dá)。Zheng等[9]在DCM小鼠模型中發(fā)現(xiàn)Crnde表達(dá)上調(diào),敲低Crnde后,心肌成纖維細(xì)胞中膠原蛋白沉積顯著升高,左心室射血分?jǐn)?shù)及縮短分?jǐn)?shù)明顯降低。上調(diào)Crnde后,結(jié)果相反,提示Crnde過表達(dá)可減輕DCM心肌纖維化,改善心功能。體外實(shí)驗(yàn)中,Crnde的表達(dá)受Smad3的調(diào)控,Crnde也抑制靶基因Smad3的轉(zhuǎn)錄活化,從而抑制心肌纖維化過程中心肌成纖維細(xì)胞的分化。

2.2非心臟特異性lncRNA

2.2.1H19:上調(diào)H19能改善大鼠心肌氧化應(yīng)激損傷,抑制心肌細(xì)胞凋亡和自噬,下調(diào)H19降低小鼠心肌纖維化。H19是糖尿病大鼠心肌病的重要調(diào)節(jié)因子,在糖尿病大鼠心肌細(xì)胞中顯著下調(diào),過表達(dá)H19能降低心肌組織氧化應(yīng)激、炎癥、細(xì)胞凋亡和自噬,改善DCM。Zhuo等[10]研究發(fā)現(xiàn),在鏈脲佐菌素誘導(dǎo)的糖尿病大鼠模型中,自噬相關(guān)蛋白和自噬體在高血糖反應(yīng)中被顯著激活。上調(diào)H19后,自噬體的數(shù)量和自噬相關(guān)蛋白的表達(dá)明顯降低,左心室功能顯著改善。同樣,Li等[11]也研究發(fā)現(xiàn),H19過表達(dá)組超氧化物歧化酶和谷胱甘肽過氧化物酶水平顯著上升,丙二醛水平、心肌細(xì)胞凋亡指數(shù)、caspase-3的表達(dá)和Bax/Bcl-2比率降低,心肌氧化應(yīng)激水平降低,細(xì)胞凋亡減少。相反,H19在糖尿病小鼠心肌細(xì)胞中顯著上調(diào)。Huang等[12]在體外培養(yǎng)的糖尿病小鼠心肌細(xì)胞中發(fā)現(xiàn),H19表達(dá)增加,并通過靶向結(jié)締組織生長因子導(dǎo)致心肌纖維化相關(guān)蛋白積累。下調(diào)H19可顯著抑制Ⅰ型、Ⅲ型膠原蛋白和α-平滑肌動(dòng)蛋白水平,降低心肌纖維化。H19發(fā)揮其功能的另一種模式是作為競爭性內(nèi)源RNA(ceRNA)與蛋白質(zhì)和微小RNA相互作用[13]。當(dāng)H19敲低時(shí),可以增強(qiáng)miR-455的抗纖維化作用并減弱miR-455靶向的結(jié)締組織生長因子表達(dá),并進(jìn)一步降低纖維化相關(guān)蛋白質(zhì)的合成。

2.2.2心肌梗死相關(guān)轉(zhuǎn)錄物(MIAT):下調(diào)MIAT可抑制心肌細(xì)胞凋亡,減輕心肌細(xì)胞肥大。在DCM發(fā)病過程中,MIAT的表達(dá)升高。在體外高糖培養(yǎng)的新生大鼠心肌細(xì)胞中,caspase-3和Bax/Bcl-2比率升高,MIAT表達(dá)增加。下調(diào)MIAT后可降低促凋亡蛋白和死亡相關(guān)蛋白激酶2的表達(dá),抑制高糖介導(dǎo)的細(xì)胞凋亡[14]。另外,MIAT可促進(jìn)內(nèi)皮細(xì)胞增殖和遷移從而導(dǎo)致微血管功能障礙,加速心臟肥大的病理發(fā)展。MIAT在血管緊張素Ⅱ誘導(dǎo)的心肌肥厚小鼠模型和大鼠心臟來源的H9c2細(xì)胞中表達(dá)顯著升高。在體外H9c2細(xì)胞模型中,MIAT下調(diào)能顯著抑制血管緊張素Ⅱ誘導(dǎo)的肥厚性基因的增高、細(xì)胞表面積的增加以及總蛋白含量的升高。同時(shí),MIAT作為ceRNA抑制H9c2細(xì)胞中miR-150的表達(dá)從而促進(jìn)高糖誘導(dǎo)心肌細(xì)胞肥大的發(fā)展。相反,MIAT敲低可減輕DCM心肌細(xì)胞肥大[15]。

2.2.3lncRNA-AK081284:下調(diào)lncRNA-AK081284能降低心肌纖維化。Zhang等[16]研究發(fā)現(xiàn),在高糖處理的心肌成纖維細(xì)胞和糖尿病小鼠心肌組織中l(wèi)ncRNA-AK081284表達(dá)水平均升高,上調(diào)lncRNA-AK081284的表達(dá),能夠?qū)е赂咛钦T導(dǎo)的心肌成纖維細(xì)胞膠原蛋白Ⅰ、膠原蛋白Ⅲ、轉(zhuǎn)化生成因子β1和α-平滑肌動(dòng)蛋白生成的增加,促進(jìn)心肌纖維化的發(fā)生。當(dāng)敲低lncRNA-AK081284時(shí),上述變化消失。

2.2.4MALAT1:下調(diào)MALAT1A可降低心肌細(xì)胞凋亡,改善心功能。MALAT1在心肌組織中大量存在,在鏈脲佐菌素誘導(dǎo)的1型糖尿病大鼠心肌組織中表達(dá)上調(diào)。當(dāng)用siRNA敲低MALAT1以衰減表達(dá)后,可顯著減輕細(xì)胞炎性因子(腫瘤壞死因子-α、白介素-6和白介素-1β)濃度和細(xì)胞凋亡,改善左心室舒張和收縮功能,改善DCM[17]。

2.2.5DCRF:敲低DCRF可降低心肌細(xì)胞自噬,減輕心肌纖維化,改善心功能。DCRF在糖尿病大鼠心肌和高糖處理的心肌細(xì)胞中表達(dá)上調(diào),誘導(dǎo)心肌細(xì)胞自噬和纖維化的增加。同時(shí)DCRF可作為ceRNA減弱miR-551b-5p對PCDH17的抑制,從而激活心肌細(xì)胞自噬。下調(diào)DCRF,可降低PCDH17的表達(dá)并抑制高糖處理心肌細(xì)胞的自噬,明顯改善糖尿病大鼠組織學(xué)的異常(心肌細(xì)胞肥大、心肌纖維破裂和細(xì)胞間隙增加)以及左心室功能[18]。

2.2.6Kcnq1反向鏈/反義轉(zhuǎn)錄物1(Kcnq1ot1):下調(diào)Kcnq1ot1改善糖尿病心肌組織的炎癥壞死和纖維化。Kcnq1ot1是位于人染色體11p15.5上的lncRNA。Yang等[19]在鏈脲佐菌素誘導(dǎo)的DCM小鼠模型及體外高糖處理的心肌成纖維細(xì)胞中發(fā)現(xiàn),Kcnq1ot1表達(dá)升高,左心室收縮和舒張功能惡化,射血分?jǐn)?shù)和縮短分?jǐn)?shù)減少,心肌成纖維細(xì)胞中膠原蛋白Ⅰ、膠原蛋白Ⅲ、caspase-1和白介素-1β水平顯著升高。下調(diào)Kcnq1ot1可明顯改善這些變化。進(jìn)一步研究表明,Kcnq1ot1能作為miR-214-3p的ceRNA調(diào)節(jié)caspase-1的表達(dá)。Kcnq1ot1的敲低在體內(nèi)和體外都可改善DCM炎癥壞死和纖維化。

2.2.7MEG3:下調(diào)MEG3能夠抑制心肌細(xì)胞凋亡。在體外高糖處理人心肌細(xì)胞AC16建立DCM的模型中,細(xì)胞活力降低,細(xì)胞凋亡率增加,MEG3表達(dá)上調(diào),miR-145表達(dá)減少。當(dāng)敲低MEG3時(shí),AC16細(xì)胞凋亡減少。此外,MEG3可作為ceRNA抑制miR-145的表達(dá),從而減少miR-145對高糖處理AC16細(xì)胞中PDCD4表達(dá)的抑制,敲低MEG3通過調(diào)節(jié)miR-145/PDCD4軸保護(hù)人心肌細(xì)胞免受高糖誘導(dǎo)的細(xì)胞凋亡[20]。

2.2.8NONRATT007560.2:敲低NONRATT007560.2表達(dá)能夠抑制高糖誘導(dǎo)的心肌細(xì)胞氧化應(yīng)激和凋亡。NONRATT007560.2在高糖誘導(dǎo)的心肌細(xì)胞凋亡模型中顯著上調(diào)。當(dāng)下調(diào)NONRATT007560.2時(shí),Yu等[21]通過檢測心肌細(xì)胞凋亡和ROS的積累,發(fā)現(xiàn)心肌細(xì)胞凋亡被抑制,ROS水平降低,但其機(jī)制需要進(jìn)一步的研究。

3 lncRNA作為DCM的潛在診斷標(biāo)志物

3.1NKILA NKILA在DCM患者中特異性上調(diào),下調(diào)NKILA減少心肌細(xì)胞凋亡。Li等[22]對312例糖尿病而無并發(fā)癥的患者進(jìn)行了8年隨訪,每半年抽取血漿并利用RT-qPCR測定血漿中NKILA的表達(dá)。隨著糖尿病的發(fā)展,NKILA在DCM中顯著上調(diào),而在無或有其他并發(fā)癥(糖尿病腎病和糖尿病視網(wǎng)膜病變)中NKILA表達(dá)水平無明顯變化。在體外用不同濃度高糖與不同時(shí)間處理的心肌細(xì)胞中,心肌細(xì)胞凋亡增加,但NKILA的表達(dá)無明顯變化,也進(jìn)一步說明NKILA是DCM特有的標(biāo)志物,與糖尿病本身和其他糖尿病并發(fā)癥無關(guān),NKILA可能是通過增加心肌細(xì)胞凋亡以促進(jìn)DCM的發(fā)展。同時(shí)受試者工作特征曲線分析發(fā)現(xiàn),在診斷DCM的6個(gè)月前(無明顯并發(fā)癥表現(xiàn))NKILA水平即顯著上調(diào),提示在臨床上可對無并發(fā)癥的糖尿病患者抽血檢測NKILA表達(dá)量以預(yù)防DCM的發(fā)展。

3.2HOTAIR HOTAIR在DCM中特異性下調(diào),上調(diào)HOTAIR可改善細(xì)胞活力。Qi和Zhong[23]研究結(jié)果表明,在DCM患者的心肌組織和血清中HOTAIR表達(dá)下調(diào),而在無心肌病的糖尿病患者和健康對照組中HOTAIR表達(dá)無顯著差異。進(jìn)一步受試者工作特征曲線分析研究顯示,心肌組織和血清中的HOTAIR表達(dá)可用于準(zhǔn)確區(qū)分DCM患者和健康者。另外,體外高糖培養(yǎng)的AC16細(xì)胞中HOTAIR表達(dá)也下調(diào),Akt磷酸化被抑制。當(dāng)上調(diào)HOTAIR激活PI3K/Akt途徑能夠明顯改善AC16細(xì)胞活力,改善DCM。

3.3TINCR TINCR在DCM中特異性下調(diào),上調(diào)TINCR抑制心肌細(xì)胞凋亡。TINCR也可用于DCM的有效診斷。DCM患者心肌組織及血清中TINCR的表達(dá)水平明顯低于無心肌病的糖尿病患者及健康者。Chen等[24]在體外高糖處理的AC16細(xì)胞中檢測到TINCR表達(dá)無顯著變化,提示TINCR可能不參與高糖誘導(dǎo)的DCM的發(fā)生,而在隨后發(fā)生的心肌病理變化中發(fā)揮作用,但上調(diào)TINCR后,心肌細(xì)胞凋亡率降低。

4 lncRNA影響血管內(nèi)皮細(xì)胞炎癥反應(yīng)

高糖、胰島素敏感性降低和炎癥反應(yīng)可導(dǎo)致體內(nèi)NO降低,ROS增加[6],出現(xiàn)內(nèi)皮舒張功能障礙、血管平滑肌細(xì)胞損傷、異常血管收縮等表現(xiàn),引起冠狀動(dòng)脈微血管障礙,進(jìn)而促進(jìn)DCM的病理發(fā)展,是DCM的重要病理因素之一。lncRNA在血管內(nèi)皮細(xì)胞的病理發(fā)展中也發(fā)揮重要作用,影響血管炎癥反應(yīng),進(jìn)而導(dǎo)致血管功能障礙。

4.1LINC00341 LINC00341抑制血管內(nèi)皮細(xì)胞的炎癥反應(yīng)。LINC00341是人臍靜脈內(nèi)皮細(xì)胞中最豐富的lncRNA之一,在血管內(nèi)皮細(xì)胞中發(fā)揮抗炎作用。Huang等[25]上調(diào)人臍靜脈內(nèi)皮細(xì)胞中LINC00341的表達(dá)后,腫瘤壞死因子-α導(dǎo)致的人臍靜脈內(nèi)皮細(xì)胞炎癥明顯被抑制,單核細(xì)胞黏附、內(nèi)皮炎癥標(biāo)記基因血管細(xì)胞黏性因子1的RNA和蛋白質(zhì)水平也明顯降低。

4.2TGFB2-OT1 TGFB2-OT1能夠促進(jìn)血管內(nèi)皮細(xì)胞炎癥反應(yīng)。Huang等[26]利用脂多糖和氧化低密度脂蛋白刺激人臍靜脈內(nèi)皮細(xì)胞誘導(dǎo)TGFB2-OT1 RNA表達(dá)增加,導(dǎo)致人臍靜脈內(nèi)皮細(xì)胞中白介素-6和白介素-8產(chǎn)生,各種炎癥相關(guān)基因(細(xì)胞因子、趨化因子和黏附分子等)表達(dá)增加。提示TGFB2-OT1參與炎癥小體的激活,下調(diào)TGFB2-OT1對血管內(nèi)皮細(xì)胞有保護(hù)作用。

lncRNA對冠狀動(dòng)脈微血管病變導(dǎo)致的DCM尚無直接相關(guān)性報(bào)道。因此,lncRNA對血管內(nèi)皮細(xì)胞炎癥反應(yīng)的影響可能為治療DCM提供新思路。

5 結(jié)語

lncRNA在DCM發(fā)病過程中發(fā)揮著重要作用,特異性lncRNA的異常表達(dá)與DCM的病理過程息息相關(guān)。通過調(diào)控lncRNA的表達(dá)水平,上調(diào)保護(hù)性lncRNA,下調(diào)有害的lncRNA,能夠減緩或阻斷DCM的病理發(fā)展,可以達(dá)到治療疾病的目的,尤其是診斷性lncRNA的發(fā)現(xiàn),為臨床醫(yī)學(xué)提供了更為合適的診治手段。然而lncRNA具有種間保守性,上述某些lncRNA的研究是在大鼠或小鼠模型中進(jìn)行,這些lncRNA是否存在于人類基因組中并發(fā)揮同樣的作用有待進(jìn)一步的研究。未來,隨著測序技術(shù)和干擾技術(shù)的發(fā)展,將會(huì)有更多與DCM相關(guān)的lncRNA被發(fā)現(xiàn),需要深入開展更多有意義的研究。

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